子癇前期并發胎兒生長受限的風險預測列線圖模型構建與驗證

段楊平,劉偉靚,林星光

[1.河南中醫藥大學第五臨床醫學院(鄭州人民醫院) 產科,河南 鄭州 450000;2.華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院 產科,湖北 武漢 430030]

子癇前期是妊娠期常見并發癥之一,多發于妊娠20周以后,主要表現為蛋白尿和血壓升高,甚至伴隨惡心、嘔吐、頭痛等,嚴重影響母體及胎兒的生存質量[1-2]。子癇前期是導致胎兒生長受限(fetal growth restriction,FGR)的主要原因之一,FGR不僅會造成胎兒在子宮內發育緩慢,還可能影響胎兒出生后體格發育、認知功能等[3]。目前臨床多對子癇前期并發FGR的影響因素進行簡單探討,資料不全面,且缺乏個性化預測并發FGR的模型[4-5]。列線圖模型不僅可整合多種影響因素,還可將多因素分析結果以圖形方式展現,直觀得到患者發生某事件的概率,方便臨床快速高效篩選高危人群并針對性采取干預措施[6]?；诖?本研究通過整理子癇前期患者的資料,探討并發FGR的影響因素,并以此構建列線圖預測模型,以期為臨床早期識別高風險患者提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析鄭州人民醫院2018年12月至2022年12月收治的168例子癇前期患者的臨床資料,按照2∶1的比例將其分為建模組(112例)和驗證組(56例)。納入標準:(1)符合子癇前期診斷標準[7];(2)孕前無高血壓史;(3)自然受孕、單胎妊娠;(4)臨床資料完整。排除標準:(1)合并心、肝、肺功能不全者;(2)合并惡性腫瘤者;(3)合并內分泌疾病者;(4)自身免疫性疾病者;(5)精神疾病者;(6)血液系統疾病者。本研究經醫院倫理委員會審核批準。

1.2 研究方法

1.2.1FGR診斷標準

依據《胎兒生長受限專家共識(2019)》[8]進行診斷:超聲估測胎兒體重或腹圍低于相應胎齡第10百分位確診為FGR。據此標準,建模組、驗證組分別有49例、26例并發FGR,FGR總發生率為44.64%(75/168),將并發FGR的子癇前期患者歸為并發組,未并發FGR的子癇前期患者歸為未并發組。

1.2.2資料收集

收集子癇前期患者年齡、孕前體重指數(body mass index,BMI)、是否為初產婦、不良孕產史、發病孕周、規律產檢、羊水情況、入院時收縮壓、舒張壓、胎兒臍動脈收縮壓與舒張壓比值(S/D)以及入院時相關實驗室指標[包括血小板計數(blood platelet count,PLT)、血紅蛋白(hemoglobin,HB)、24 h尿蛋白變量、白蛋白、谷丙轉氨酸(alanine aminotransferase,ALT)、谷草轉氨酸(aspartate aminotransferase,AST)、血尿酸(blood uric acid,UA)、乳酸脫氫酶(lactic dehydrogenase,LDH)、尿素氮(urea nitrogen,BUN)、肌酐、鈣、鎂、D-二聚體(D-dimer,D-D)、纖維蛋白原(fibrinogen,FIB)、凝血酶原時間(prothrombin time,PT)、凝血酶時間(thrombin time,TT)]。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 建模組和驗證組一般資料比較

建模組與驗證組一般資料比較,差異無統計學意義(P>0.05),見表1。

表1 建模組與驗證組一般資料比較

2.2 建模組中并發組和未并發組患者一般資料比較

建模組中并發組和未并發組年齡、孕前BMI、初產婦、不良孕產史、規律產檢、舒張壓≥100 mmHg、PLT、ALT、LDH、鈣、鎂、FIB、TT比較,差異無統計學意義(P>0.05);并發組發病孕周<34周、羊水過少、收縮壓≥160 mmHg、S/D比值升高、24 h尿蛋白定量≥2.0 g占比以及HB、AST、UA、BUN、肌酐、D-D水平高于未并發組(P<0.05),白蛋白、PT水平低于未并發組(P<0.05)。見表2。

表2 建模組中并發組和未并發組患者一般資料比較

2.3 影響子癇前期患者并發FGR的影響因素

將一般資料中P<0.1的項目作為自變量,另將是否并發FGR作為因變量,進行賦值,賦值情況見表3。

表3 變量賦值

經多因素logistic回歸分析可知,發病孕周<34周、羊水過少、S/D比值升高、24 h尿蛋白定量≥2.0 g、BUN和D-D水平升高均是子癇前期并發FGR的危險因素(P<0.05),白蛋白是其保護因素(P<0.05),見表4。根據多因素logistic分析結果得出風險預測計算公式:風險分數=-8.563+1.418X4+1.056X5+1.378X7+1.217X10-0.871X11+0.568X15+0.305X17。

表4 多因素logistic回歸分析

2.4 子癇前期并發FGR的風險預測列線圖模型的構建及驗證

將多因素logistic回歸分析篩選的7個獨立影響因素作為預測指標,構建子癇前期并發FGR的風險預測列線圖模型,見圖1。運用Bootstrap法對模型進行內部驗證,計算的C-index值為0.825,校正曲線和標準曲線擬合度較好,提示模型校準度良好,見圖2。ROC曲線結果顯示,建模組列線圖預測子癇前期并發FGR的曲線下面積(area under the curve,AUC)為0.862(0.784～0.920),靈敏度為83.67%,特異度為87.30%,見圖3;驗證組列線圖預測子癇前期并發FGR的AUC為0.830(95% CI:0.701～0.914),靈敏度為80.77%,特異度為83.33%,見圖4;DCA曲線顯示患者根據列線圖模型進行風險評估可獲得滿意的凈收益,見圖5、6。

