交感神經系統在肝硬化及其并發癥中的作用研究進展

陳相林 丁珺 程翅 喻田

基金項目：國家自然科學基金（82060128）、貴州省高層次人才創新創業擇優資助項目［高層次人才擇優資助合同（2021）06號］、遵義市科學技術基金［遵市科合 HZ（2021）37號］和遵義醫科大學博士啟動基金［院字（2022）10號］

摘要：交感神經系統（SNS）在維持器官正常功能和疾病發生發展中起著重要作用。目前研究發現交感神經與肝硬化、肝硬化心肌病和肝腎綜合征（HRS）的發生發展密切相關，SNS也許可作為肝臟相關疾病的治療靶點。為了深入理解交感神經在肝硬化及其并發癥的作用，本文綜述了交感神經在肝硬化、肝硬化心肌病和HRS中的作用研究進展，以此為治療肝硬化及其并發癥提供新思路。

關鍵詞：交感神經；肝硬化；進展；機制

中圖分類號： R3? 文獻標識碼： A? 文章編號：1000-503X（2024）01-0128-07

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15876

Research Progress in the Roles of Sympathetic Nervous System in Liver Cirrhosis and Its Complications

CHEN Xianglin1，DING Jun1，CHENG Chi1，YU Tian2

1Department of Anesthesiology，Affiliated Hospital of Zunyi Medical University，Zunyi，Guizhou 563000，China

2Guizhou Key Laboratory of Anesthesia and Organ Protection，Zunyi Medical University，Zunyi，Guizhou 563000，China

Corresponding author：CHENG Chi? Tel：13511813026，E-mail：chengchi001@163.com

ABSTRACT：The sympathetic nervous system（SNS）plays a pivotal role in maintaining organ homeostasis and the pathogenesis of various ailments.Studies have unveiled a profound interconnection between sympathetic nerves and the development of liver cirrhosis，cirrhotic cardiomyopathy，and hepatorenal syndrome.Therefore，researchers have proposed SNS as a candidate therapeutic target for liver-related disorders.This article reviewed the research progress of sympathetic nerves in liver cirrhosis，cirrhotic cardiomyopathy，and hepatorenal syndrome，aiming to enrich the knowledge about the roles of sympathetic nerves in cirrhosis and its complications and provide new ideas for the treatment of liver cirrhosis and its complications.

Key words：sympathetic nervous system；liver cirrhosis；progress；mechanism

Acta Acad Med Sin，2024，46（1）：128-134

交感神經系統（sympathetic nervous system，SNS）支配大多數器官，在維持器官正常功能和疾病發生發展中起著重要作用。交感神經末梢的分泌囊泡儲存和釋放交感神經遞質，如去甲腎上腺素（noradrenaline，NE）、三磷酸腺苷、神經肽Y和一氧化氮等，這些遞質與相應受體結合可維持器官正常功能、改變器官微環境，還可在疾病發生和發展中發揮作用［1］?，F已明確交感神經過度激活是心血管疾?。ㄐ姆款潉?、高血壓、心力衰竭等）、肝臟疾?。ǚ蔷凭灾拘愿尾?、脂肪性肝病、肝臟損傷后修復和纖維化等）和腎臟疾?。ǔＨ旧@性多囊腎病、慢性腎病、慢性腎衰等）重要病理改變之一［2-3］。SNS可通過多種通路，包括神經遞質信號、腎素-血管緊張素-醛固酮系統（rennin angiotension aldosterone system，RASS）等，對肝臟疾病及其并發癥的發生和發展起到促進作用，特別在嚴重肝臟疾病晚期，常常并發心血管疾病和腎臟疾病。本文將介紹交感神經在肝臟、心臟和腎臟的解剖，并總結目前有關肝硬化及肝硬化心肌病、肝腎綜合征（hepatorenal syndrome，HRS）的研究成果，為肝臟疾病及其相關并發癥的防治提供新思路。

