基于風險的醫療器械臨床試驗實施的規范化管理

劉紅艷，董黎娜

解放軍第九六○醫院 （山東濟南 250031）

醫療器械臨床試驗是以探索擬申請注冊醫療器械的療效和安全性為目的而進行的系統性研究[1-2]。2018 年我國開始實行“醫療器械臨床試驗機構備案制”，但在實施醫療器械臨床試驗中常出現經驗不足、風險意識缺乏。對試驗方案的依從性不佳等問題，使醫療器械注冊受阻等[3-5]。因此，正確評估醫療器械臨床試驗為目前行業研究的重點。

風險管理是將項目風險降低至最低的管理過程，包括對風險的識別、評估和應變策略等[6-7]。風險管理策略目前已廣泛應用于醫學領域，但專業科室對醫療器械臨床試驗的風險評估甚少。我科從2010 年開始承接醫療器械臨床試驗工作，并于2018 年8 月成功備案為醫療器械臨床試驗專業科室，并積極引入風險管理理念，對醫療器械臨床試驗進行風險規劃、識別、分析及處理。本研究從專業科室的角度，分析醫療器械臨床試驗實施中各要素的風險點，以降低風險事件發生率或影響，加強專業科室項目實施的高質量、規范化管理。

1 資料與方法

1.1 成立臨床試驗風險管理小組

成立臨床試驗風險管理小組，由科主任擔任組長，3 名臨床醫師和2 名機構質控員作為骨干，負責臨床試驗的日常管理工作，制定風險管理策略。

1.2 風險評估

根據臨床試驗的相關法規、機構和專業制度文件、臨床試驗實施流程等，收集和識別風險要素，對其進行風險評估，確定風險等級，制定并落實風險防范策略。

1.3 風險識別

基于醫療器械臨床試驗實施流程及關鍵要素，應用情景分析法和檢查表法，參照《醫療器械臨床試驗質量管理規范》[8]、《醫療器械臨床試驗現場檢查要點及判定原則》[9]，結合國家及各省藥監局現場檢查問題通告[3，10-16]、機構質控發現問題等，由風險管理小組成員系統梳理臨床試驗流程中的風險事件，進行風險識別。

1.4 風險事件影響程度和可能性評估標準

采用定性分析方法，對風險事件影響程度和發生可能性進行評估[6]。風險影響等級根據風險對試驗質量和受試者權益造成的影響程度，設定5 級，評估標準見表1。風險發生可能性設定5 級，賦值標準見表1。

表1 風險事件影響程度和可能性評估標準

1.5 風險等級評價標準

利用風險評估矩陣表對風險的影響程度和發生可能性進行二維計算[6]，確定其風險等級，對應各類風險因素的優先管理順序和策略。低風險（分值<5 分）屬于可承擔風險，無需增加額外控制措施；中低風險（5 分≤分值<10 分），對潛在風險予以關注，必要時定期監測；中風險（10 分≤分值<15 分），對潛在風險予以關注及定期監測，必要時追加風險措施；中高風險（15 分≤分值<20 分），制定規避或轉移的風險措施，且優先實施；高風險（分值>20 分），立即制定針對性風險措施，并準備風險發生應急預案。

2 成效

2.1 風險要素

風險管理小組成員應用情景分析法和檢查表法，梳理風險因素及可能發生的風險事件，涉及7 個核心環節共34 項風險要素：包括知情同意（7 項）、項目實施（5 項）、器械管理（6 項）、不良事件（4 項）、試驗數據（4 項）、試驗資料管理（3 項）、質量控制（5 項），見表2。

表2 專業科室試驗實施風險管理要素評估表

2.2 風險因素的影響程度及發生可能性

風險管理小組定性確定風險因素的影響程度及發生可能性。34 項風險要素中，影響程度確認低、中、重要、嚴重、災難5 級風險因素依次為0 項、3 項、20 項、11 項、0 項；發生可能性確認“幾乎不可能”1 項，“不可能”5 項，“有可能”24 項，“很可能”4 項，“一定”0 項，見表2。

2.3 風險等級評價及分析

34 項風險要素中，分為高風險0 項、中高風險0 項、中風險11 項（其中知情同意環節4 項、項目實施環節1 項、不良事件1 項、試驗數據1 項、試驗資料管理1 項、質量控制3 項）；中低風險22 項（其中知情同意3 項、項目實施4 項、器械管理5 項、不良事件3 項、試驗數據3 項、試驗資料2 項、質量控制2 項）；低風險1 項，見表2。

