從迷走神經刺激的角度探討耳穴療法改善心血管疾病的機制研究*

張 穎,趙春曉,辛娟娟,劉 群,周 晨,江天云,吳 爽,張雯晰,喻曉春,高俊虹

(中國中醫科學院針灸研究所,北京 100700)

《中國心血管健康與疾病報告2021概要》指出,心血管疾病在我國疾病死亡原因中占比達40%以上,推算患病人群已高達3.3億,需要終生服用多種藥物治療以及預防該病的人數越來越多,醫療費用日益增長[1]。探索防治心血管疾病的有效方法、降低住院率和病死率,以及改善心血管疾病患者的生活質量一直是醫學領域關注的熱點。

1 迷走神經與心血管疾病的聯系

支配心臟的交感神經和迷走神經共同組成心臟的自主神經系統。人體正常生理狀態下,交感神經系統和迷走神經系統處于平衡狀態。心血管疾病患者常出現交感神經系統活動增強,以代償性提高心臟收縮功能,而交感神經系統的過度增強在高血壓、冠心病、心律失?；蚵孕乃サ刃难芗膊〉陌l生、發展及惡化過程中起著重要的作用,這也導致了心臟自主神經系統的失衡,出現交感神經系統的過度興奮和迷走神經系統的抑制。

1.1 交感神經活動增加

交感神經活動亢進能夠介導心肌有效不應期的改變,導致心肌電重構,進而增加心血管疾病患者出現室性心律失常和心臟猝死的風險。交感神經系統活性的增強也與心室重塑密切相關,表現為心肌細胞肥大、細胞外基質增加、膠原纖維網絡斷裂、心室肥厚等,最終導致心衰發生。而心衰引起的代償性交感神經系統活性增加,可導致自主神經系統的紊亂,促使心肌電生理紊亂和心室重塑的發生,加重心衰的進展。研究表明心衰患者體內兒茶酚胺類物質表達量長期上調[2],兒茶酚胺類物質作用于β-腎上腺素受體(β-adrenergic receptor,β-AR),能夠激活交感神經系統。β1-AR是心臟交感神經遞質的主要受體,β1-AR的激活能夠通過G-蛋白-腺苷酸環化酶-環磷酸腺苷-蛋白激酶A通路,實現對心肌細胞的正性變時、變力、變傳導作用;當交感神經長期處于興奮狀態時,β1-AR持續激活,并通過鈣/鈣調蛋白依賴激酶(calcium/calmodulin dependent protein kinase,CaMK)Ⅱ通路,使心肌細胞收縮增強、心率加快,誘導心肌細胞肥大、凋亡,最終導致心肌重塑、心臟收縮和舒張功能下降[3]。

1.2 迷走神經活動抑制

正常情況下,迷走神經系統發揮對交感神經系統活動的抑制作用,使心臟的生理活動維持在正常水平。臨床和動物實驗中,常用心率變異性和壓力感受器反射敏感性等指標來反映迷走神經活性[4],由心率變異性降低和壓力反射敏感性減弱提示的迷走神經活性降低與心血管疾病進展和不良預后高度相關。迷走神經活性減弱對心血管系統的不良影響主要包括以下方面。

1.2.1 心律失常 迷走神經是人體內心臟的減速神經,其調節心率減速能力的大小直接影響到迷走神經對心臟的保護作用[5]。迷走神經活性減弱,心臟受到的抑制作用減弱,心率往往會加快,容易發生心律失常等疾病;在某些情況下,迷走神經活性明顯降低,也可能出現心率過緩,甚至出現停跳等危險情況。一項臨床研究表明迷走神經功能低下可能會增加特發性室性心律失常的惡性程度[6]?？傊?迷走神經功能低下影響心電穩定性,增加了致命性心律失常的易感性和發生心源性猝死的可能性[7]?？p隙連接蛋白(connexin,Cx)43的磷酸化調節與心室肌細胞間電偶聯的障礙程度密切相關,迷走神經活性減弱時,Cx43的磷酸化被抑制,心室肌細胞間電偶聯的障礙程度增加,發生心律失常的可能性也相應增加[8]。

1.2.2 高血壓 迷走神經活動對血壓的調節至關重要。當迷走神經活性減弱時,其擴血管作用減弱,同時交感神經相對活躍,縮血管功能增強,出現血壓升高,而長期高血壓是心血管疾病發生的主要危險因素[9]。