1? 交感神經和肝硬化

1.1? 交感神經在肝臟中的分布

早期免疫組織化學方法表明肝小葉受副交感神經支配，但傳統免疫組織化學方法在評估神經分布方面存在一定局限性，目前通過使用免疫熒光標記結合組織透明化三維（3D）成像技術，可進行全組織免疫標記和光學清除成像，從而得到全面的神經分布信息，研究人員在觀察小鼠、非人靈長類動物和人類肝臟的神經三維分布時，發現高等哺乳動物肝組織主要受交感神經支配，而不是副交感神經［4-5］。肝交感神經節前纖維起自第7胸椎到第12胸椎，節后纖維則來自腹神經節和腸系膜上神經節［6］。非人靈長類動物和人類的交感神經從肝門進入肝臟，伴隨門靜脈、肝動脈、膽管分布，進一步延伸到肝小葉各個部分，這些交感神經纖維分布至肝小葉周邊的血管、肝細胞及肝竇中，從而直接支配肝細胞、肝星狀細胞（hepatic stellate cell，HSC）和肝竇內皮細胞，而在嚙齒類動物肝臟，小鼠交感神經纖維主要分布于小葉區域間的門靜脈束，提示交感神經差異化調控模式存在于特異性的物種中，但這些研究結果也為理解哺乳動物肝臟的交感神經分布提供新的視角［7-8］。

1.2? 肝損傷與交感神經

SNS在肝臟疾病的發生發展中除了影響肝臟微環境外，交感神經可釋放NE、三磷酸腺苷、神經肽Y和一氧化氮等神經遞質，與腎上腺素能受體（adrenergic receptors，AR）等結合，通過神經遞質信號、RASS等多種通路相互作用，進而影響肝臟功能。肝臟中大多數實質細胞和非實質細胞表達多種AR，如肝竇內皮細胞表達α1-AR，HSC和肝細胞存在α1-AR、β2-AR，神經遞質通過與這些受體結合，可推動肝臟纖維化過程［9］。

肝硬化時肝內交感神經過度激活，是一個復雜的動態過程，可能原因包括：（1）肝硬化時，肝內交感神經活性會增強，從而直接釋放大量的NE、三磷酸腺苷、神經肽Y等血管活性物質；（2）門靜脈高壓使NE、三磷酸腺苷、神經肽Y等血管活性物質不經肝臟降解，而通過門靜脈至體循環的側支循環分流直接進入全身循環；（3）隨著肝硬化進展，肝臟代謝和排泄功能降低等原因也會導致NE、三磷酸腺苷、神經肽Y等血管活性物質降解減少；這3個因素可相互促進，共同造成肝內交感神經過度激活［10］。有研究發現交感神經遞質NE對HSC具有促增殖和促活化的作用，表明SNS活性增強可通過作用于HSC而加劇肝纖維化進程［11］。正常生理條件下，HSC環繞在肝竇內皮細胞周圍，交感神經通過釋放NE作用于HSC的α1-AR，從而激活HSC，活化的HSC是肝纖維化時肌成纖維細胞的主要細胞來源，會導致肝臟結構重塑，促進肝纖維化的發生和進展［12］。有研究發現當HSC活化后，腎上腺素受體和兒茶酚胺生物合成酶表達會上調，又促進NE釋放，進而導致轉化生長因子-β1和膠原蛋白增加，進一步加重肝纖維化［13］。有研究人員使用硫代乙酰胺處理肝細胞系（HepG2）的條件培養基培養人HSC時，發現人HSC膠原分泌增加，進一步研究發現膠原分泌增加是因為條件培養基中NE含量增加造成的，該實驗再次證實，肝細胞受損時交感神經會釋放NE，而NE又會促進HSC活化，從而加重肝纖維化［14］。最近，有研究通過分析人肝臟組織樣本發現了兩類不同特性的HSC群，分別是表達磷脂酰肌醇蛋白聚糖3和多巴胺β-羥化酶基因的HSC群：（1）特異地表達與糖胺聚糖代謝有關基因（包括磷脂酰肌醇蛋白聚糖3基因）的一類HSC細胞群主要位于門靜脈和中央靜脈區域，主要參與調節肝臟的發育和損傷修復過程，對維持肝臟的正常功能和再生能力至關重要；（2）表達多巴胺β-羥化酶基因的一類HSC細胞群，存在于竇周隙，通過合成和分泌多巴胺，參與肝臟纖維化過程［15］。

同時有研究發現，肝內交感神經激活促進了膽管反應，膽管反應不僅只發生于膽道疾病中，也可發生于酒精性肝病、肝細胞癌、慢性病毒性肝炎等肝臟疾病中，膽管反應可促進肝臟疾病的發展，與患者不良預后有關［16-17］。在肝硬化發展中，交感神經末梢血管活性物質釋放增加或血管活性物質降解減少等因素是導致交感神經呈過度激活狀態的主要原因，而交感神經過度激活會增加活化HSC和促進膽管反應，推進肝硬化及其并發癥的發展。肝內交感神經纖維的分布和激活狀況具有一定臨床意義，可用于肝臟疾病的早期診斷和預后評估。

