肝移植圍手術期門靜脈血栓管理的研究進展

呂少誠 賀強

隨著器官移植技術的發展和免疫抑制藥的應用，肝移植手術成功率和遠期預后逐年改善。美國2021年統計數據報告顯示，肝移植受者術后1、3、5年總體生存率分別為92.2%、86.7%、81.4%[1]。有研究指出，我國約4 億人口存在不同程度的肝病，如此基數眾多的肝病人群，在疾病發展過程中，可能會進一步轉變為肝硬化，甚至肝衰竭[2]。

肝硬化患者在疾病發展過程中可能因各種原因發生門靜脈血栓，從而增加臨床治療的復雜性和風險，以往被認為是肝移植的手術禁忌。直到1985年，美國匹茲堡大學首次報道門靜脈血栓行肝移植手術成功。目前門靜脈血栓已不再是肝移植的手術禁忌，但是對于復雜的門靜脈血栓，尤其是門靜脈海綿樣變的肝移植手術仍然是巨大挑戰[3]。由此，本文對目前已發表文獻進行回顧，總結門靜脈血栓在肝移植圍手術期管理的研究現狀，旨在為提高門靜脈血栓肝移植療效提供參考。

1 門靜脈血栓的流行病學現狀

文獻報道肝硬化人群中門靜脈血栓的橫斷面發生率為8.1%～25.0%[4-5]，而實際發生情況可能遠高于此。Orlando 等[6]對27 例肝移植受者進行回顧性分析時發現，術前影像學明確診斷門靜脈血栓的比例僅為52%（14/27）。而且門靜脈血栓的發生率也會隨著肝硬化年限的增加呈逐年增長趨勢，Maruyama 等[7]對150 例研究基線無門靜脈血栓的病毒性肝炎肝硬化患者進行隨診監測發現，在11年的研究過程中，共2 8% 的患者發生門靜脈血栓，其1年、5年和8～10年累積門靜脈血栓發生率分別為12.8%、20.0%和38.7%。因此，對于肝硬化患者，應定期進行門靜脈血流的相關檢查評估，尤其是肝移植候選者，在術前應充分評估門靜脈血栓的發生情況，以制定相應的手術預案。

2 門靜脈血栓的危險因素

門靜脈血栓形成的危險因素主要包括病理生理性因素和疾病治療相關因素，病理生理性因素包括性別、糖尿病、肥胖、凝血功能紊亂、門靜脈流速降低等；疾病治療相關因素包括分流術、斷流術、胃鏡止血術、經頸靜脈肝內門體靜脈分流術（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）、硬化劑注射等[8-10]。門靜脈血栓形成從機制上可以追溯為Virchow 血栓三聯征[11]：（1）正常血流改變，肝硬化患者的肝臟纖維組織增生和肝竇破壞引起肝內阻力增加，進而導致門靜脈血流量減少、流速減慢、血栓形成。此外門靜脈分流形成和非選擇性β 受體阻滯劑的應用會進一步減少門靜脈血流。（2）高凝狀態，肝硬化患者由于各種促凝劑和抗凝因子水平的改變導致凝血系統紊亂，抗凝劑蛋白C 水平降低，而凝血因子Ⅷ水平升高，導致血液處于高凝狀態。（3）血管內皮損傷，肝硬化患者由于內皮細胞一氧化氮合酶活性降低導致一氧化氮的生物利用度降低，進而導致內皮細胞功能障礙。此外，內鏡、介入和手術操作均可能造成血管內皮細胞損傷，增加門靜脈血栓發生率。

3 門靜脈血栓的分型與鑒別

由于門靜脈系統本身涵蓋門靜脈、脾靜脈、腸系膜上靜脈及其屬支，而不同的血栓形成時間、部位、范圍，血管管腔的閉塞程度以及側支循環形成情況都可能直接影響手術方式的選擇。如果術中選擇不恰當的血栓處理和門靜脈重建方式，則術后有可能因門靜脈血流障礙而導致移植肝功能恢復延遲，甚至失功。因此，統一的術前門靜脈血栓分型標準對于制定規范化的術中血栓處理和門靜脈重建方式具有重要指導意義。

目前國內外對于門靜脈血栓的分型有多種方法，早期的Stieber 分型僅關注血栓的門靜脈解剖位置[12]。2000年，Yerdel 等[13]依據門靜脈血栓的位置以及延伸至脾靜脈和腸系膜上靜脈的程度提出了Yerdel 分型，也是目前臨床上應用最廣泛的門靜脈血栓分型系統。但是Yerdel 分型只定義了血栓形成的程度，沒有涵蓋可能用于移植手術的側支循環，因此無法做出全面的手術規劃。隨后，Jamieson[14]、Charco 等[15]也分別提出了新的門靜脈血栓分型系統，同時關注側支循環的建立以協助術前手術決策。之后，Sarin 等[16]提出了一套涵蓋血栓形成的部位、閉塞程度、形成時間、延伸范圍、肝病病因的門靜脈血栓分型系統，以期更全面反映門靜脈血栓的解剖和功能特點。

