預測T1期結直腸癌淋巴結轉移風險的現存問題及展望

甘智童 黃飛 李國勝△

(1.貴州醫科大學藥學院,貴州 貴陽 550004;2.貴州醫科大學附屬醫院肛腸外科,貴州 貴陽 550004)

結直腸癌(colorectal cancer,CRC)是我國常見的惡性腫瘤之一。2020年中國癌癥統計報告顯示:我國結直腸癌發病率、死亡率在全部惡性腫瘤中分別位居第2和第5位,其中2020年新發病例55.5萬,死亡病例28.6萬。在全部惡性腫瘤中居第2位,居消化道腫瘤第1位。

多年前美國就開始進行結直腸癌人群篩查項目,有效的減低了結直腸癌的發病率及死亡率。從2000年至2016年,美國結直腸癌整體發病率年均下降3.3%,病死率年均下降3%[1]?！丁敖】抵袊?030”規劃綱要》提出了降低中國人重大慢性病過早死亡率這一重要核心指標,即通過提高惡性腫瘤的早診率,從而提高5年生存率,進而實現降低中國人重大慢性病過早死亡率這一新目標。重視消化道癌的早診早治,將極大改善人民群眾的健康狀況。

1 T1期結直腸癌診斷及治療

根據WHO消化系統腫瘤分類第五版的標準[2],T1期CRC指腫瘤浸潤位于黏膜下層內。在結直腸,如果癌局限在黏膜內,由于沒有淋巴結轉移風險,被稱為高級別上皮內瘤變或黏膜內癌(Tis)。早期結直腸癌指浸潤深度局限于黏膜及黏膜下層,無論大小及有無淋巴結轉移的結直腸癌。

近期研究顯示,有效的腸鏡篩查可以使CRC的死亡率減低50%[3]。結腸鏡檢查(含病理活檢)是結直腸癌篩查、診斷的金標準,高質量結腸鏡檢查是提高早期結直腸癌及癌前病變檢出率的關鍵[4]。整體而言,T1期CRC的淋巴結轉移風險約7～15%[5-8]。對于沒有黏膜下深層浸潤或區域淋巴結轉移的T1期CRC,推薦內鏡切除[4]。內鏡切除T1期CRC,包括內鏡黏膜切除術(EMR),內鏡黏膜下剝離術(ESD)等。術前通過內鏡下腫瘤性病變形態、表面結構、血管及pit的觀察,判斷病變的浸潤深度局限在黏膜下淺層(SM1),可以進行內鏡下切除[4,9]。內鏡切除術后根據病理學診斷標準,如未達治愈性切除標準,可考慮追加外科手術

2 內鏡治愈性切除T1期CRC的評價標準差異

近年來,多個國家和地區發布了結直腸癌的診療指南,對診療范圍影響較大的包括日本[10]、中國[4,9]、歐洲[11]、美國[12]的指南。上述指南就T1期CRC的治療提出了指導意見,肯定了局部治療,尤其是內鏡切除治療在T1期CRC治療中的重要價值。對于治愈性切除或非治愈性切除提出具體的標準。

對于T1期CRC內鏡治愈性切除,上述的診療指南均強調整塊切除腫瘤(en bloc)并且達到R0切除是基礎,同時病理學評估需滿足:分化良好(G1,G2),沒有脈管浸潤,出芽1級(低級別)。

各指南最大不同點,在于癌的黏膜下浸潤深度(SM)對治愈性切除的影響。這其中主要的問題在于病變形態對治愈性切除的影響。根據巴黎分型[13],T1期CRC的形態主要分為兩大類:隆起型(Ⅰ型)和平坦型(Ⅱ型),其中Ⅰ型病變按是否有蒂分為:有蒂型(Ip)、無蒂型(Ⅰs)和亞蒂型(Ⅰsp)。對治療結局有影響的爭議之處,在于病變是否有蒂,即有蒂型變與其他各型(視為無蒂型)的判斷標準不同。

根據日本[10,14]和中國國家衛健委[9]的指南治愈性切除標準中,無蒂型病變,黏膜下浸潤深度<1 000 μm(SM1)為治愈性切除的標準;對于有蒂型病變,如果癌局限在病變頭部,未超過Haggitt線(蒂兩側腫瘤與非腫瘤間的連線,為一條假想線),等同于SM1,即SM<1 000 μm的黏膜下浸潤。而歐洲消化內鏡協會[11]和中華醫學會消化內鏡學分會[4]的指南中,并未區分病變形態對治愈性切除結果的影響,僅強調內鏡治愈性切除時,黏膜下浸潤深度<1 000 μm(SM1)。美國指南[12]治愈性切除需滿足:無蒂型病變黏膜下浸潤深度<1 000 μm;而有蒂型病變要求切緣距腫瘤浸潤最深處距離>1 mm。因此,對于蒂部浸潤癌,只要切緣距浸潤最深處>1 mm,仍被視為治愈性切除。不難看出多部指南中,治愈性切除標準上的差異在于,對不同形態的病變中,浸潤深度對淋巴結轉移風險的影響,所持的觀點不同。

