基于CiteSpace 及VOSviewer 的文獻計量分析追蹤近20 年國內外骨肉瘤研究熱點

勾偉穎，段辛威，楊燕妮，趙金閣，鄭春松，王麗麗，李西海

（福建中醫藥大學中西醫結合研究院1，藥學院2，中西醫結合學院3，福建 福州 350122）

骨肉瘤（osteosarcoma）是最常見的惡性骨腫瘤，發病期呈雙峰，第一個高峰期在青春期，多發生于膝部等具有廣泛縱向骨生長的部位；第二個高峰期為60 歲以上的老年人，通常與佩吉病相關[1]。因骨肉瘤的強侵襲性、高轉移性及耐藥性，導致臨床治療效果有待提升，且其具體發病機制尚不明確[2]。明確骨肉瘤的研究方向，提升骨肉瘤的診斷水平，提高骨肉瘤的治療效果，是亟待解決的臨床問題。因此，本研究基于CNKI 與Web of Science（WOS）核心數據庫，采用CiteSpace 與VOSviewer 軟件，可視化分析2003-2022 年國內外的骨肉瘤研究作者、高頻關鍵詞、突現關鍵詞，從而追蹤和分析研究熱點，以期了解骨肉瘤近20 年來的研究趨勢，為骨肉瘤的研究提供參考與借鑒。

1 數據與方法

1.1 數據來源及處理 文獻數據來源于2003-2022 年中國知網的SCI、EI、核心期刊、CSCI、CSCD 數據庫的中文文獻與WOS 核心合集數據庫中的英文文獻。中文文獻以“骨肉瘤”為主題，剔除明顯與主題無關、無作者、無摘要的文章、廣告和會議論文，共7416 篇，去除綜述并對數據進行去重，共得到5392篇文獻。WOS 數據則是以“Osteosarcoma”為主題，共得到24 137 篇，去除綜述及會議論文等并對數據進行去重后，共得到18 768 篇文獻。

1.2 方法 將文獻數據導入CiteSpace 軟件進行處理和數據分析，時間跨度設置為2003 年1 月1 日-2022 年12 月31 日，時間切片設置為1 年，分析發文作者，以“net”格式導出數據，導入VOSviewer 得到發文作者共現圖。選取每個時間切片長度TOP50的關鍵詞，并對構建的網絡利用Pathfinder 方法進行剪切，將詞頻高于5 的關鍵詞顯示在圖上，分析關鍵詞，導出數據為“net”格式，導入VOSviewer 得到關鍵詞共現圖，使用CiteSpace 進一步對關鍵詞進行共現網絡聚類分析及前20 關鍵詞突顯分析。

2 結果與分析

2.1 總體概況 近20 年來，國內外骨肉瘤研究的發文量日益增加。英文文獻發文量的數目及增長趨勢更為明顯，而中文文獻在總體增長的同時出現了上升后下降的趨勢（圖1）。骨肉瘤文獻的作者圖譜提示，中文文獻發文量以空軍軍醫大學唐都醫院骨腫瘤研究所的周勇和范清宇，以及東部戰區總醫院吳蘇稼在作者合作網絡屬前3（圖2）；英文文獻發文量以云南省第一人民醫院王靜、芝加哥大學何通川、上海交通大學瑞金醫院骨科張偉斌為合作網絡前3（圖3）。中文文獻發文作者主要以高?；蜥t院為集中合作，總體相對分散，缺乏合作，部分甚至呈現獨立研究的狀態，而英文文獻發文作者集中分布，合作較密切。

圖1 國內外骨肉瘤研究的發文量（2003-2022 年）

圖2 國內骨肉瘤研究作者合作圖譜

圖3 國外骨肉瘤研究作者合作圖譜

2.2 關鍵詞

2.2.1 關鍵詞共現網絡 使用VOSviewer 進行國內外關鍵詞共現，結果提示中文文獻以“細胞凋亡”“細胞增殖”“化療”“侵襲”“診斷”為除“骨肉瘤”外前5 高頻關鍵詞（圖4）；英文文獻以“二期臨床實驗”“甲氨蝶呤”“轉移”“復發”“堿性磷酸酶”為除“骨肉瘤”外前5 高頻關鍵詞（圖5）。