此外，對于肝臟惡性腫瘤患者，術前應仔細鑒別門靜脈血栓與癌栓的區別，如果考慮存在門靜脈主干癌栓，應當作為肝移植的手術禁忌。首先在發生部位上，癌栓一般自肝內近腫瘤側門靜脈向門靜脈主干延伸；血栓則可多見于門靜脈主干并向肝內或腸系膜上靜脈延伸。其次在門靜脈結構上，癌栓多呈浸潤性膨脹性生長，門靜脈局部管壁界限不清或消失，可有局段性門靜脈增寬或動-靜脈瘺形成；血栓多呈偏心性生長，門靜脈局部管壁界限尚清晰，較少發生局部門靜脈增寬。再次在增強影像學上，癌栓主要由腫瘤成分構成，平掃期與主動脈相比為低密度或等密度，動脈期可見明顯強化；血栓主要由纖維組織構成，平掃期與主動脈相比為高密度或等密度，動脈期不強化。

4 肝移植術前門靜脈血栓的管理

4.1 抗凝治療

對于肝硬化門靜脈血栓患者實施抗凝治療的主要目標是再通和防止血栓進展，但由于肝硬化患者同時存在出血的風險，因此應依據門靜脈血栓形成的年限、程度和癥狀綜合決策[17]。目前對于抗凝治療的指征尚存在爭議，美國肝病研究協會推薦抗凝治療用于肝移植候選者或有臨床癥狀的門靜脈血栓患者[18]，而歐洲肝臟研究協會和日本胃腸病學學會則建議抗凝治療用于所有伴有門靜脈血栓的肝硬化患者[19-20]。國內共識建議抗凝治療的主要適應證為急性癥狀性門靜脈血栓、肝移植候選者或合并腸系膜靜脈血栓形成的患者[21]。2021年的Baveno Ⅶ專家共識建議以下肝硬化患者實施抗凝治療：（1）近期（6 個月內）門靜脈主干完全或部分（＞50%）閉塞，無論是否累及腸系膜上靜脈；（2）有癥狀的門靜脈血栓，無論血栓范圍大??；（3）伴有門靜脈血栓的肝移植候選者；（4）門靜脈主干輕度閉塞（＜50%），伴有腸系膜上靜脈回流障礙[22]。

目前常用的抗凝藥物包括肝素、華法林、利伐沙班等[23]。目前尚無證據表明何種抗凝藥物治療效果更佳，通常建議抗凝治療應持續6 個月以上或直到實施肝移植手術。一項納入353 例患者的meta 分析結果也表明，實施抗凝治療的門靜脈血栓患者再通率為71%，優于無抗凝治療的42%，且并沒有增加患者的出血率[24]。

4.2 經頸靜脈肝內門體靜脈分流術

TIPS 通過在門靜脈和肝靜脈之間建立低阻力分流來重新調控門靜脈血流，進而減少或延緩門靜脈血栓的進展，治療肝硬化門靜脈血栓的成功率為76%～95%[25-26]，指南建議其治療門靜脈血栓的適應證主要包括：（1）抗凝治療效果不佳或抗凝治療禁忌；（2）慢性門靜脈血栓或門靜脈海綿樣變伴有其它藥物難以控制門靜脈高壓相關并發癥；（3）慢性門靜脈血栓肝移植術前橋接治療。但需要注意的是，為了減少肝移植術中困難，TIPS 支架放置不應延伸到下腔靜脈。

4.3 溶栓治療

溶栓作為門靜脈血栓治療的文獻較少，病例數量有限，其應用價值尚需進一步研究證實。De Santis等[27]報道了9 例門靜脈血栓患者采用重組人組織型纖溶酶原激活劑聯合低分子肝素治療，最終4 例完全溶解，4 例部分溶解，1 例未溶解，無顯著臨床不良事件發生。

4.4 血栓預防

由于肝硬化患者自身存在凝血與出血的失衡，對于肝硬化患者以及肝移植候選者是否需常規抗凝治療預防門靜脈血栓形成尚缺乏足夠證據[28-29]。Villa 等[30]納入70 例Child B/C 級的肝硬化患者，試驗組給予預防性依諾肝素治療（4 000 IU/d，共48 周），對照組不接受抗凝治療，結果發現試驗組在96 周的觀察期內，無患者發生門靜脈血栓，發生率顯著低于對照組的27.7%（10/36），且肝功能失代償事件的發生率也低于對照組（P＜0.001）。但對于存在門靜脈血栓形成危險因素，尤其是接受脾切除和斷流手術患者，多項meta 分析研究表明，斷流術后預防性抗凝治療可以降低術后門靜脈血栓發生率，而且不會增加出血的風險，最佳抗凝治療持續時間為術后6 個月[31-32]。