3 T1期CRC淋巴結轉移的風險

治愈性切除的標準,是防止腫瘤的殘留或轉移。是通過評估淋巴結轉移風險來建立的。在目前T1期CRC的臨床診療策略中,如果未達到內鏡治愈性切除標準,即有一個或多個危險因素存在時,考慮淋巴結轉移風險,需要考慮追加外科手術。然而約90%的T1期CRC患者因不滿足上述治愈性切除標準,追加外科治療,最終僅有9.5%的患者術后發現淋巴結轉移[15]。

臨床實踐中,較多患者因黏膜下浸潤深度>1 000 μm追加外科手術,因此對于黏膜下浸潤深度這一標準的爭論一直沒有停止。去除浸潤深度這一危險因素后,可避免32%的不必要的外科手術[8]。但是,考慮到觀察者間的診斷不一致性,對腫瘤分級、脈管浸潤、出芽分級的影響;浸潤深度作為一個變量,可能會減低因其他危險因素判斷失誤,產生漏診淋巴結轉移的危險,因此不能輕易的去除浸潤深度這一標準[17]。

目前對于T1期CRC內鏡切除,中國[4,9]及日本[10]的指南均指出黏膜下浸潤深度>1 000 μm(T1b)是淋巴結轉移危險因素。然而,研究發現,當僅有這一個危險因素存在時,其預測淋巴結轉移能力不佳,淋巴結轉移率僅有1.2～1.9[18-19]。應將其作為“低危組T1b”,考慮外科手術時需謹慎。L.W.Zwager等[5]通過Meta分析,包括8個研究涵蓋1146例患者,其中絕大多數病例(72.4～100%)為無蒂型病變。當僅有黏膜下深層浸潤(SM>1 000 μm)這一個危險因素時,淋巴結轉移率2.6%,認為不能將其作為淋巴結轉移獨立危險因子;而且T1期CRC根治性外科切除,其淋巴結轉移風險也不是零,因此需要平衡相關死亡率(1.7%)、復發率(0.7%～1%),再決定是否追加手術。

不可忽略的是,病變的形態對淋巴結轉移是存在影響的。與無蒂型病變相比,有蒂型病變無論是淋巴結轉移風險,還是遠處轉移、局部復發、病變殘留都更低,其風險接近只有無蒂型病變的一半[20]。這可能是由于有蒂型病變的腫瘤浸潤先端,與腸壁黏膜下層距離更遠。

如何測量有蒂型T1期CRC的浸潤深度?哪些患者考慮追加外科手術?由于腫瘤在生長、浸潤過程中,可以導致黏膜肌牽拉,破壞,生長紊亂,使病理醫師在評估浸潤深度時困難。早在1985年,R.C.Hagitt[21]等報道了黏膜下浸潤(Haggitt4)為預后不良的危險因素,研究中認為Haggitt3水平的浸潤,即蒂部浸潤不是淋巴結轉移的危險因素。也有學者嘗試將有蒂型T1期CRC的Haggitt線(腫瘤與非腫瘤交界處連接的假想線)作為基準線,向蒂部浸潤最深處測量[18]。如果按此進行所謂SM<1 000 μm的蒂部浸潤癌,與淋巴結轉移風險的研究,由于其所占比例不到10%[22],而且蒂部浸潤相關淋巴結轉移較少,難以開展進一步探索。T.Matsuda等[22]報道,有蒂型早期大腸癌淋巴結轉移率為3.5%(8/230);蒂部浸潤的淋巴結轉移風險為6.2%(8/129),其中3例伴有脈管浸潤。而同期頭部浸潤的淋巴結轉移風險為0(0/101),蒂部浸潤的淋巴結轉移風險顯著增加。中國[9]及日本[10]的指南中,將蒂部浸潤視為黏膜下深浸潤(SM>1 000 μm),進而建議追加外科手術。這與美國的指南不同。在臨床決策中如何制定追加手術的決定?筆者認為是否追加外科手術,需綜合考慮患者的年齡、身體狀況、累積淋巴結轉移危險因素、依從性等方面。