2? 交感神經和肝硬化心肌病

2.1? 心臟交感神經分布

心臟的SNS主要受脊髓控制，心臟交感神經節前神經元是位于脊髓第一至第五胸段的中間外側柱上的神經節，而節后神經元位于星狀神經節或頸交感神經節內，這些交感神經元支配心臟的各個部分，包括竇房結、房室交界、房室束、心房肌和心室?。?8］。

2.2? 肝硬化性心肌病

肝硬化性心肌?。╟irrhosis cardiomyopathy，CCM）是一種肝硬化患者中出現的特殊類型心臟病，特點是在沒有其他心臟疾病的前提下，肝硬化患者出現心臟功能障礙。CCM患者可能出現左心室重塑、收縮/舒張功能障礙等結構和功能異常，特征為應激反應遲鈍、心電圖Q-T間期延長和變時性功能不全等［19］。

一項系統回顧和薈萃分析表明，約50%肝硬化患者罹患CCM，CCM患者在靜息狀態下往往無明顯臨床癥狀，但面對感染、出血、肝移植等往往可誘發心力衰竭，且會影響肝硬化患者預后［20］。

CCM是多種因素長期共同作用的結果，目前研究認為長期交感神經激活可以導致心肌細胞肥大、心臟結構改變和心臟功能障礙，促進CCM的發生發展。有研究發現在兔肝硬化動物模型中，當膽總管結扎后，早期即可觀察到支配心臟的四個心腔和肝實質的交感神經活性均增強，容易誘發室性心律失常［21］。CCM期間交感神經過度激活的因素有3點：（1）肝硬化時動脈血壓下降和肝功能受損，影響加壓感受器和容量感受器，進而觸發交感神經過度激活；（2）肝硬化時門靜脈高壓，導致腸道充血，誘發細菌移位和內毒素血癥，機體出現炎癥反應，導致心肌損傷，進而激活交感神經；（3）CCM時，為維持心血管系統的穩定和保證重要器官血液供應，中樞交感神經活性會持續增強，而交感神經持續興奮可能引發心肌損傷和血管緊張素系統的過度反應，進一步加劇肝硬化的進程［22-23］。有學者認為缺血或其他病理過程引起的心肌損傷，均可刺激心臟神經元的自主神經傳入通路，引起中樞神經系統的功能和結構變化，從而引發局部和全身炎癥反應，導致副交感神經耗竭和交感神經激活［24］。β-AR是G蛋白偶聯受體超家族的典型成員，也是心臟表達最豐富的受體，肝硬化時交感神經過度激活，持續高濃度的NE會導致β-AR功能受損，引起心肌損傷［25］。β受體阻滯劑理論上可成為治療CCM的藥物，具有抗心肌重塑作用，用于大部分心肌病治療（限制性心肌病除外），但β受體阻滯劑可能對CCM患者帶來更多心血管負擔，因此該類藥物的臨床應用仍需要更多研究［26］。

3? 交感神經與HRS

3.1? 交感神經在腎臟的分布

腎交感神經作為機體SNS重要組成部分之一，與支配心臟和血管的交感神經之間密切相連。腎交感神經通過傳入、傳出腎神經支配來實現對腎功能的調節。傳入腎神經的神經元位于同側背根神經節第6胸椎到第4腰椎，其中第12胸椎到第3腰椎為主要來源。大部分傳入腎神經起源于輸尿管近端、大血管周圍以及腎盂的外膜和平滑肌層［27］。傳出腎神經與腎臟動脈和靜脈伴行，并與腎臟動脈分支到達腎皮質的傳入、傳出小動脈，在傳入小動脈處的多巴胺能神經元支配密度最高［28］。這些交感神經釋放NE、神經肽Y和三磷酸腺苷等，作用于腎臟小動脈內皮細胞和平滑肌細胞上的受體，支配腎小球、腎小管和脈管系統，影響腎臟血流動力學和調節腎小球濾過率，特別是NE對腎功能影響顯著［29］。