2.3.1 知情同意

7 項要素中4 項中風險，3 項中低風險。知情同意涉及受試者權益，因此風險事件嚴重程度均為“嚴重”或“重要”。該部分是外科研究者易忽視的環節，如手術當天簽署知情同意書、無充分理由家屬代簽、再知情不及時等不規范行為時有發生，因此風險可能性為“有可能”。知情同意書作為法律文書提供副本給受試者，該項觸及法律底線，發生“不可能”。

2.3.2 項目實施

5 項要素中1 項中風險，4 項中低風險。項目實施的關鍵環節，如納入排除、篩查、隨機、隨訪、療效評價等，風險嚴重程度評價為“嚴重”或“重要”。研究者將試驗納入排除、隨訪等同“臨床常規”執行，導致誤納、超訪視窗、檢查漏項等問題出現，如納入受試者年齡超入組標準上限年齡0.5 歲，或排除標準某項檢查缺項即入組等，發生可能性評估為“有可能”。對于隨機化、療效評價等類同于科研行為，發生風險為“不可能”。

2.3.3 器械管理

6 項要素中5 項中低風險，1 項低風險。試驗器械作為臨床試驗的核心，其風險的影響程度均為“嚴重”或“重要”，也是器械核查通告中常見問題。試驗用器械標簽上標注“試驗用”，但基于申辦方良莠不齊，其風險發生為“有可能”；試驗器械不得銷售，僅用于受試者，發生為“幾乎不可能”；試驗器械實行專人專柜管理，但受限于客觀設備及人員條件，發生為“有可能”；試驗器械應實行全流程閉環管理，從運輸、接收、儲存、維保、分發、處理、回收等應遵循方案，但方案中常對器械管理要點模糊不清，未詳盡闡述，導致研究者實際操作缺少規程可依，因此器械管理及記錄的風險發生為“有可能”；試驗用器械的儲存條件監測，研究者和申辦者易忽視，導致非規定條件下產品質量無法保證，風險發生為“有可能”。

2.3.4 不良事件

4 項要素中1 項中風險，3 項中低風險。 根據《醫療器械臨床試驗現場檢查要點及判定原則》[9]，瞞報與臨床試驗用醫療器械相關的嚴重不良事件和可能導致嚴重不良事件的醫療器械缺陷，判定為存在真實性問題。因此，該部分風險的影響程度均為“嚴重”或“重要”。不良事件治療作為醫療常規，風險發生為“不可能”。但不良事件的隨訪、嚴重不良事件（serious adverse event，SAE）報告以及記錄等，研究者可能由于認識不足發生偏離違背方案情況，如不良事件未隨訪至方案要求的節點，SAE 由于個人理解導致漏報或晚報等，風險發生“有可能”。

2.3.5 試驗數據

4 項要素中1 項中風險，3 項中低風險。試驗數據是評價試驗結果的重要依據，如臨床試驗數據（納入排除標準、主要療效指標、重要的安全性指標等）不能溯源，被認為存在真實性問題。試驗數據分為源數據和病例報告表（case report form，CRF）轉抄數據。源數據應可溯源、清晰、同步記錄、原始、準確和完整，是原始數據的基本特征。源數據的載體是原始文件，原始文件的記錄要求高于臨床常規，所以出現研究者漏記、漏報、漏簽字現象，因此原始數據風險的嚴重程度評價為“嚴重”或“重要”，可能性為“有可能”。CRF 數據作為二次數據，應準確、完整、清晰、及時，且與源文件一致。

2.3.6 試驗資料管理

3 項要素中1 項中風險，2 項中低風險。試驗資料作為臨床試驗事實的最終載體，可完整再現臨床試驗過程，應對其進行專人專柜及資料流通的閉環管理，如資料交接、查閱、借閱等執行登記核對手續，該部分風險的嚴重程度評價為“重要”或“中”，目前科室資料管理制度文件尚不完善，發生為“有可能”或“很有可能”。

2.3.7 質量管理

5 項要素中3 項中風險，2 項中低風險。質量管理是臨床試驗風險管控的重要環節，包括專業及機構的質量控制等。應建立覆蓋試驗全流程的標準操作規程，使各步驟操作均有據可依，是保證質量管理的重要前提。

3 討論

梳理并歸類專業科室醫療器械臨床試驗實施的風險要素，進行風險規劃與識別，是風險管理的關鍵環節。項目實施階段風險等級評估劃分綜合考慮對試驗質量、受試者權益、法規及制度文件的依從性，通過梳理各流程中風險事件的影響嚴重程度和風險因素的發生概率，認為項目實施管理中的風險產生于可預見的領域，屬于管理工作中的系統風險，對專業內承接的每個項目產生系統性影響。