4 T1期CRC淋巴結轉移風險的優化預測方案

近期也有研究認為[20],有蒂型病變,僅有蒂部浸潤一個危險因素,切緣沒有腫瘤累積時,是安全的。Y.Backes等[23]對有蒂型T1期CRC建立一個高效的淋巴結轉移風險預測模型。該模型預測淋巴結轉移的效能,顯著優于歐洲、美國和日本指南。該模型的優點在于,充分考慮到與有蒂型T1期CRC淋巴結轉移相關的危險因素:脈管浸潤、出芽、黏膜肌是否因腫瘤浸潤導致完全或不完全終斷(muscularis mucosae typeB)、腫瘤浸潤深度(分為Haggitt1、2、3和Haggitt4)。有利于臨床根據淋巴結轉移風險,做出分層管理患者的決策,也有利于醫患溝通。

H.Kawachi[24]的研究中,納入有蒂及無蒂的T1期CRC,將淋巴結轉移風險分為3類:高危組SM≥1 000 μm伴高級別出芽、中危組SM≥1 000 μm伴低級別出芽、低危組SM<1 000 μm。并指出高危組患者應追加外科手術。Y.Kajiwara等[25]分析了4673例T1期CRC,其中352例伴有淋巴結轉移,多變量分析納入6個獨立危險因素:女性、病變部位、高級別出芽(BD2/3)、脈管浸潤、分化(G3/4)、黏膜下浸潤深度>1 000 μm。利用Nomogram模型,幫助預測T1期CRC患者淋巴結轉移風險。該模型在1 593例T1期CRC患者中進行驗證,優于現行的日本及美國指南。該模型的優點在于可以很好的針對患者個體,評估淋巴結轉移風險;同時,該模型中還加入黏膜下浸潤深度2 000μm這一參數,更加有利于臨床實踐。

利用人工智能輔助預測淋巴結轉移風險的工作也在開展。S.E.Kudo[26]等報道,來自六家醫院的3 134例T1期CRC患者(淋巴結轉移率10.2,319/3 134)的年齡、性別、腫瘤大小、位置、形態、淋巴和血管侵犯及組織學分級,開發機器學習人工神經網絡(ANN)。采用939名T1期CRC患者(淋巴結轉移率8.4%,79/939)進行了外部驗證(驗證隊列)。在驗證隊列中,識別淋巴結轉移的能力優于現在的指南(AUC 0.83 VS 0.73,P<0.01)。當分析限于首次內鏡下切除的患者(n=517)時,ANN模型識別淋巴結轉移風險,同樣優于現有指南(AUC 0.84 VS 0.77,P=0.005)。J.H.Song[27]等采用400例內鏡治療后追加外科手術的T1期CRC的病理切片,利用人工智能技術,識別淋巴結轉移的危險因素。發現患者臨床特征不能提高診斷效能。與目前的指南相比,人工智能診斷病理切片,可減少15.1%不必要的外科手術(67.4% VS 82.5%)。對于SM浸潤深度為1 000～2 000 μm的患者,與使用JSCCR指南相比,人工智能識別可避免了16.1%的不必要的外科手術。人工智能有望識別高?；颊咦芳油饧油饪剖中g,從而減少不必要的外科手術。

5 展 望

結直腸癌的早診早治,有利于降低患者的死亡率,減少醫療花費,改善患者預后。隨著臨床診斷技術提升,通過消化內鏡技術[28-29],影像技術[9,10,30],分子標記[31]等提高早期結直腸癌的診斷。對于沒有淋巴結轉移或淋巴結轉移風險極低的T1期CRC,內鏡切除及局部切除已成為標準的切除技術[17]。隨著內鏡黏膜下剝離技術(ESD)的廣泛開展,整塊切除(en bloc)成為可能。對于直徑超過2cm,沒有淋巴結轉移的早期結直腸癌及癌前病變,ESD手術成為標準治療技術[4,9,10]。新技術的開展,如內鏡肌間切除術(Endoscopic Intermuscular Dissection EID)[32],內鏡全層切除技術(Endoscopic Full Thickness Resection EFTR)[33]等,使過去內鏡下切除困難的病例,得以通過最小的侵襲治療,實現保存器官、治愈疾病成為可能。

利益沖突說明/Conflict of Intetests

所有作者聲明不存在利益沖突。

倫理批準及知情同意/Ethics Approval and Patient Consent

本文不涉及倫理批準及知情同意。