宮內兒科學的倫理審視與思考*

施 敏，黃琦程，潘曙明，周吉銀

（1. 上海交通大學醫學院附屬新華醫院醫學倫理委員會，上海 200092；2. 陸軍軍醫大學第二附屬醫院臨床醫學研究中心，重慶 400037）

人口老齡化和生育率下降是當前我國人口發展面臨的嚴峻挑戰。胎兒出生缺陷及重大妊娠并發癥客觀上已成為越來越突出的醫學問題和社會關注的問題。據統計，我國出生缺陷總發生率約為5.6%［1］。預防和減少出生缺陷，是應對人口老齡化、提高出生人口素質、推進健康中國建設的重要舉措。

越來越多的研究表明，關注胚胎早期，直接關系到兒童期，甚至是生命遠期的健康結局。2021 年，孫錕團隊在《柳葉刀》全球健康子刊雜志中提出“宮內兒科學”的概念［2］：以發育胎源性疾病防治為主要目的，研究從受精卵開始序貫至兒童青少年、青春期乃至全生命周期的疾病早期預防、篩查、診斷及治療的一門學科。宮內兒科學的發展對提高出生率和新生兒存活率、改善多種先天性疾病新生兒的預后具有重要的意義［3］。

1 宮內兒科學的形成與發展

1.1 從圍產醫學到宮內兒科學

宮內兒科學起始于1967 年發展起來的圍產醫學。圍產醫學從傳統降低孕產婦死亡率拓展到從妊娠確診起對孕婦、胎兒以及新生兒進行監護，積極預防和早期治療胎源性疾病、妊娠并發癥，異常產科的識別和處理、新生兒疾病早期診療、救治等。20 世紀80 年代開始，“胎兒也是人，患病的胎兒也是病人”的理念逐漸被接納，隨著產前影像學、介入性診療技術、分子遺傳技術和相關醫療器械的發展，在產前能更多地篩查和診斷胎兒疾病。胎兒宮內手術的發展使得一部分疾病在嬰兒出生前就得到干預和治療［4］，這在一定程度上促進了胎兒醫學的發展。

然而，胎兒醫學強調通過多學科團隊協作進行宮內診斷與干預，但對延續到子代遠期健康的序貫性關注仍不足［3］。1993 年，成人疾病的胎兒起源學說提出：配子、胚胎及胎兒宮內營養不良引起低出生體重將引發一系列成人疾病，如糖耐量受損、代謝性疾病、2 型糖尿病、高血壓、冠心病，從而影響全生命周期健康，甚至產生多代效應。2003 年，“健康與疾病的發展起源學說”（多哈理論）指出：在生命早期1 000 天，即從受精卵起始到出生后兩周歲的嬰幼兒期，個體基本完成了的早期生長發育編程?；谔浩鹪磳W說和多哈理論，2015 年，新華醫院啟動生命“千天計劃”，旨在圍繞孕期以及生命早期不良事件病因學、發病機制、診療等方面取得突破，開展了當時國內最大規模的出生隊列研究，在發育源性疾病研究領域取得一系列成果，并在此基礎上，進一步將胎兒宮內診療和兒童健康的全生命周期序貫性管理進行了有機結合，形成了宮內兒科學這一全新的交叉學科。

1.2 發展尚處于起步階段

宮內兒科學雖然在我國剛剛起步，但已經取得令人矚目的發展。在2021 年12 月召開的第十六屆亞洲兒科研究學會學術大會上，設立了宮內兒科學論壇。2023 年，上海市醫學會批準成立胎兒醫學與宮內兒科?？品謺?。新華醫院多次在國際醫學領域高水平雜志發表創新性論著，在中國工程院院刊前沿專欄發表述評，深入闡釋宮內兒科學建立的必要性、定義、范疇、臨床實施路徑和挑戰，并提出重構兒科學體系，為學科臨床實踐提供依據。2023年6 月17 日，宮內兒科學英文專著In Utero Pediatrics-Research & Practice發布。這一系列進展，標志著宮內兒科學作為一門獨立的學科分支，已經得到國內外學界的關注，學科體系建設步入快速發展軌道。

2 宮內兒科學面臨的倫理問題

醫學倫理學為宮內兒科學的規范發展提供了有力支撐。與圍產醫學和母胎醫學時代不同，宮內兒科學工作重心不再僅僅是降低孕產婦及圍產兒的死亡率，也不僅僅是將胎兒當作一個“人”來對待，而是將關注點前移至配子、胚胎期，貫通新生兒及兒童生長發育全周期，其涵蓋的產前篩查和診斷、胎兒宮內基因診療、產時手術等宮內至圍生期序貫診療模式，開展宮內兒科疾病的遠期預后隨訪與研究，建立宮內兒科疾病隊列，宮內診療技術和器械的臨床研究等，都面臨著前所未有的倫理挑戰。