3.2? HRS

HRS是一種以腎功能受損明顯、血流動力學改變顯著和內源性血管活性物質異常為特征的綜合征，常見于肝硬化患者失代償期，發病前無腎臟疾病，因某些誘因（如大量放腹水、上消化道出血、低鈉血癥、快速利尿治療、低鉀血癥以及肝昏迷等）改變了腎臟的血流動力學，發生少尿與氮質血癥［30］。肝硬化腹水患者1年內出現HRS的發生率約18%，5年內可達38%，鑒于HRS的高發生率，深入探究其病理生理機制對于優化治療策略和改善預后具有重要意義。目前HRS的病理生理并不清楚，且發病機制復雜，其中可能的直接致病因素是腎血管強烈收縮導致腎功能損傷（動脈血管擴張假說）、全身炎癥反應和腎上腺功能不全等［31］。

肝硬化時肝內血管阻力增高，同時擴血管物質（如一氧化氮、一氧化碳、前列環素、內源性大麻素等）生成也增加，最終導致外周動脈血管擴張，有效動脈血容量減少和血壓下降，造成患者腎臟功能損傷。在肝硬化早期，交感神經激活使左心室收縮功能增強，增加心排血量、心率和血漿容量，可代償性增加腎血流和外周動脈血管擴張，維持腎臟灌注；隨著肝臟疾病進展到中晚期，交感神經持續激活，使心臟功能受損，心輸出量降低，此時外周血管阻力仍保持不變，導致腎臟灌注不足、腎血流量減少和腎功能損傷［32］。肝硬化晚期，外周動脈血管擴張導致有效動脈血容量減少，觸發抗利尿激素分泌，激活RASS和SNS，有助于維持有效循環血容量和動脈壓，引起腎內血管明顯收縮，改變腎臟血流動力學，進一步加重腎臟功能損傷［33］。此外，當門靜脈高壓時，肝臟交感神經激活可導致肝臟小動脈阻力增加，內臟血管擴張，外周血流量減少。在門體分流的大鼠模型中，當大鼠門靜脈血流量下降50%時，可反射性激活腎交感神經，導致腎臟小動脈血管收縮，腎臟血流量降低38%和腎小球濾過率下降44%，造成腎臟功能損傷［34］。目前HRS主要治療策略是減輕內臟動脈血管收縮和增加血管內血容量來改善腎臟血流量，進而改善患者腎臟功能［35］。

4? 治療

血流動力學改變是肝硬化期間肝臟、心臟和腎臟發生功能障礙的主要原因之一，交感神經在調節血流動力學方面具有調節血壓、心率和血管收縮等作用，因此SNS可發揮調控外周血管張力、心臟功能和腎臟血流量的作用，抑制肝硬化、CCM和HRS發生發展［36］。值得注意的是，有研究發現肝硬化患者在肝臟內微循環中表現為血管收縮和血流阻力增加，而在肝臟外周腸系膜血管系統中則會表現為血管擴張，因此肝臟內微循環和肝臟外腸周系膜血管臨床表現不一致，說明臨床上治療肝硬化和肝外并發癥會存在矛盾沖突。

4.1? 抑制交感神經功能與肝硬化

非選擇性β受體阻滯劑（non-selective β-blockers，NSBB）通過阻滯β1-AR和β2-AR，降低心率、減少心排血量和內臟血管收縮，最終減少門靜脈流量，是預防肝硬化患者門靜脈高壓引起的食管靜脈曲張出血和再出血的治療藥物［37］。有臨床研究表明，NSBB可用于治療肝硬化難治性腹水患者，1年生存率較未使用患者明顯下降（19%比64%，P<0.0001），表明可能會增加失代償期肝硬化患者的死亡率，基于大量的觀察性數據提出了治療時間窗的假說，建議在終末期肝病和難治性腹水患者中避免使用NSBB［38-39］。一項納入2419例患者的回顧性研究結果顯示，肝硬化難治性腹水并不是NSBB治療的禁忌證，甚至NSBB還可增加肝硬化難治性腹水患者生存率，進一步傾向性評分匹配的865例腹水患者亞組分析結果也支持這一結論［40］。有研究發現，長期使用NSBB可以減少腹水的發生率，延長門靜脈高壓患者的生存期，還可增加腸道蠕動，減少細菌易位，從而減輕全身性炎癥發生，特別是對于那些重度失代償性肝硬化患者，使用NSBB還可降低發展為自發性細菌性腹膜炎的風險［41-42］。同時相關研究中發現，新型NSBB藥物卡維地洛，不僅降低交感神經活性，還可降低肝內血管張力，并在多種肝硬化動物模型（包括膽總管結扎、酒精性和四氯化碳誘導的模型）中均有減輕肝纖維化程度的作用［43-45］。以上研究結果顯示，NSBB不僅可治療肝硬化引發的門靜脈高壓、難治性腹水及自發性細菌性腹膜炎，還可有效抑制肝纖維化發展進程。

