先天性巨結腸腸道微生態平衡維持措施的研究進展

王國輝 王 贊 張書景 牛波波 邢 擴 牛會忠

1.河北省兒童醫院普外一科，河北石家莊 050031；2.石家莊市裕華區婦幼保健計劃生育服務中心，河北石家莊 050030

先天性巨結腸又稱“希爾施普龍病”，是小兒外科常見的消化道神經節細胞發育異常性疾病，是胚胎時期的腸神經嵴細胞在遷移、增殖和分化過程中出現異常，導致腸道運動功能障礙，出現排便障礙、反復腹脹與便秘、反復小腸結腸炎，可進一步影響患兒進食，導致營養不良等。近年來對先天性巨結腸患兒腸道微生態環境及腸道菌群的研究日趨增多，且有研究表明，先天性巨結腸患兒存在腸道免疫功能異常及菌群紊亂[1]。因此，臨床醫師嘗試以多種方式進行干預，以調整腸道菌群，使其平衡，以求達到最佳臨床效果。

1 營養干預

由于長期便秘、消化和吸收不良，先天性巨結腸患兒往往術前就合并營養不良，而營養不良可最終導致腸道細菌易位，誘發小腸結腸炎，增加感染和吻合口瘺的風險[2-3]。研究表明，術后早期進行腸內營養干預可促進腸道盡快恢復其生理功能，保持腸黏膜功能和微生態環境正常，避免細菌移位[4]。

早期營養干預能有效增加患兒的生理機能儲備，從而提高患兒對手術創傷的承受性，為患兒術后恢復提供有效的能量供應。早期營養干預可以保護胃腸黏膜細胞的結構和功能，加強腸道免疫防御功能，維持腸道微生態平衡，從而減少吻合口感染的可能性，縮短術后康復過程[5-7]。筆者亦在先天性巨結腸患兒進行營養支持的探索中取得了比較滿意的效果[8]。因此，術前的營養支持對加快術后機體康復和降低并發癥發生有重大作用。臨床應開展早期營養篩查，改善先天性巨結腸患兒圍手術期營養狀況，降低營養不良的發生風險，減少感染等相關性并發癥，促進術后的快速康復。

2 微生態制劑

正常情況下，人體腸道內有大量微生物群落。當人體腸道菌群處于穩定狀態時，它可以刺激腸上皮細胞再生并產生黏液，增強腸道黏膜生物屏障功能，保護人體腸上皮細胞，抑制炎癥反應，提高免疫力，對機體生長發育起著非常重要的作用[9]。當腸道菌群失衡時，微生物群落的類型和數量的平衡被打破，導致微生物屏障的完整性被破壞，細菌感染的風險就會明顯增加[10]。據報道，由于先天性巨結腸患兒的腸神經系統自身發育異常，腸道微生物定植在數量和多樣性上與正常新生兒存在差異性。共生微生物的變化將會導致腸道微生態系統的失衡[11]。研究表明，先天性巨結腸患兒存在腸道菌群失調，腸道菌群參與了先天性巨結腸的發展[12]。杜勇等[13]發現，先天性巨結腸患兒腸黏膜上皮屏障的完整性遭到破壞，導致腸道菌群的異常定植。先天性巨結腸患兒由于腸道的不斷擴張，腸黏膜細胞的完整性受到損害，腸黏膜生物屏障功能逐漸減弱。此時，細菌和病毒會侵入腸黏膜并大量繁殖，導致細菌易位，從而導致腸道炎癥。先天性巨結腸患兒可以通過手術完全切除無神經節細胞的腸管來達到治愈的目的，但仍有部分患兒在根治術后可能會出現腸道功能障礙，如患小腸結腸炎。

小腸結腸炎是先天性巨結腸患兒常見的嚴重并發癥，腸內微生態屏障受損可誘發小腸結腸炎[14]。先天性巨結腸根治術的創傷會影響腸道微生態平衡，且先天性巨結腸患兒腸道菌群尚未完全完善、成熟，且益生菌水平明顯下降[15]。因此，腸道一旦發生損傷，需要較長時間來修復、愈合。故先天性巨結腸根治術后患兒發生小腸結腸炎的可能性較高[16]。相關研究顯示，腸黏膜緊密連接蛋白功能降低、細菌易位及菌群紊亂等因素將影響腸黏膜上皮生物屏障的完整性，導致巨結腸相關性小腸結腸炎（Hirschsprung’s-associated enterocolitis，HAEC）的發生[17-19]。

微生態制劑是有益于人類健康的腸道微生物制劑。它能夠刺激機體產生抗炎因子，維持腸道微生態菌群的平衡與多樣性，改善人體腸道的微生態環境，增強人體抵抗感染的能力[20]。益生菌可以促進新生兒正常腸道菌群的定植和優勢化，促進腸道黏液蛋白的分泌，降低小腸結腸炎的發生[21]。沈滌華等[22]研究顯示，HAEC 患兒中乳酸菌和雙歧桿菌的含量明顯低于正常同齡兒。提示巨結腸患兒腸道微生態環境存在異常。Wang 等[23]研究顯示，口服一定時間益生菌不僅可以降低HAEC 的發病率，而且可以減輕其嚴重程度。鄭輝明等[24]研究顯示，先天性巨結腸根治術后服用微生態制劑能降低促炎因子水平，減輕炎癥反應，改善腸道微生態結構。因此，筆者認為在先天性巨結腸患兒中，按療程規范服用微生態制劑可以調節腸道菌群，改善炎癥反應和營養狀況，減少感染相關性并發癥的發生。

