構建AECOPD 患者風險模型的臨床價值

賀 芳，孟凡亮

（安徽醫科大學附屬巢湖醫院呼吸內科，安徽 合肥 238000）

慢性阻塞性肺?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種常見的肺部疾病，會導致氣流受限和呼吸道方面的癥狀，如咳嗽、咳痰、呼吸困難等。據統計[1]，COPD 是全球第三大死因。且該疾病患病率和死亡率處于上升階段[2]。COPD 的急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）通常指的是患者有關呼吸道方面癥狀的不斷惡化，若出現這種情況，患者的治療方案需要及時進行調整。COPD 患者每年的急性發作約為0.5～3.5 次[3]，多數患者會在2～3 d 內出現呼吸道方面的癥狀，并持續7～14 d?；颊卟∏楹棉D后，早期可能再次發生急性加重，部分患者則可能陷入反復發作的惡性循環，致使病情惡化[4]。COPD 患者的頻繁加重嚴重影響了其健康狀況，并導致肺功能的過度下降，促使疾病進一步發展。當預測到COPD 患者處于高風險狀態時，對其進行早期干預，這些干預措施不僅可以預防COPD 的發展，還有助于維持肺功能和生活質量[5]。早期關于COPD 的預測模型包括ADO（年齡、呼吸困難、氣道阻塞）、BODEX（BMI、氣道阻塞、呼吸困難、急性加重）和DOSE（呼吸困難、氣道阻塞、吸煙、急性加重），但因以上因子的開發初衷是為了預測死亡率，故只能對患者的急性加重風險進行適度的預測。對于COPD 急性加重風險模型的評價，很多模型并未對其進行校準評估和臨床決策分析，基于此，本研究對COPD 患者1 年內發生急性加重的影響因素進行研究，建立和驗證風險模型，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年1 月-2021 年12 月安徽醫科大學附屬巢湖醫院呼吸內科612 例AECOPD患者一般資料，其中2020 年1 月-12 月的324 例AECOPD 患者為建模組，2021 年1 月-12 月的288 例AECOPD 患者為驗證組。該研究得到了倫理委員會的批準。

1.2 AECOPD 患者風險模型的構建及驗證 收集患者入院時的臨床資料，包括年齡、性別、FEV1/FVC、FEV1%預計值、既往加重次數（患者入院前1 年內急性加重次數）、BMI、吸煙史、三聯用藥史（ICS+LABA+LAMA）、合并癥（血管病史定義為卒中、短暫性腦缺血發作或外周動脈疾?。?、白細胞（WBC）計數、EOS%、血漿C 反應蛋白（CRP）、血清鈉、血清白蛋白、血清肌酐、血清尿素氮及結局事件（是否再次加重，將再次入院定義為再次加重）。

1.3 統計學方法 通過SPSS 22.0 軟件及R 軟件（版本4.3.0）比較基線資料，正態分布計量資料用（±s）表示，組間比較采用t檢驗；非正態分布計量資料用[M（P25，P75）]表示，組間比較用非參數秩和檢驗；計數資料用（n）和（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。通過二元Logistic 回歸得到COPD 患者1 年內急性加重的影響因素，構建風險模型，制作ROC 曲線、校準曲線和臨床決策曲線（DCA）來評估此模型的預測價值。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 研究對象一般資料 共收集612 例AECOPD 患者的一般資料，建模組中有80 例AECOPD 患者在入院后1 年內有再次加重，244 例AECOPD 患者則未有再次加重。驗證組中有72 例AECOPD 患者在入院時后1 年內有再次加重，216 例AECOPD 患者則未有再次加重。

2.2 AECOPD 患者風險模型的構建 對建模組324例患者的一般資料建立風險模型，單因素分析顯示，FEV1%預計值、既往加重次數、EOS%、白蛋白、三聯用藥史與AECOPD 患者相關（P＜0.05），見表1。取單因素分析中有統計學差異的因素為自變量，將結局事件作為因變量，對其展開二元Logistic 回歸分析，結果顯示FEV1%預計值、既往加重次數、EOS%、白蛋白、三聯用藥史是AECOPD 患者的影響因素（P＜0.05），最終得到公式：P＝1/(1+e-x)，x＝2.796－0.018×FEV1%預計值＋1.516×既往加重次數－0.098×血清白蛋白＋0.206×EOS%－1.169×三聯用藥史，e 為自然對數，見表1。

表1 建模組單因素邏輯回歸分析[n（%），M（P25，P75）]

2.3 AECOPD 患者風險模型預測效果及擬合度分析以模型的預測公式為依據，計算患者的分數，使用ROC 曲線對模型分數與患者發生急性加重的擬合效果進行檢驗，結果顯示建模組該模型ROC 曲線下面積為0.839（95%CI：0.784～0.895，P＜0.001），以最大約登指數（0.579）選擇最佳臨界值為0.221，其靈敏度和特異度分別為80.00%和77.90%，Hosmer-Lemeshow 擬合優度檢驗結果為P=0.177。驗證組中此模型ROC 曲線下面積為0.875，靈敏度為79.30%，特異度為88.70%，準確率為86.80%，見圖1。