1.2.3 炎癥反應 炎癥因子通過多種途徑參與心血管疾病的進展[10],若迷走神經活性處于抑制狀態,其抗炎作用的發揮也相應會受到抑制。Li等[11]研究表明,與野生型小鼠相比,α7煙堿型乙酰膽堿受體表達缺陷的高血壓小鼠血清促炎因子水平上調、器官損害程度升高。

1.2.4 一氧化氮信號功能障礙 迷走神經活性減弱會影響一氧化氮合酶(nitric oxide synthase, NOS),導致NO信號功能障礙。在迷走神經活性減弱的心力衰竭犬中,左心室誘導型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase, iNOS)的蛋白表達顯著升高,而iNOS的升高導致大量NO產生,進而參與促炎反應并對局部組織產生損傷[12];相反,對心血管系統具有保護作用的內皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase, eNOS)表達量顯著降低[13]。NO信號通路障礙進一步加速心血管疾病的病理發展,促進炎性細胞因子釋放、過度激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(rein-angiotensin-aldosterone-system, RAAS)以及參與心室結構重塑過程[14]。

2 迷走神經刺激治療心血管疾病的研究進展

迷走神經刺激可以通過激活心室肌膽堿能受體和抑制交感神經節前、節后神經纖維等方式,直接或間接地發揮對心肌的保護作用。目前研究一致認為,迷走神經刺激可以將心臟交感神經活性高的自主神經失衡狀態調整至迷走神經活動占支配地位,以削弱交感神經過度興奮引起的心臟損害;迷走神經刺激能夠抑制心交感神經的活動,降低交感張力,達到減慢甚至逆轉心室重塑進展的效果[15-16]。另外也有研究表明,在沒有交感神經干預的情況下迷走神經刺激可以獨立發揮心臟保護作用,單純的迷走神經活性增強可以促進NO的合成進而保護心臟,其促進NO合成的作用是獨立于內皮和交感系統之外的一條獨特途徑[17-18]。迷走神經刺激也可以發揮抗炎作用,目前已經證實下丘腦-垂體-腎上腺軸通路和膽堿能抗炎通路的有效性,研究表明迷走神經刺激可以降低心室組織及血漿中的腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)-α、白介素 (interleukin,IL) -6、C-反應蛋白(c-reaction protein, CRP)等非特異性炎癥因子的表達,減弱心肌組織的慢性炎癥反應,發揮保護心臟的作用[19-21]。迷走神經刺激還可以調節參與心肌重塑相關環節的細胞因子,如轉化生長因子(transforming growth factor TGF)-β1、基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)-9等,延緩心室重塑的進展[22]。心肌細胞內鈣超載被認為是心血管疾病發生的重要原因之一[23],迷走神經刺激可以調節L型鈣離子通道的興奮性[24],下調鈉鈣交換體[25],以此達到減少細胞內鈣濃度增加的目的,發揮對心肌細胞的保護作用。隨著對線粒體功能研究的逐步深入,發現線粒體功能障礙參與多種心血管疾病的病理過程[26],而迷走神經刺激可以抑制線粒體形態異常、改善線粒體功能[27],在對心肌缺血再灌注模型鼠的研究中發現迷走神經刺激通過抑制線粒體通透性孔隙開放,來保護缺血心肌、減輕左室功能障礙、降低梗死區域面積[28]。

現有的迷走神經刺激手段包括植入頸部迷走神經刺激儀(侵入性)和經皮耳迷走神經刺激(非侵入性)這兩種方式。植入頸部迷走神經刺激儀的臨床研究普遍認為頸部迷走神經刺激能夠改善心衰患者心功能和生活質量。如Schwartz等[29]在心衰患者頸部植入迷走神經刺激儀,刺激右側頸迷走神經,發現患者左室射血分數得到明顯改善。Dicarlo等[30]分別在心衰心臟收縮功能減退患者的右側和左側頸迷走神經植入迷走神經刺激儀,結果表明患者心功能有所改善。動物實驗也表明頸部迷走神經刺激可以有效改善心血管疾病模型動物的交感神經活性亢進。如對鹽敏感大鼠的研究結果顯示,頸部迷走神經刺激可以降低其交感神經活性[31]。另有研究表明迷走神經刺激通過損傷星狀神經節中的交感神經元,實現對交感神經興奮性的抑制[32-33]。