3 擴肛及結腸灌洗

HAEC 是先天性巨結腸的常見并發癥，是先天性巨結腸患兒死亡的主要原因。HAEC 的具體發病機制尚不清楚[25]。先天性巨結腸患兒遠端結腸功能性腸梗阻，導致糞便瘀滯、腸道微生物菌群改變，腸道黏膜生物屏障的完整性被破壞，最終導致HAEC 的發生[26]。大多數吻合口狹窄可以通過擴肛來緩解[27]；因此，為了避免術后肛門狹窄及HAEC 的發生，臨床醫師建議先天性巨結腸根治術后2 周開始擴肛[28]。

擴肛是通過擴肛器擴張肛門括約肌和直腸痙攣段，促進患兒排便，避免糞便瘀滯的臨床操作。擴肛能預防吻合口狹窄，降低小腸結腸炎的發生[29]。擴肛還可以訓練患兒的生物反饋，促進正常排便反射的建立，養成良好的排便意識。擴肛可以減少便秘引起的腸道菌群失調等對腸壁神經組織的破壞[30]。研究發現，擴肛可以促進括約肌神經的發育，促進排便反射弧的成熟[31]。術前擴肛可以避免術中肛管過度牽拉，減輕肛門水腫，降低手術難度，有利于術后恢復[32]。

結腸灌洗是先天性巨結腸保守治療的關鍵措施，也是先天性巨結腸根治術前非常關鍵的腸道準備措施。結腸灌洗能有效清除患兒結腸內瘀滯的糞便、積氣，緩解梗阻癥狀；能夠防止腸道內細菌大量滋生，改善腸道內微生態環境[33]；能夠改善腸道血液循環，促進腸壁炎癥的恢復，減少身體對毒素的吸收，減輕中毒癥狀；能夠減少擴張段腸管的延長、改善患兒營養狀況、增加體重，增強體質。充分的術前腸道準備，更有利于降低手術操作難度，減少吻合口感染、吻合口瘺及HAEC 等并發癥的發生[34]。結腸灌洗能促進患兒建立排便反射，恢復正常排便模式[35]。

4 微創手術

先天性巨結腸可以通過手術切除沒有神經節細胞的腸管來治愈，但先天性巨結腸患兒腸道菌群缺乏成熟度，手術創傷容易引起腸道菌群失調。因此，在微創外科飛速發展的環境下，先天性巨結腸手術方式逐漸從傳統的開腹手術發展為單純經肛門脫出術和腹腔鏡輔助手術等微創術式。微創手術能夠最大限度地減少對患兒身體的創傷，維持最穩定的內環境狀態，使機體產生的應激反應也更輕微，對腸道菌群的影響更小，能夠達到減少術后頑固性便秘和小腸結腸炎等并發癥、加快術后恢復的目的[36]。研究表明，觀察組術后雙歧桿菌、糞腸球菌、B/E 值均高于對照組[37]。提示腹腔鏡手術可明顯增加腸道正常微生物數量，恢復腸道菌群平衡。因此，微創手術能更好地維持腸道功能，保護腸道正常的微生態環境，減少細菌易位，增強患兒腸黏膜的生物屏障功能，促進患兒身體的進一步康復。

5 手術年齡

新生兒先天性巨結腸根治術在短期內可能會導致多種并發癥[38-39]。有研究顯示，新生兒期先天性巨結腸根治術后患兒腸道功能恢復較慢，較非新生兒期患兒出現并發癥的概率高[40]。非新生兒期先天性巨結腸患兒有更強的手術耐受力，手術過程中解剖層次更加清晰，術野顯露更加清楚，能更好地保護控制排便的精細結構。在圍手術期通過營養干預、結腸灌洗、擴肛等措施能夠很好地維持腸道微生態平衡，從而預防小腸結腸炎的發生。因此，筆者認為對于新生兒期先天性巨結腸患兒，應首先給予營養干預、結腸灌洗或擴肛等非手術治療措施維持腸道微生態平衡以消除或減輕臨床癥狀。若非手術治療無效，可以考慮手術探查，通過根治術或腸造瘺術保障患兒生命安全；若非手術治療效果良好，應積極糾正患兒身體的各項指標，使患兒在根治術前處于最佳狀態。

6 肛門引流管

先天性巨結腸根治術后吻合口瘺或吻合口狹窄，可導致大便漏入腹盆腔引起感染或腸道糞便淤積，腸道內細菌等病原體大量繁殖，腸黏膜上皮屏障遭到破壞，從而增加小腸結腸炎的發生風險[41]。先天性巨結腸根治術后一定時間內保留合適的肛管，不僅可以支撐吻合口和肛門，緩解肛門肌肉痙攣，更有利于腸內容物的順利排出，減少出口梗阻，有效降低腸壓，減少機會致病菌的定植與過度繁殖，使腸道微生態維持平衡；而且能充分引流，減少腸內容物與吻合口的接觸，避免吻合口感染，促進吻合口早期愈合。同時可在術后短時間內避免肛周皮膚因反復糞便污染造成的糜爛、潰瘍[42]。

7 總結及展望

目前對先天性巨結腸的診療較為成熟，但通過調節腸道菌群來改善患兒臨床預后的研究較少。通過營養支持、口服微生態制劑、結腸灌洗、改善手術方式及技巧等途徑來改善先天性巨結腸患兒的腸道循環，能預防感染、維持腸道菌群的正常，維持腸道微生態的平衡，增強腸黏膜免疫屏障功能。因此，筆者相信通過相關措施來優化腸道微環境有望成為治療先天性巨結腸的潛在途徑。

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