圖4 CNKI 關鍵詞共現網絡

圖5 WOS 關鍵詞共現網絡

2.2.2 關鍵詞共現 網絡聚類通過CiteSpace 中的LLR 算法對中文文獻外關鍵詞分別進行共現網絡聚類分析，中文文獻Modularity Q=0.4542＞0.3、英文文獻ModularityQ=0.3796＞0.3，網絡社團結構合理；中文文獻Mean Silhouette=0.7377＞0.5、英文文獻Mean Silhouette=0.7238＞0.5，可以認為該聚類合理的，其中“骨肉瘤”“增殖”“骨腫瘤”“診斷”“腫瘤轉移”為中文文獻關鍵詞前5 聚類（圖6）；“細胞增殖”“細胞凋亡”“羥基磷灰石”“唑來膦酸”“多態性”為英文文獻前5 聚類（圖7）。

圖6 CNKI 關鍵詞共現網絡聚類圖譜

圖7 WOS 關鍵詞共現網絡聚類圖譜

2.2.3 關鍵詞突現 對中文文獻關鍵詞突現詞分析得到2003-2014 年間研究熱點主要集中在“基因表達”“基因治療”“誤診”“護理”“保肢治療”，自2016年起“細胞增殖”“細胞侵襲”“自噬”“生活質量”“細胞凋亡”逐漸增加，提示相關話題可能依舊是目前中文文獻研究的熱點話題（圖8）；英文文獻關鍵詞突現詞分析顯示2003-2013 年間研究熱點主要集中在“輔助性化療”“基因表達”“體內”“大劑量甲氨蝶呤”“mRNA”，自2018 年起“侵襲”“遷移”“lncRNA”“circRNA”“納米粒子”成為熱點話題，且可能依舊是目前英文文獻研究的熱點話題（圖9）。

圖8 CNKI 關鍵詞突現分析圖

圖9 WOS 關鍵詞突現分析圖

2.3 中文研究熱點分析

2.3.1 骨肉瘤細胞的增殖、侵襲、自噬和凋亡 關鍵詞細胞增殖、侵襲及自噬、凋亡分別在2016 年、2017 年明顯增加，其中以骨肉瘤細胞及動物模型探討藥物作用和分子機制的基礎實驗類文獻居多。細胞增殖方面以山慈菇多糖及NF-κB/MAPK 的藥物和通路為引用量排名首位[3，4]；侵襲方面以柴胡皂苷-α 及Wnt/β-catenin 的藥物和通路為引用量排名首位[4，5]；自噬方面以鴉膽子素D 及AKT/mTOR 為引用量排名前3 的藥物和通路[6，7]；凋亡方面以石見穿多糖及PI3K/AKT/mTOR 的藥物和通路為引用量排名首位[7，8]。

2.3.2 骨肉瘤的診斷 骨肉瘤早期易誤診為軟組織挫傷、骨關節炎等，一旦確診，腫瘤常發展至晚期或伴轉移，錯過最佳治療時機。因此，提高骨肉瘤的診斷率極為重要。此類研究熱點主要集中在骨肉瘤的病理學及影像學檢查。病理學檢查方面：活檢是診斷骨肉瘤的金標準[9]。2003-2012 年以針吸和切開活檢技術為主[10]。2013-2022 年在前述基礎上，增加血清標志物檢測[11]、二代測序及分子檢測技術[12]。影像學方面：2003-2012 年以常規X 線片檢測侵襲性改變、MRI 明確病變性質、胸部CT 檢測肺轉移有無為主[13]；2013-2022 年在前述方法基礎上增加18F-FDG PET/CT 以及影像組學分析并構建模型后與分子、基因等微觀信息關聯進一步彌補常規影像分析的不足[14]。

2.3.3 骨肉瘤的治療 此類研究熱點主要集中在骨肉瘤的化療、保肢及基因治療?；煼矫妫?003-2012年，以術前化療-手術-術后化療作為最標準的骨肉瘤治療方案，選用4 種經典藥物序貫用藥或聯合用藥并長期隨訪[15]。2013-2022 年著重研究化療耐藥，比如中藥單體成分的研究、化療耐藥機制的研究以期降低化療耐藥及副作用，提高治療效果，如：FoxM1 通過上調c-myc 表達促進骨肉瘤細胞順鉑耐藥性[16]。保肢治療方面：治療中心80%的患者采取保肢治療，常采用異體骨關節移植或滅活骨再植重建，但因耐用性差及復發率高致應用受限。在此基礎上，腫瘤瘤段切除加人工假體置換術、腫瘤瘤段切除加異體半關節移植術以及可延長式人工假體人工假體置換逐漸發展以期減少手術并發癥、增強耐用性和減少復發[17]。在前述基礎上，聯合新輔助化療，優化肢體功能、增強治療效果、降低不良反應[18]，或采用3D 打印定制假體應用于骨腫瘤切除重建，比起生物重建能更快恢復行走及持物功能[19]?；蛑委煼矫妫憾鄶笛芯績H局限在細胞及動物實驗等基礎研究層面，如自殺基因對骨肉瘤生長的作用研究[20]。磁輔助轉染技術逐漸應用于骨肉瘤中，制備超順磁性聚乙烯亞胺納米粒（PEI-SPION-NPs），證實可以抑制基因載體的擴散，促進基因的區域高效表達、降低基因載體的全身反應性，從而將基因安全地靶向輸送到細胞和組織[21]。