3.1 臨床試驗實施階段的風險處理措施

專業科室基于項目試驗實施的關鍵環節，遴選34 項風險因素，對可能出現的潛在風險事件進行定性分析，并確定風險等級。根據風險等級不同，制定分級控制或預防措施，以便及時抓住風險處理的最佳時機，做到早預防、早控制，降低風險的發生率或減弱風險的影響。

3.1.1 中風險事件

對潛在風險予以關注及定期監測，必要時追加風險措施。針對性修訂專業科室標準操作規程（standard operating procedure，SOP）文件，彌補管理漏洞，降低風險發生率。（1）知情同意：討論修訂SOP 文件中知情同意時間（至少術前1 d）要求、法定代理人代簽適用條件、見證人制度適用條件、再知情時間、知情過程病例記錄要求，并對研究者進行充分培訓及考核；（2） 納入排除標準：根據試驗風險必要時建立“納入排除標準復核制度”，指定專人進行，保證納入排除準確；（3）嚴重不良事件（serious adverse event，SAE）：強化SAE 定義、報告、原始記錄、隨訪、總結及SAE漏報的法律后果等，列舉典型案例分析，以提高對SAE 的敏感度、認知能力和法規意識；（4）資料管理：建立覆蓋資料流通全過程的閉環管理制度，強化研究者對資料的風險管控；（5）質量管理：試驗前利用項目協調會，研究者、機構質控人員等共同討論完善項目實施各步驟的標準操作規程。

3.1.2 中低風險事件

對潛在風險予以關注，必要時定期監測。（1）針對風險主題制訂相應措施，構建啟動會從籌備到組織實施評價的全流程管理，包括啟動會前準備，多樣化的啟動培訓模式，實現啟動會培訓效果最大化。（2）建立覆蓋試驗用器械管理與使用全周期的SOP 文件。針對各項目試驗用器械的流通環節，建立從接收、存儲、發放、使用、回收、維修校驗等全流程管理的標準操作規程，保證試驗用器械的質量并僅用于受試者；建立試驗用器械的培訓體系，必要時利用學習曲線，保證器械的規范操作，最大程度降低試驗操作風險；建立試驗用器械的質量控制、不良事件監控及應急預案，保證器械使用的安全有效。（3）強化專業科室的培訓及建設。強化研究團隊成員對風險的預估、評價與管控意識，將風險管理融入臨床試驗專業建設理念中。（4）評估項目風險發生率：將34 項風險要素列入項目結束質控標中，評價風險管控效果以及優化風險管控措施。

3.1.3 低風險事件

屬于可承擔風險，無需增加額外控制措施。必要時強化相關的管理制度和 SOP 的熟悉度和依從性。

3.2 系統層面的風險管理措施

（1）完善體系建設，明確執行標準。規范、完善的制度文件體系是風險規避的重要措施。制定具有可行性的標準操作規程，確保試驗各流程均有標準可參照執行。（2）多舉措提高研究者的依從性。針對關鍵薄弱環節，設置監督復核制度，提高研究者的被動依從性，降低風險發生率，如納入排除標準專人復核等；明確方案偏離/違背的處置措施。（3）加強申辦者的臨床試驗能力考察。主要是風險轉移措施，將申辦方研發團隊能力列入項目遴選考量重點；將第三方稽查作為高風險器械項目重要的質量保證手段列入合同。（4）重視受試者權益的保護。試驗前研究者應熟悉試驗用醫療器械的原理、適用范圍、產品性能及操作方法，掌握臨床試驗可能產生風險的防范及緊急處理方法，演練相關應急預案的處理流程，加強應對緊急事件的能力；試驗實施中對受試者充分知情告知，保障其知情權、隱私權等；試驗過程中嚴密監控安全事件，及時發現各種可疑點和安全隱患，力求使受試者最大程度受益和盡可能避免傷害，見表3。

表3 專業科室系統層面的風險管控措施

4 結論

臨床試驗是一項政策性、法規性極強的工作，醫療器械臨床試驗風險是客觀存在的，因此要求工作人員熟悉臨床試驗相關法規，嚴格執行試驗方案。風險管理的關鍵是預先梳理并歸類風險要素，篩選高風險實施環節，有效進行風險規劃與識別，整體提高專業體系建設的風險管理水平。本研究通過分析醫療器械試驗實施階段中研究者所面臨的各類風險，并對如何管控和最小化風險提出建議，以期強化風險預估、評價與管控意識，并采用分級管控策略最大程度地優化試驗各方資源，以提高試驗水準，達到保護受試者安全和提升試驗質量的目的，同時為專業科室臨床試驗實施規范化管理提供借鑒。