2.1 宮內兒科服務主體特殊性的倫理問題

宮內兒科覆蓋的時間段從配子、受精卵開始到兩周歲嬰幼兒，涵蓋了生命早期的人類胚胎、胎兒、孕婦、新生兒等階段，涉及孕早期胚胎生命權、胎兒生存權和新生兒出生缺陷醫療權、孕產婦健康權等問題。宮內兒科學服務的群體都屬于脆弱群體，他們比普通群體面臨更多的風險，也更容易受到傷害，因而更需要得到保護。然而，在臨床診療或研究活動中，常常會存在損害這些弱勢群體利益的失當行為，因而需要更多的倫理學的關注。

人類胚胎是人還是物的問題，無論在倫理學界，還是在法學界，一直都存在爭議。醫學與技術的進步已使人類胚胎地位的問題更加復雜，如目前胚胎植入前遺傳學檢測技術實施過程的各個環節中存在的倫理風險成為備受爭議的焦點。

胎兒是宮內兒科的重要服務對象。雖然我國民事主體始于出生，基于“胎兒也是人，患病的胎兒也是患者”理念，胎兒享有其在孕育期間所享有的生理機能正常發育的權利。McCullough 提出了胎兒作為患者的倫理觀，即當胎兒滿足成為患者的條件時，醫生及其研究人員才必須將胎兒視為患者和（或）研究參與者，對其負有符合相應倫理道德原則的責任和保護義務［5］。

孕期婦女和哺乳期婦女因獨特的生理、心理和健康需求，也是屬于需要特別關注和特殊保護的群體。2020 年頒布的《藥物臨床試驗質量管理規范》中，將孕婦從弱勢受試者中移除。2023 年頒布的《涉及人的生命科學和醫學研究倫理審查辦法》中，提出了對兒童、孕產婦等特定群體的參與者應當給予特殊保護的規定，但對于如何保護，缺乏操作層面的具體細則。宮內診療或者參與某些臨床研究也可能給孕婦和胎兒帶來一些風險，甚至是嚴重的、不可逆的傷害。作為一般規則，涉及孕產婦的健康相關研究，需要充分保證其本身的安全，以及不可預見的致畸作用和不良妊娠結局，同時對于孕產婦作為研究參與者的權益保護還有待進一步完善。

2.2 宮內兒科學在出生缺陷防控中的倫理問題

宮內兒科學的臨床管理涵蓋了從孕前、孕期、新生兒期到嬰兒期這四個階段的出生缺陷的三級預防體系。剖宮產率居高不下，高齡產婦日益增多；輔助生殖技術日益成熟和廣泛應用，生命早期增加暴露于環境等不良因素，圍產期的不良出生結局的形勢依然嚴峻，如出生缺陷、早產、低出生體重和巨大兒等，伴隨而來的倫理問題值得重視。

產前診斷是出生缺陷二級預防中的關鍵一步。2009 年以來，高通量測序技術的突破使胎兒染色體非整倍體的無創性產前診斷逐漸走向臨床［6］。胎兒疾病除了染色體異常診斷外，還有很多罕見的單基因遺傳病。二代測序技術的發展使得有機會利用外顯子測序、全基因組測序，從而極大地提高了遺傳性疾病的診斷預期。然而，因醫學的局限性和孕產婦夫婦對疾病認知不足，孕產婦遺傳咨詢成為其關鍵的環節。產前遺傳咨詢的目的是通過醫生提供給患者充分的信息，讓患者在知情同意下行使自主權［4］。目前，患者對產前篩查與診斷技術的知曉率仍較低，很多孕婦是在不充分知情的情況下簽署的知情同意書，她們所獲得的信息是復雜的、專業化的，可能會難以消化，尤其是在高度焦慮和緊張狀況下，其處理復雜信息的能力顯著降低［7］。

作為在新生兒期對嚴重遺傳性疾病施行專項檢查的母嬰保健技術，新生兒篩查有效防止了大多數篩查病種患者的死亡或殘疾率，對于改善疾病的預后和患兒家庭的生活質量具有重要社會價值［8］?；驒z測技術增加了遺傳病的重要診斷途徑，但引發的一系列倫理問題不容忽視，如一定概率的假陽性問題，如果盲目實施必然對新生兒的損害大于有限的益處，會給家庭帶來經濟、心理負擔，以及隱私保護和基因歧視等負面影響；而且基因篩查需要醫療機構配備更完善的技術人員，具備更高的遺傳學專業能力和更加完備的診療隨訪體系，這些都是宮內兒科學面對的技術和倫理需求。

2.3 宮內兒科學在胎兒宮內治療中的倫理問題

胎兒宮內治療是宮內兒科學的重要組成部分，也是最具挑戰性的。隨著研究逐步深入，胎兒宮內治療技術相關風險已被有效降低，但仍需要充分的醫患溝通和臨床多學科配合及倫理學評估，嚴格掌握指征，平衡獲益與風險的情況下形成最佳的診療決策。

