來那度胺聯合硼替佐米、地塞米松治療多發性骨髓瘤的效果及對免疫功能的影響研究

曹 慧 黃來全 汪 瓊 汪 勇

安徽省黃山市人民醫院血液內科，安徽黃山 245099

多發性骨髓瘤屬于血液系統惡性腫瘤，其發病機制與骨髓漿細胞異?？寺≡錾嘘P[1-2]。該病好發于中老年人群，且近年來發病率呈逐年增長趨勢[3-4]。免疫治療、骨髓移植治療等是目前臨床常見治療方式，但臨床緩解率不足10%[5-6]。靶向藥物是近年來發展起來的一種新型抗腫瘤藥物，其代表藥物——硼替佐米能夠高效地誘導腫瘤細胞凋亡[7-8]。來那度胺是沙利度胺的衍生物，能有效調節機體免疫功能，增強機體抗癌能力并能誘導腫瘤細胞凋亡[9-12]。為進一步研究硼替佐米、地塞米松與來那度胺聯用的臨床效果及安全性，本研究選取安徽省黃山市人民醫院收治的多發性骨髓瘤患者進行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取安徽省黃山市人民醫院2018 年6 月至2022 年6 月收治的80 例多發性骨髓瘤患者進行研究。納入標準：①初診且確診為多發性骨髓瘤；②生存時間預計在6 個月以上。排除標準：①糖尿病、高血壓、腎病等因素引發的腎功能不全；②治療至少2 個療程。

所有患者按照隨機數字表法將其分為對照組和觀察組，各40 例。其中對照組男20 例，女20 例；年齡47～87 歲，中位年齡65 歲；D-S 分期：ⅡA 期6 例，ⅡB期6 例，ⅢA 期17 例，ⅢB 期11 例；ISS 分期：Ⅰ期3例，Ⅱ期18 例，Ⅲ期19 例。觀察組男21 例，女19 例；年齡46～86 歲，中位年齡66 歲；D-S 分期：ⅡA 期10例，ⅡB 期5 例，ⅢA 期14 例，ⅢB 期11 例；ISS 分期：Ⅰ期9 例，Ⅱ期15 例，Ⅲ期16 例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經安徽省黃山市人民醫院倫理審查委員會批準后實施（2018-016）。

1.2 治療方法

對照組應用硼替佐米（石藥集團歐意藥業有限公司，批號：936210101）和地塞米松（辰欣藥業股份有限公司，批號：1805252111）進行治療。其中硼替佐米1.3 mg/m2，皮下注射，每周2 次或每周1 次，共4 次；地塞米松20 mg，口服或靜脈滴注，與硼替佐米同時使用，連續2 d，28 d 為一療程，至少治療2 個療程；如高齡，治療期間合并感染或嚴重不良反應（包括骨髓抑制、肝功能不全等）時延長硼替佐米給藥時間和/或地塞米松減量。

觀察組在對照組基礎上聯合來那度胺（北京雙鷺藥業股份有限公司，批號：20180801）進行口服治療，10～25 mg/d，連續治療14～21 d，28 d 為一療程，至少治療2 個療程。

1.3 觀察指標

①治療前、治療2 個療程后（治療后），空腹采集外周靜脈血，離心（轉速：3 500 r/min，時間：10 min，離心半徑：13.5 cm）取血清，采用流式細胞儀檢測CD3+、CD4+、CD4+/CD8+。②觀察治療前后細胞遺傳學分層情況。抽取骨髓20 ml，提取外周血單個核細胞，用免疫磁珠法分離CD138 陽性細胞，涂片，行免疫熒光原位雜交檢測，主要包含13q-、1q21+、17p-、t（11；14）、t（4；14）及t（14；16），在熒光顯微鏡下觀察計數。選取500 個細胞，13q-、1q21+、17p-細胞數≥20%為陽性；t（11；14）、t（4；14）、t（14；16）細胞數≥10%為陽性[13]。遺傳學高危為免疫熒光原位雜交檢測伴有1q21+、t（14；16）、t（4；14）及17p-任一不良預后因素。

1.4 療效評定標準

治療后，應用《中國多發性骨髓瘤診治指南（2020年修訂）》[14]中多發性骨髓瘤療效評定標準對療效進行評估。具體分為疾病進展、疾病穩定、部分緩解、非常好的部分緩解、完全緩解、嚴格意義上的完全緩解。

1.5 統計學方法

采用SPSS 19.0 統計學軟件進行數據分析。計量資料用均數±標準差（±s）表示，比較采用t 檢驗；計數資料用例數或百分率表示，比較采用χ2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組臨床療效優于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組治療前后免疫功能比較

治療前，兩組免疫功能指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平高于治療前，且觀察組高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后免疫功能比較（%，±s）

表2 兩組治療前后免疫功能比較（%，±s）

2.3 兩組治療前后細胞遺傳學高危發生率比較

治療前，兩組細胞遺傳學高危發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組細胞遺傳學高危發生率低于治療前，且觀察組低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后細胞遺傳學高危發生率比較[例（%）]

3 討論

多發性骨髓瘤發病后可導致免疫球蛋白大量分泌，破壞機體骨質，導致腎功能不全，嚴重破壞免疫功能，影響患者日常生活質量[15-16]。該病病程多為6～12個月，臨床治療重心在于延長生存期、調節生理狀態及提高生活質量[17-18]。靶向藥物治療是當前臨床最重要的治療手段。研究表明，藥物聯用可顯著提高療效，延長患者生存期[19-21]。

硼替佐米是一種新型的抗多發性骨髓瘤藥物，可顯著下調腫瘤壞死因子-κB 的活性，與地塞米松聯合應用可促進已有耐藥細胞的凋亡，改善腫瘤部位藥物敏感性[22-23]。來那度胺是一種二代免疫調節藥，能有效誘導腫瘤細胞凋亡，有效抑制血管生成、調節免疫，且幾乎無神經毒性，安全性較高[24]。隨著多發性骨髓瘤藥物病情的發展，漿細胞發生惡性增殖，并產生許多異常免疫M 球蛋白，且該淋巴細胞還能分泌出一種小分子β2微球蛋白[25]。本研究結果顯示，觀察組臨床療效優于對照組。這可能是因為聯合治療方案能夠迅速降低腫瘤負荷，讓患者在疾病早期得到深層緩解，來那度胺可以刺激T 細胞生長，使更多的抗體參與到炎癥反應中，進一步抑制腫瘤的生長，誘導其凋亡[26]。

本研究結果顯示，治療后，兩組CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平高于治療前，且觀察組高于對照組，提示聯合治療能有效促進免疫細胞分化成熟。原因可能是聯合治療方案能對骨髓漿細胞異?？寺≡錾M行選擇性抑制，促進T 細胞分泌的具有調節細胞增殖、分化、生存作用的細胞因子生成，促進單核細胞成熟和抗體分泌，改善疾病導致的T 細胞功能缺陷，提高免疫功能[27]。此外，由于遺傳學分層與初治多發性骨髓瘤的效果和生存密切相關，因此本研究也對其細胞遺傳學高危進行檢測，結果顯示，兩組細胞遺傳學高危發生率低于治療前，且觀察組低于對照組，進一步證實來那度胺能提高臨床治療效果。

綜上所述，來那度胺聯合硼替佐米、地塞米松治療多發性骨髓瘤的效果顯著，能有效改善其免疫功能，降低患者炎癥反應發生，促進康復，值得臨床推廣應用。

利益沖突聲明：本文所有作者均聲明不存在利益沖突。