5 肝移植術中門靜脈血栓的處理

5.1 術中處理方式

5.1.1 解剖性門靜脈重建 解剖性門靜脈重建即原位門靜脈端端吻合，此種血管重建方式遠期預后最好。其具體操作方式包括：（1）直接縫合術，僅適用于陳舊性血栓與門靜脈血管壁完全融合機化，且門靜脈血流尚可的患者。（2）取栓縫合術，適用于血栓可以完整取出且血流尚可的患者，應作為門靜脈血栓患者術中首選重建方式。具體方法有直接取栓術、血栓外翻剝除術，主要為Yerdel Ⅰ/Ⅱ型患者，對于部分Ⅲ/Ⅳ型患者也可進行嘗試。（3）區段切除縫合術，適用于血栓范圍較短且無法取出患者，通過切除血栓段門靜脈后，采用靜脈移植物進行重建。

天津市第一中心醫院沈中陽教授團隊提出一種改良血栓外翻剝除術，即先不切斷門靜脈血栓，通過受者肝臟的牽引下實施血栓外翻剝除術，155 例患者的治療效果良好，包括18 例Ⅲ型和3 例Ⅳ型血栓患者[33]。Kasahara 等[34]針對門靜脈血栓超過腸系膜上靜脈的患者提出了一種血栓拔出術，在腸系膜上靜脈和脾靜脈匯合處離斷門靜脈系統，進而將血栓整體“拔出”，然后在胰腺后方門靜脈系統匯合部重建門靜脈，10 例患者采用此技術進行取栓重建術，除1 例患者在術后5年發生局部狹窄外，其余患者均預后良好。深圳市第三人民醫院趙東教授在血栓拔出術的基礎上采用胰后隧道在胰腺下方進行門靜脈系統重建，7 例患者中，除1 例患者術后因胰瘺所致腹腔出血死亡外，其余預后良好[35]。

此外，肝腸聯合移植技術雖然恢復了門靜脈系統的解剖重建，但是該技術涉及術后管理和免疫抑制的巨大挑戰，僅適用于一些有經驗豐富的團隊完成。Vianna 等[36]回顧了25 例采用腸肝聯合移植治療彌漫性門靜脈血栓的文獻報道，患者術后1、3、5年的生存率分別為80%、72%和72%。

5.1.2 生理性門靜脈重建 對于門靜脈血栓范圍較廣無法實施解剖性重建，可以通過門靜脈引流的側支或者門體分流處進行生理性門靜脈重建。一般認為側支血管直徑應＞1 cm，且血流方向為向肝門區域，在重建過程中可能使用血管移植物進行架橋。具體操作方式包括：（1）門靜脈-冠狀靜脈吻合；（2）門靜脈-腸系膜上靜脈遠端吻合；（3）門靜脈-脾靜脈吻合；（4）門靜脈-腸系膜下靜脈吻合；（5）門靜脈-左腎靜脈吻合（伴有脾腎分流患者）。

門靜脈-左腎靜脈吻合在常規情況下不屬于生理性門靜脈重建，但對于有脾腎分流的患者，該吻合技術屬于生理性門靜脈重建。在血管大小和血流方面，左腎靜脈與門靜脈相當，且靠近下腔靜脈的左腎靜脈近端易于解剖，從而為這種技術的應用提供了基礎。一項納入66 例門靜脈-左腎靜脈吻合患者的研究中，術后12 例發生短暫性腎功能障礙，2 例發生曲張靜脈出血，3 例發生門靜脈再血栓，2 例發生腎功能不全，受者和移植物的總體存活率均為80%[37]。

5.1.3 非生理性門靜脈重建 非生理性重建僅適用于無法通過上述技術進行門靜脈系統重建的患者，屬于一種補救措施，不應作為常規重建方式考慮。其具體操作方式包括門靜脈-腔靜脈吻合和門靜脈動脈化。門靜脈-腔靜脈吻合雖然提供了門靜脈血流，但未能解決內臟靜脈曲張淤血的情況，導致術后發生難治性腹腔積液、消化道出血、腎功能損傷、下腔靜脈血栓等相關問題。Selvaggi 等[38]報道了23 例門腔半轉位技術應用于廣泛門靜脈血栓的肝移植受者，術后1、3年生存率分別為60%、38%，術后早期7 例發生胃腸出血，21 例發生頑固性腹腔積液，6 例發生下腔靜脈血栓，遠期隨訪中4 例死于血栓相關疾病。門靜脈動脈化無法解決門靜脈高壓的問題，且供肝缺乏來自內臟靜脈系統的營養因子，最后會導致肝內門靜脈分支的動脈瘤性變和進行性肝纖維化。Teng 等[39]總結的已有文獻報道的18 例門靜脈動脈化患者中，6 例術后早期死亡，2 例因門靜脈高壓加重而行分流動脈栓塞。