圖1 子癇前期并發FGR的風險預測列線圖模型

圖2 列線圖風險模型預測子癇前期并發FGR的校準曲線

圖3 列線圖模型預測子癇前期并發FGR的ROC曲線(建模組)

圖4 列線圖模型預測子癇前期并發FGR的ROC曲線(驗證組)

圖5 列線圖風險模型預測子癇前期并發FGR的DCA曲線(建模組)

圖6 列線圖風險模型預測子癇前期并發FGR的DCA曲線(驗證組)

3 討論

子癇前期是妊娠期高血壓疾病的一種類型,可引起腎衰竭、心力衰竭、肺水腫、FGR等一系列并發癥[9]。本研究中子癇前期患者并發FGR的總體發生率為44.64%,與既往文獻報道[10]的發生率基本一致,共同表明FGR發生率較高,故早期構建可預測子癇前期并發FGR的風險模型對臨床人員早期篩選高危人群具有重要意義。

本研究多因素logistic回歸分析結果顯示,發病孕周<34周、羊水過少、S/D比值升高、24 h尿蛋白定量≥2.0 g、BUN和D-D水平升高均是子癇前期并發FGR的危險因素,白蛋白是其保護因素。發病孕周越早對母體全身器官以及胎盤形成方面皆會造成不良影響,甚至引起胎盤灌注異常,導致胎兒缺血缺氧[11],進而出現FGR不良妊娠結局。本研究臨床預測模型圖顯示,發病孕周<34周是子癇前期患者并發FGR的最強預測因素。羊水過少已被臨床研究證實為子癇前期患者發生FGR的危險因素[12],本研究與文獻報道相一致。羊水量減少表明機體缺氧,會引起血管損傷和胎盤灌注不足,導致血流流向胎兒大腦和心臟,減少消化道、肺、腎等器官血流供應;羊水過少還會造成臍帶受壓從而直接影響胎盤血液循環,導致胎兒缺氧窒息,進一步引起FGR的發生。本研究構建的列線圖模型顯示,若患者出現羊水過少,則增加43分子癇前期并發FGR的風險。S/D比值可直接反映胎兒在子宮內的生長發育情況,判定胎兒在宮內是否存在臍血流異?，F象,當該數值異常升高時,表明胎兒在宮內可能出現窒息、缺血缺氧的風險,而長期慢性缺血缺氧會導致子宮胎盤血流量灌注不足,引發胎盤功能障礙,降低胎盤微絨毛上皮滲透作用,造成子宮胎盤血管床發育異常,導致母嬰之間營養物質交換失敗[13],從而使胎兒發育遲緩或停止發育,發生FGR。在本研究的列線圖模型中顯示S/D比值升高將增加列線圖模型52分風險權重。蛋白質是胎兒全身器官發育以及機體生長不可缺少的營養物質,24 h尿蛋白定量≥2.0 g表明大量蛋白質從尿液中丟失,影響胎兒營養供應,造成胎兒營養物質缺乏[14],導致胎兒在宮內發生FGR。白蛋白是用于合成組織蛋白的氨基酸,參與氧化能量供應,還可轉化為其他含氮物質,是血漿中膽紅素、類固醇、長鏈脂肪酸等多種物質的主要載體,母體游離脂肪酸可與白蛋白結合再通過胎盤轉運支持胎兒生長發育[15],降低FGR的發生。既往研究報道,BUN水平每升高1個單位,將增加0.167倍子癇前期并發FGR的風險[16]。BUN的升高表明患者子癇前期已進展為較嚴重狀態,可導致血管管腔變窄、子宮螺旋小動脈廣泛痙攣,引起胎盤循環血量銳減,阻滯營養物質供應,從而促進FGR的發生。臨床可依據患者的BUN水平在本研究構建的列線圖模型向下做垂直線段,從而得到FGR發生的概率。文獻報道,D-D在FGR的發生與發展中發揮著重要的促進作用。D-D升高往往表明血液處于纖維蛋白降解亢進或者高凝狀態,影響血液供應以及患兒營養物質的吸收,引起FGR發生[17]。

列線圖具有準確預測患者風險事件發生率的優勢,已在各種疾病廣泛應用,因此,構建一個直觀、有效的風險預測模型用于識別高風險人群和制定有效的預防與控制方案顯得尤為重要[18]。本研究基于多因素分析結果構建的列線圖預測模型,經Bootstrap內部驗證的C-index值為0.825,校正曲線和標準曲線擬合度較好;ROC曲線結果顯示,建模組列線圖預測子癇前期并發FGR的AUC、靈敏度、特異度分別為0.862、83.67%、87.30%;驗證組列線圖預測子癇前期并發FGR的AUC、靈敏度、特異度分別為0.830、80.77%、83.33%;且經DCA曲線評估顯示可獲得較好的凈收益。以上結果均提示該列線圖預測模型具有較好的臨床實用性。臨床可收集子癇前期患者臨床資料,根據列線圖模型評估各影響因素中對并發FGR的影響程度,早期給予干預措施,降低FGR風險。

4 結論

發病孕周<34周、羊水過少、24 h尿蛋白定量≥2.0 g、S/D比值升高、D-D和BUN水平升高、白蛋白水平降低均是子癇前期并發FGR的影響因素,且基于以上影響因素構建的列線圖模型具有較好的預測價值,可為臨床篩選高?；颊咛峁﹨⒖?。