圖1 COPD 患者1 年內發生急性加重的最終預測模型的ROC 曲線圖

2.4 AECOPD 患者風險模型的評估 通過比較預測風險范圍內的實際概率和預測概率，提示此模型具有良好的校準能力，COPD 患者1 年內發生急性加重的預測風險和實際風險較為一致，見圖2。通過決策曲線分析顯示，此風險模型的臨床決策的凈收益是有益的，見圖3。

圖2 COPD 患者1 年內發生急性加重的最終預測模型的校準圖

圖3 COPD 患者1 年內急性加重的最終預測模型決策曲線圖

3 討論

AECOPD 的發生會對患者的生活質量、健康狀況造成嚴重影響，也與肺功能的下降、進一步發生急性加重的風險有很大關系，但最重要的是影響患者死亡率[6-8]。因此，構建一個合適的COPD 急性加重風險預測模型，早期識別出加重風險高的患者，并采取相應的措施可減少不必要的傷害。

既往研究發現[9]，氣道阻塞和既往加重次數是COPD 患者未來急性加重的重要預測指標。有研究表明[10]，COPD 患者病情的嚴重程度與每年住院次數呈正相關。且超過85%的入院患者FEV1%預計值可達到GOLD3 期或4 期[11]。這說明COPD 患者的肺功能低下與其隨后發生急性加重的風險密切相關。COPD 頻繁的急性加重是一種長期的積聚現象，患者在第一次急性發作之后，有可能出現第二次發作，而且頻繁的急性加重和較高的死亡率有關[11]。本研究結果顯示，前1 年因急性加重而入院的COPD 患者在未來1 年內的加重風險是未因加重而入院患者的4.535 倍，說明應盡量及時采取措施減少患者加重次數，降低未來再次發病的風險。

目前，COPD 患者治療主要是為了預防和控制癥狀，防止肺功能下降，從而減少病情惡化的風險[12]。COPD 患者治療的藥物有短效和長效支氣管擴張劑，包括長效抗膽堿能藥物（LAMA）、長效β2受體激動劑（LABA）、短效吸入型抗膽堿能藥物（SAMA）、短效β2受體激動劑（SABA）和吸入性糖皮質激素（ICS）。應用ICS 治療的患者與未應用ICS 治療相比，再入院風險降低了0.753。因此，為防止AECOPD 患者再次加重入院，在治療中應盡量應用ICS[13]。與單獨用藥（LABA 或LAMA）或雙聯用藥（ICS+LABA 或LABA+LAMA）相比，包括ICS+LABA+LAMA 在內的三聯療法可減少患者復發次數、改善肺功能并提高生活質量，尤其對肺功能差、頻繁加重的COPD 患者更有益[14]。本研究中三聯用藥史是COPD 患者1 年內急性加重風險的保護因素，說明對于高風險患者，應早期應用三聯療法以減少未來復發次數。

外周血嗜酸性粒細胞增多是公認的COPD 患者急性加重的預測指標。在COPD 患者中，EOS%升高與其急性加重的風險增加密切相關[15]。當嗜酸性粒細胞計數≥200 個/μl 或≥白細胞計數的2%作為嗜酸性粒細胞計數升高的閾值時，預計1 年內的COPD 再次加重的概率會增加3 倍以上，且復發的時間會縮短[16]。嗜酸性粒細胞在促進患者病情惡化中的作用尚不清楚，但它們釋放的介質與急性加重、肺功能下降和氣道重塑有關，例如其釋放的顆粒蛋白會導致組織損傷和重塑[17]。本研究結果顯示，EOS%較高的患者，其再次加重風險明顯增加，這提示EOS%高的患者體內存在較高的炎癥反應，而COPD 進一步發展的核心機制是多種類炎性細胞介導的炎癥反應，最終致使其再次加重入院。

大多數因COPD 急性加重而入院的患者都有營養風險，尤其是高風險患者，很大可能是由于營養缺乏造成肌肉萎縮，進一步導致呼吸肌力量減弱，從而影響患者的呼吸功能，最終導致再次加重。通常情況下，營養缺乏的程度越嚴重，肺功能則越差，病情進展越快，在此基礎上感染和呼吸衰竭的發生概率就會相應增高。因此，營養狀況差是COPD 患者發生嚴重并發癥和住院時間延長的一個重要原因[18]。血清白蛋白有助于對COPD 患者的營養狀態和急性發作的風險進行評估，幫助臨床醫生及時采取措施來防止病情進一步惡化[19]。本研究結果表明，COPD 患者的血清白蛋白越低，提示患者營養缺乏，其再次加重風險相對增加。

綜上所述，構建的AECOPD 患者風險模型對于幫助臨床醫師評估患者急性加重風險有一定幫助，在區分度、校準度和臨床決策效益方面表現良好，能夠預測到再次加重風險高的COPD 患者，對其進行早期干預，防止病情進一步進展。但本研究存在回顧性研究固有的局限性，未納入急性加重的非住院患者，且納入的相關炎癥反應標志物可能受一些合并癥及服用藥物影響。未來將納入患者的相關癥狀進一步開展前瞻性研究，不斷提升模型的性能，為臨床工作者擬定診療決策帶來更多幫助。