按照循證醫學證據，目前開展的胎兒宮內治療技術大致可分為三類：Ⅰ級證據為隨機對照研究支持的胎兒宮內治療。目前國際公認的有效的胎兒宮內治療方法有雙胎輸血綜合征的激光治療、選擇性減胎術、宮內輸血等。Ⅱ級證據為仍處于臨床研究階段，雖積累了一定的臨床經驗，但缺乏臨床多中心隨機對照研究支持的宮內干預，包括介入性球囊導管手術、胎兒鏡脊膜膨出修補術和基因治療等。Ⅲ級證據為仍處于臨床摸索階段的胎兒宮內干預技術，而這些存在重大倫理風險的新技術必須采取審慎的態度，提交本機構學術及倫理委員會審查與批準，需要充分知情告知并取得同意，同時要嚴格落實利益沖突的管理，特別是研究者的學術聲望、個人職稱與研究參與者安全及權益的沖突。

由于病例數極少，很多胎兒宮內技術仍處于臨床經驗摸索研究性診療階段，醫生處理這類胎兒時，產前診斷的精確度難以把握，也難以評估胎兒預后以及宮內治療對母胎的風險和利弊。

2.4 宮內兒科學與多學科協作

面對胎兒發育異常的疑難高危孕產婦，宮內兒科學涉及母體和胎兒至少兩個生命體的決策，不僅需要高水平的產科、兒科，更需要高水平的超聲學、檢驗及分子生物學、遺傳學、外科學、倫理學及法學、心理學等多學科會診和配合，需要醫院將與宮內兒科學相關的優勢學科整合，組建多學科協作（MDT）團隊。運行高效通暢的多學科協作體系是宮內兒科學診治平臺的生命線，然而胎兒期疾病的診療規范，產前診斷多學科門診的標準化、規范化建設還在探索與實踐中，學科團隊在基于循證醫學證據、臨床工作實際和孕產婦家屬期望，嚴格執行宮內兒科學相關診療規范、專家共識和指南要求，為孕產婦提供全面的診療方案存在一定的困難，“以患者為中心”的倫理理念較難落實，機構倫理委員會應根據臨床需求，及時承擔臨床特殊胎兒醫學案例倫理審查申請，并組織倫理委員會審議，必要時可請相應學科專家參與討論，為臨床決策提供相應咨詢和有效建議。

3 宮內兒科學應遵循的倫理原則

3.1 患者利益第一原則

患者利益第一原則是醫學倫理學最基本的原則，在宮內兒科學的體現就是保護孕產婦和胎兒利益。臨床診療中，醫生應依據循證醫學證據，采取最合理、最恰當的檢查、診斷和干預手段，以期患者獲得最佳診斷和治療結局。把孕產婦和胎兒風險降到最低限度，充分保護和促進孕產婦和胎兒的健康利益［9］。

雖然母親和胎兒之間的利益沖突問題仍然是產前診斷和胎兒診療倫理學中最具挑戰性的部分，道德和法律始終遵循的原則是保護母親的自主權。在臨床實踐中，應將保障母親安全及其利益置于首位［10］。

區分納入臨床研究的宮內診療和創新性的宮內診療產品、技術或方法，當胎兒宮內干預屬于臨床研究范疇時，應嚴格實施倫理審查和監管，保障孕產婦和胎兒的權益。應有其他必需的社會支持，包括胎兒終末期的關懷，遺傳孕產婦和胎兒的權益咨詢和倫理咨詢等。

3.2 尊重原則

尊重原則要求每個人都應當按照自己的理性意愿來作出關于自己生命和身體健康的決定。這一原則要求醫生要認真聽取和解答孕產婦及其家屬的問題，尊重他們的選擇。

尊重原則要求各級出生缺陷預防的檢查、咨詢和決策，特別是涉及妊娠選擇、疾病遺傳檢測、胎兒宮內診療、嚴重出生缺陷兒的診療，應在孕產婦及其家屬充分知情的基礎上，由其自主選擇。

在產前篩查和產前診斷的過程中，要明確告知孕婦本人和家屬產前診斷的目的、相關的流產風險及染色體異常風險等，尊重孕婦及其家屬的知情同意權［11］。如果涉及倫理問題，應當交機構倫理委員會審議。

宮內胎兒治療也必須遵循知情同意的原則，應盡可能使孕婦及其家屬了解各方面獲益的情況，告知宮內治療的目的；評估胎兒宮內干預及不干預對胎兒預后的利弊；所有可能的選擇，包括胎兒宮內治療、姑息治療、出生后治療，以及終止妊娠。尊重孕婦的拒絕權等決定，孕婦需親自簽署知情同意書，最大限度地保護其利益。