5.2 術中處理決策

對于上述門靜脈重建方式而言，如何在術中做出合理的選擇至關重要，影響手術決策的因素包括血栓范圍、血栓與血管壁粘連程度，側支循環代償情況等[40-41]。Yerdel 分型作為臨床應用最為廣泛的門靜脈血栓分型，依據其制定重建策略也更容易被學者所接受和推廣，Lladó等[42]針對Yerdel 4 種不同分型提出了6 種不同門靜脈重建策略，其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型患者首選不同的取栓吻合術，無法完成取栓的Ⅱ、Ⅲ型和Ⅳ型患者可選擇側支吻合術，無法行側支吻合的Ⅳ型患者選擇門腔吻合術。

但由于Yerdel 分型未能涵蓋所有的門靜脈血栓情況，也有學者提出了不同的門靜脈重建策略。Sharshar 等[43]回顧了90 例門靜脈血栓患者，并提出了門靜脈血栓術中的四級管理：首先選用取栓法，如取栓失敗則選用腸系膜上靜脈完成門靜脈重建，如無法完成則選用門體側支完成門靜脈重建，如無法完成則選用門靜脈周圍曲張靜脈完成門靜脈重建。其研究表明，門靜脈血栓患者術后1、5年生存率分別為86.3%、82.4%。Bhangui 等[44]針對非解剖性門靜脈系統重建提出了優化順序：（1）如存在脾腎分流，則采用門靜脈-腎靜脈吻合術；（2）如存在胃曲張靜脈，則采用門靜脈-胃曲張靜脈吻合術；（3）如存在肝門區曲張靜脈，則采用門靜脈-曲張靜脈吻合術；（4）如存在門腔分流，則采用門靜脈-腔靜脈吻合術；（5）其它非生理性重建推薦順序依次為門靜脈-腎靜脈吻合、門靜脈-腔靜脈吻合、門靜脈動脈化、多器官移植。

國內鄭樹森院士團隊針對復雜的Yerdel Ⅳ型患者提出了門靜脈系統重建選擇方式流程圖，推薦優選患者已存在的曲張側支靜脈或門體分流靜脈進行生理性的門靜脈系統重建[45]。上海長征醫院傅志仁教授也依據門靜脈流入方式提出了解剖性、生理性和非生理性門靜脈系統重建的三級分類[46]。一項納入14 個國家33 個移植中心的140 例可供分析的非解剖性門靜脈系統重建患者（包括門靜脈-腎靜脈吻合74 例、門靜脈-腔靜脈吻合28 例、門靜脈-肝門曲張靜脈吻合20 例、門靜脈-冠狀靜脈吻合18 例）的分析結果表明，患者術后1、3、5年生存率分別為71%、67%、61%，唯一與移植物丟失呈獨立相關的變量是非生理性門靜脈重建，生理性門靜脈重建患者的5年生存率為68.0%，顯著優于非生理性重建的6.7%[47]。

6 門靜脈血栓對肝移植結局的影響

隨著圍手術期管理策略和手術吻合技術的進步，目前普遍認為門靜脈血栓并不會影響肝移植的遠期預后，但復雜門靜脈血栓會增加手術難度和早期病死率[48]。Ghabril 等[49]通過對美國2002年至2013年器官獲取和移植網絡等待名單和肝移植數據進行回顧性研究發現，48 570 例肝移植受者中，3 321 例（6.8%）在肝移植時存在門靜脈血栓，門靜脈血栓形成與術后90 d 病死率和移植物丟失相關。一項納入1 159 例門靜脈血栓肝移植受者的meta 分析結果顯示，門靜脈血栓增加了肝移植手術時間和術中出血，術后1、5年生存率較低，分層分析結果表明Yerdel Ⅲ/Ⅳ型患者預后最差[50]。

7 小結

綜上所述，門靜脈血栓目前已不再是肝移植的手術禁忌，大樣本研究結果也表明門靜脈血栓并不影響患者的遠期預后。但是對于復雜的門靜脈血栓，尤其是門靜脈海綿樣變患者依然存在技術挑戰，更加合理的術前分型、手術規劃和門靜脈重建方式是保障患者遠期良好預后的關鍵。