經皮耳迷走神經刺激的研究則指出迷走神經耳支是迷走神經在體表的唯一分支,經皮刺激迷走神經耳支也可以實現迷走神經刺激,并發揮對心血管系統疾病的治療作用。如Stavrakis等[34]研究表明,經皮迷走神經刺激可以降低房顫患者的炎癥因子水平并抑制心房顫動;該團隊最新的一項臨床試驗引入整體縱向應變為結局指標之一以評估左室收縮功能和心衰患者的預后,結果表明,低強度經皮迷走神經刺激能夠顯著改善患者的整體縱向應變和生活質量[35]。對慢性心肌梗死模型犬的研究結果表明,耳緣迷走神經刺激可以改善其心功能,抑制炎癥反應并減輕心肌纖維化程度[36];Zhou等[37]的研究也表明,耳緣迷走神經刺激可以改善射血分數保留的心衰大鼠的心臟舒張功能。最近一項針對射血分數保留型心衰大鼠的研究發現,經皮迷走神經刺激可以興奮迷走神經并產生抗炎和抗纖維化的作用,進而改善大鼠心臟的舒縮功能[21]。

以上研究表明,迷走神經刺激包括頸迷走神經刺激與經皮迷走神經刺激,均可作為心血管疾病治療的一種非藥物方式。

3 耳穴療法治療心血管疾病的新思路

經皮耳穴迷走神經刺激是在中醫耳穴療法的指導下,結合現代耳-迷走神經理論發展而來的一種中西醫結合療法。耳穴療法在我國由來已久,其以經絡理論和臟腑理論為理論基礎。人體多條經脈循行匯聚于耳,耳與經絡關系密切?！饵S帝內經》中也有多處對耳與五臟關系的描述,如《素問·金匱真言論篇》提出“南方赤色,入通于心,開竅于耳”[38],可見中醫學對耳與臟腑的關系早有深刻認識。五臟六腑在耳部均有對應穴位,刺激耳穴可以達到調節相應臟腑功能活動的目的[39]。

現代醫學從不同角度對耳穴療法發揮作用的機制進行了深入研究。耳部神經分布十分豐富,有迷走神經、面神經、耳顳神經、舌咽神經等,同時迷走神經耳支也是迷走神經在體表的唯一分支。迷走神經傳入纖維終止于中樞孤束核,孤束核又可投射到藍斑區這一主要的去甲腎上腺素能腦結構[40],為耳穴刺激影響交感和迷走神經活性提供了結構上的依據。動物實驗結果表明,電針耳甲區能引起迷走神經背核放電增加,針刺耳甲區抑制了交感神經放電[41-42]。耳穴刺激也可以調節激素分泌[43]、降低炎癥因子水平[44-45]。

在心血管疾病的治療方面,耳穴療法也有確切的效用。耳部迷走神經傳入纖維終止在孤束核,眾所周知,孤束核是內臟一般感覺的中繼站,心臟的自主神經纖維也投射到孤束核,刺激耳穴可以調節心臟功能活動。單秋華等[46]研究表明電針耳穴心區能增強患者心功能。劉必文等[47]研究發現耳針療法治療原發性高血壓效果明確。在自發性高血壓動物模型,耳針能顯著降低血壓,且比針刺內關穴的降壓效果更為顯著[42]。另外耳穴按壓刺激也可以降低心率,增加心率變異性[48]。

綜上,迷走神經刺激可以直接或間接地發揮對心肌的保護作用,改善心血管疾病,但是頸部迷走神經刺激治療心血管疾病容易引起心率下降,需要在心室植入電極并在術后監測心率,增加了手術難度和圍手術期并發癥出現的概率,限制了迷走神經刺激治療心衰在臨床上的應用。近年來,耳緣迷走神經刺激技術逐漸成熟,借助耳緣迷走神經刺激治療心血管疾病成為一種可能,但相關研究還較少。以往研究表明,耳緣迷走神經刺激可以激活迷走神經傳入支,通過孤束核影響心臟自主神經,增強迷走神經張力,抑制交感神經活性,調節心臟的功能活動?？梢?耳穴療法同樣可以通過激活迷走神經,平衡過度激活的交感神經,進而起到改善心血管疾病的作用。另一方面,耳穴療法在激活迷走神經的基礎上,能夠進一步調節神經內分泌系統和心肌細胞內鈣循環等關鍵因素,從而緩解心肌細胞肥大、減輕心肌纖維化,抑制心肌重構等心血管疾病進展中的各個環節,達到改善心血管疾病的目的。通過對上述途徑的研究,可以揭示耳穴刺激改善心血管疾病的潛在機制,為應用耳穴刺激便利、安全和有效改善心血管疾病提供科學依據,進而推進耳穴療法在治療心血管疾病方面的應用。