3.3 不傷害原則

不傷害原則要求醫生在孕產婦及胎兒的臨床獲益與風險之間尋求最好的平衡，建立獲益與風險評估體系，平衡先天性疾病宮內外治療并發癥、后遺癥風險之間的關系。

在胎兒疾病的咨詢過程中，醫生需要遵循對孕婦的不傷害原則。當胎兒成為患者時，醫生還需要在以證據為基礎的情況下達到胎兒患者利益最大化。根據有信度的高質量臨床證據，應合理平衡對胎兒和對孕婦的有利原則［8］。

在宮內治療過程中貫徹不傷害原則，首先，要做到嚴格的選擇標準，嚴格掌握胎兒宮內治療的指征。2019 年MacKay 等［12］提出了患者選擇原則，也可以作為宮內治療對象選擇的標準。只有選擇合適的患者才有助于改善其遠期預后。其次，開展胎兒宮內治療應基于充分的循證醫學證據，證明有益于胎兒，孕婦和胎兒面臨的風險在合理范圍內。胎兒是否適合進行宮內手術，國內外已有公認標準，即國際胎兒醫學及手術學會提出的開展胎兒手術的三個必要條件［12-13］。

4 宮內兒科學倫理審查的建議

4.1 加強倫理委員會在臨床實踐中的咨詢作用

將倫理審查引入宮內兒科學和日常診療體系中。加強設立與宮內兒科密切相關的輔助生殖和產前診斷倫理委員會的建設，委員應由倫理學、遺傳學、生殖醫學、心理學、法學、護理學、兒科相關專家和社群代表等組成，采取有效措施保障倫理審查工作獨立開展，對涉及法規范圍之內有爭議的工作、臨床實踐遇到的倫理問題提供專業性、科學性的審查、論證、咨詢和建議。

4.2 適時推出宮內兒科學臨床研究的倫理審查指南

對于涉及孕產婦和胎兒作為研究參與者的臨床研究，醫院學術委員會應首先進行科學性審查。倫理審查應堅持客觀、獨立、公正、透明原則，在國家法律規范的框架下，制定針對這兩類群體的臨床研究倫理審查指南，細化每個審查程序和操作細則，做好風險評估及不良事件應急處置，健全跟蹤審查和督查機制，提升宮內兒科學臨床研究倫理審查的質量和效率，助推宮內兒科學的臨床研究質量。在研究過程中，研究者嚴格遵循國際和國內相關倫理準則和法規要求，力求使脆弱群體的研究參與者最大程度地獲益和盡可能避免傷害。

人工智能在醫療診斷方面的應用取得了很大的進展，在宮內兒科學領域，基于胎兒超聲影像大數據的人工智能系統漸成趨勢，在諸如胎兒宮內狀況和預測病程的能力、人工智能輔助管理胎兒宮內生長發育和出生后的監測，評估宮內操作診斷結果的責任界定、患者隱私等方面有待研究。

積極開展如開發分子診斷試劑盒以協助早診斷、早篩查，不斷提升產前診斷的精準性和效率。為解決宮內介入治療的難題，開展宮內介入手術機器人的研發，推動多學科交叉合作，加大人工智能類產品研發和轉化的投入。

4.3 提升醫務工作者和研究者的倫理素養

從事宮內兒科的醫務工作者和科研人員都應具備保持客觀、公正的態度和專業的倫理素養，應避免或減少臨床研究及研究成果應用的風險和傷害。自覺了解并遵守相關法規、指導原則，充分認識到所從事研究和新技術應用的技術和倫理風險。定期組織人員培訓，開展醫學倫理宣傳教育。

5 小結

科學技術的進步必然會伴隨一系列的倫理問題。宮內兒科學發展所帶來的倫理挑戰，需要機構、行業協會、學術組織、專業人員和普通公眾等各個層面的協同努力，全面系統地規范建制。重視開展胎兒宮內診療技術的倫理審查和準入，對可能帶來巨大倫理風險和道德沖擊的新技術、新方法設定嚴格的邊界。依托國內宮內兒科學疾病診治中心等單位，構建規范化學術共同體，成立多中心的宮內兒科醫學數據庫平臺，開展聚焦宮內疾病臨床診療模式、治療方案的國內國際多中心臨床研究，結合高質量的隨機對照臨床研究，提供高循證等級研究證據。開展宮內兒科疾病的遠期預后隨訪與研究，將研究結果直接應用于臨床，改善臨床結局。開展宮內兒科學醫師的培訓，建立一支覆蓋全國的隊伍及網絡；主導并制定胎源性宮內兒科疾病的診療規范。醫生應站在保護人類整體利益的高度，避免和減少技術濫用，降低臨床研究風險和傷害，確保宮內兒科學這門新興學科能夠合理、有序、健康地發展。