2.4 英文研究熱點分析

2.4.1 骨肉瘤的發病 此類研究熱點主要集中在骨肉瘤中的發病機制及相關疾病。骨肉瘤的發病率與腫瘤抑制基因的種系改變相關遺傳性疾病呈正相關，如遺傳性視網膜母細胞瘤和利-弗勞梅尼癌癥家族綜合征[22]。DNA 甲基化和組蛋白改性均可促進骨肉瘤的發病并因此使用DNMT 抑制劑和HDAC 抑制劑DNA 甲基化行抗癌治療[23]。生物信息學分析發現TP53、MAPK1 和ESR1 在骨肉瘤的發生中起重要作用，并主要富集在FGFR、MAPK 和Notch 信號通路中[24]。

2.4.2 骨肉瘤中的miRNA、lncRNA、circRNAmiRNA-95-3p 的過表達 通過TGF-β/CDKN1A/p21/Cyclin D1 促進骨肉瘤細胞生長并抑制凋亡[25]，循環miRNA被指出與骨肉瘤發展相關，如血清中microRNA-17的高表達與骨肉瘤預后差相關[26]。骨肉瘤中存在失調的lncRNA 表達模式，這可能作為癌基因或抑制因子來調節骨肉瘤的進展[27]，LINC01128 通過激活Wnt/β-catenin 信號通路促進骨肉瘤細胞增殖[28]，DLX6-AS1 與miR-129-5p 相互作用，形成相互反饋環以激活Wnt 級聯反應，從而促進骨肉瘤的干性[29]。骨肉瘤組織中circTCF25 表達明顯升高，從而降低miR-206 水平，進而激活MEK/ERK 和AKT/mTOR 途徑[30]。

2.4.3 骨肉瘤的治療 此類研究熱點主要集中在骨肉瘤的新輔助化療、免疫療法和納米藥物。新輔助化療方面：當前40 歲以下兒童和成人的標準化療方案是大劑量甲氨蝶呤、阿霉素和順鉑聯用[31]。免疫療法方面：骨肉瘤引發的免疫逃逸致免疫療法成為骨肉瘤治療的研究熱點之一，靶向免疫檢查點蛋白的人抗體可用于打破免疫耐受并激活T 細胞反應，如CTLA4、PD-1 及PD-L1[32]，嵌合抗原受體T 細胞療法通過從患者身上取出免疫細胞在體外進行/不進行基因修飾的情況下擴增后返回給患者，從而特異性地殺死癌癥。當前HER2、GD2、IL-11RA、IGF-1R、ROR1 及B7-H3 被證明是體外或體內的良好靶標[33]。納米療法方面：骨特異性遞送受到骨的獨特解剖特征的限制，因此生產對羥基磷灰石具有高親和力的靶向藥物能提高骨特異性遞送的速率，如與四膦酸鹽絡合的釤-153 膦酸鹽偶聯放射性藥物能明顯緩解骨肉瘤導致的疼痛[34]。生物活性玻璃和羥基磷灰石等陶瓷材料不僅可以作為極好的遞送載體，還可以參與骨再生活動[35]。

3 總結

本文基于CiteSpace 及VOSviewer 軟件對2003-2022 年國內外骨肉瘤的研究熱點進行文獻計量分析得到，國內外可持續發展研究熱點有諸多相似之處，包括骨肉瘤細胞功能（增殖、遷移、凋亡及自噬）的影響與骨肉瘤診療的研究。由于研究背景、研究方法等方面的差異，導致國內外學者的、研究熱點側重點有所不同。從研究內容來看，在對骨肉瘤細胞功能研究方面，發表英文文獻的研究更注重綜合性，挖掘其發生發展與具體機制并引導診治，而國內以基礎實驗研究居多；對骨肉瘤的治療方面，發表英文文獻的研究更加深入，尤其使納米材料以及免疫療法的應用。然而對中藥復方及單體的研究較中文文獻相比更欠缺；對于骨肉瘤相關基因方面，英文文獻對于組學、生物信息學技術的應用更為廣泛深入。