4.2? NSBB與肝硬化心肌病

目前心血管病引起的心力衰竭是肝移植術后第三大死亡原因［46］。NSBB可減輕SNS過度激活對心功能的不利影響，改善QT間期延長等問題，因此廣泛應用于肝硬化患者的治療［47］。已有研究表明，肝硬化患者心臟結構改變可能與肝纖維化程度呈正相關（r =0.48，P=0.001）［39］。有研究發現NSBB可直接抑制肝臟纖維化，且早期使用NSBB還可延緩CCM發生，因此NSBB對CCM的治療作用來源于對肝纖維化的直接作用和對CCM間接抑制作用［8］。Alvarado-Tapias等［26］研究結果表明，失代償期肝硬化患者相較于代償期肝硬化患者在使用NSBB藥物后，心排血量明顯下降，下降幅度為［（17±15）%比（10±21）%，P <0.01］，差異明顯，值得注意的是，肝靜脈壓力梯度減少的幅度較小，減少的幅度為［（10±18）%比（15±12）%，P<0.05］，說明NSBB對失代償期肝硬化患者的全身血流動力學下降幅度影響較大，而對門靜脈壓力下降幅度影響較小。此外，一項對584例準備接受肝移植的肝硬化患者隊列研究發現，心功能受損的肝硬化患者使用NSBB可能會增加其在肝移植前的死亡風險（RR=1.96，CI：1.32～2.90，P=0.0008），說明NSBB可能會對肝硬化患者的生存產生不利影響［49］。目前CCM患者使用NSBB類藥物將可能面臨更大的心血管負擔，甚至其對心血管系統的不良影響可能超過了門脈壓力降低所帶來的益處，因此在臨床工作中，是否使用NSBB類藥物治療CCM仍有爭議。

4.3? NSBB與HRS

HRS患者使用NSBB時面臨著復雜挑戰，NSBB常用于降低門靜脈高壓，且可幫助預防出血，但在患者收縮壓小于90mmHg（1mmHg=0.133kPa）、血肌酐大于1.5mg/mL、血鈉在130mmol/L以下時，有可能會損害腎功能，增加HRS的發生率。

NSBB通過抑制心臟交感激活和減少心排血量，導致腎灌注壓力降低，從而損害腎功能，因此對于伴難治性腹水和腎功能衰竭的患者，可能需要停止或減少NSBB的使用劑量［50-51］。Premkumar等［52］研究表明，聯合使用NSBB卡維地洛和伊伐布雷定，能有效降低心率，改善心功能，減少急性腎損傷的風險，延緩疾病進程，提高總生存率。

HRS患者在使用NSBB時，應根據肝硬化患者的具體情況進行選擇，盡管收縮壓大于90mmHg、血肌酐小于1.5mg/mL、血鈉在130mmol/L以上的患者，可以繼續應用NSBB，但要避免劑量過大，且還需要密切監測患者的HRS狀態，以便正確把握治療時間窗，從而提高患者的生存率和生活質量［53］。

5? 總結和展望

肝臟、心臟和腎臟三者之間相互聯系、相互作用，并且共同受到交感神經的支配。交感神經通過調節血流動力學，引起心臟和腎臟功能異常，加劇肝臟組織纖維化，從而促進肝硬化、CCM和HRS的發生和發展進程。近年來干預SNS治療肝硬化、CCM和HRS的臨床方案取得不少新進展，但仍有兩點尚不明確：（1）不同疾病所用的治療方法是否能減弱交感神經激活心血管的作用，或者能使其恢復到正常水平；（2）干預交感神經是否可以延長接受治療患者的生存期。未來我們需從神經內分泌學和病理生理學等角度出發，深入探索SNS在肝硬化、CCM和HRS中的具體作用機制，與臨床試驗結合，如評估交感神經阻斷劑等藥物在肝硬化及相關并發癥中的療效，更好地理解肝硬化、CCM和HRS的病理生理基礎，從而研發出更有效的治療方案，為臨床醫生提供更多的治療選項，以減輕肝硬化及其并發癥的嚴重性，提高患者生活質量和預后。

利益沖突? 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明? 陳相林：提出研究思路，負責文獻檢索及文章撰寫；丁珺：文獻篩選，資料的提取與整理；程翅、喻田：論文修訂、質量控制及審查并同意対研究工作誠信負責

參? 考? 文? 獻

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（收稿日期：2023-10-10）