心肌肌球蛋白抑制劑治療肥厚型心肌病的研究進展

裴崇哲

天津醫科大學總醫院心血管內科，天津 300052

肥厚型心肌病是一種病因不明的特殊類型心肌病，其中，呼吸困難、暈厥、胸痛、心肌缺血，以及心律失常等均為該疾病的主要表現，同時，也是青壯年和運動員發生心源性猝死的主要原因之一[1]。上述疾病的發生，與編碼肌小節結構蛋白的基因和部分修飾基因及線粒體基因突變所引發的基因遺傳性疾病有關，以常染色體顯性或隱性遺傳為主要表現。經證實，29 個基因的1500 種突變均有可能引發肥厚型心肌病，但主要是以編碼肌小節結構蛋白基因為主[2]。當前，關于上述疾病具體的發生原因仍較為模糊，且該疾病的病死率相對較高，臨床中主要是采取的對癥處理的方案，以分子和非分子干預為主。在肥厚型心肌病研究中，伴隨分子領域內研究的不斷深入，關于心肌肌球蛋白抑制劑的應用也得到了證實，本文就針對該藥物的使用情況展開綜述。

1 肥厚型心肌病的發病機制

在肥厚型心肌病中，編碼肌球蛋白基因發生突變，可能會帶來了肌球蛋白在無序松弛狀態的增加，以致心肌呈現出高強度收縮[3]。上述疾病中，主要是以肌球蛋白結合蛋白C3（cMyBPC-3）與β 心肌肌球蛋白重鏈7（MYH7）為常見的突變基因，約占據了全部突變基因的一半。cMyBPC-3 作為粗肌絲的一個重要組成，其在肌原纖維收縮剎車當中發揮了重要作用，其基因突變還會對腺苷三磷酸酶（簡稱ATP）的活性，以及鈣離子的敏感性等均產生影響，這種情況的存在，可能會強化肌動蛋白與肌球蛋白間的收縮[4]。此外，MYH7 具備沿細肌絲與粗肌絲運動的功能，這也是肌球蛋白當中最為關鍵的一個亞單位。MYH7 是首個被發現的肥厚型心肌病的致病原因，其突變情況的發生可能會對肌球蛋白的ATP 活性產生影響，還有可能會帶來肌球蛋白在總量方面的遞增[5]。所以，上述兩種基因突變情況的存在，均有可能會帶來肌球蛋白與肌動蛋白間相互作用的遞增，使得肌球蛋白處于一個相對松弛的狀態，此時，心肌也會處于一種高強度收縮當中。

當心肌發生收縮時，肌動蛋白結合位點會與肌球蛋白鏈頭部予以結合，從而導致橫橋與肌節之間縮短。對健康者而言，其50%左右的肌球蛋白頭部均處于一個關閉狀態，其能量的利用率也相對較低[6]。但是，在肥厚性心肌病患者中，僅有15%的肌球蛋白頭處于關閉狀態，這就會造成ATP 消耗量的不斷增加，肌球蛋白頭部和肌動蛋白相互作用的情況也隨之遞增，并形成了更多的橫橋，心肌收縮壓力也隨之遞增[7]。當機體處于高動力射血狀態時，三尖瓣前葉會呈現出前向運動，收縮期也只能夠憑借肥大的室間隔來完成，這種情況的存在，就會阻礙流出道，并以左室和主動脈間壓力梯度為主要表現[8-9]。肥厚型心肌病患者中，普遍存在心臟舒張功能不全，這種情況的發生與兼職纖維化增加，以及心室壁松弛減慢等均存在著密切聯系。

2 心肌肌球蛋白抑制劑作用機制

2.1 基本信息 肥厚型心肌?。℉CM）中心肌的收縮功能依賴于肌球蛋白，一個關鍵的肌肉蛋白，它通過ATP 的分解來提供必要的能量。在HCM 患者中觀察到，肌球蛋白ATP 指標明顯增高，這反過來導致了其ATP 酶活性的降低。這一變化不僅減弱了肌球蛋白的效率，還改變了心肌收縮的整體特性[10]。結合對肌球蛋白在化學-機械循環方面的研究指出，球形亞片斷（S1）作為限速步驟，ATP 釋放則是另一個更為關鍵的步驟[11]。研究發現Mavacamten 藥物能夠通過劑量依賴的方式顯著降低ATP 酶活性，最高可達90%的降低效果。這種藥物對無機磷酸的釋放也表現出劑量相關性，但對腺苷二磷酸（ADP）的釋放影響較小。2022 年4 月，Mavacamten 藥物在美國獲得FDA 批準，使其成為了首個獲得批準的心肌肌球蛋白抑制劑。這種抑制劑的使用，可以對MYH7 突變發揮較好的抑制作用，對肌球蛋白與肌動蛋白的耦聯反應也可進行可逆性抑制，使得橫橋過量形成情況減少，鈣離子的敏感性也會同步遞減，從而在心肌收縮能力的有效恢復中發揮其積極作用。

2.2 藥動力學 經與Mavacamten 藥物有關體內外的藥動力學研究顯示，該藥物的半衰期相對較長，并具備酶誘導功能。研究顯示，Mavacamten 藥物并不會抑制細胞色素P450 酶活性，但是，若治療濃度高于預期，則可實現CYP2B6 與CYP3A4 酶活性的顯著提升。另外，上述藥物在應用期間，其體外代謝產物以脂肪族羥基化、葡萄糖醛酸化，以及芳香族羥基化為主；同時，還具備分布量大、清除率低，終末消除半衰期長，以及生物利用度高等的諸多特性。

2.3 Mavacamten 藥物作用機制 關于該藥物在肥厚型心肌病中的應用機制如下。

第一，通過S1 降低來抑制ATP 活性，且改善心肌能量代謝。國外學者曾借助Mavacamten 藥物通過劑量依賴的方式，來實現在ATP 酶活性方面的減低，使用最大劑量后，可實現ATP 酶活性降低90%，同時，在影響無極磷酸釋放方面也與劑量的多少存在著緊密聯系，但是，對腺苷二磷酸（簡稱ADP）的釋放并不會減低[12-13]。結合調查顯示，Mavacamten 藥物的應用，可使得肌球蛋白在強結合狀態時間和總循環時間比方面有所降低，以此達到肌力降低的目的，同時，對心室肥大、心肌纖維化進展，以及心肌細胞紊亂等的情況也能夠產生有效抑制[14]。有學者曾以肥厚型心肌病小鼠為例，在對其采用Mavacamten 藥物治療后，小鼠的疾病進展得到了明顯減緩，并且，心肌細胞肥大的情況也有所消退[15]。另外，結合對線粒體基因在表達失調方面的了解，Mavacamten 藥物的應用也可實現這種基因在異常表達方面的遞減，以此實現心肌能量代謝情況的有效改善。

第二，影響ADP 釋放。經體外試驗了解，心肌肌球蛋白抑制劑的使用，對ADP 釋放情況也能夠予以抑制，其釋放速率可減低50%左右，與未使用該抑制劑治療相比，在前者當中，ADP 結合下肌球蛋白和肌動蛋白的結合率有所遞減[16-17]。結合前文分析，當ADP 與肌球蛋白進行結合期間，并不能再與ATP結合并進入到下一輪循環當中，所以，心肌肌球蛋白抑制劑的使用，可以減少釋放ADP 的形式，在化學-機械循環的肌球蛋白減少中發揮其積極作用，以此達到心肌收縮能力隨之遞減的效果。

3 心肌肌球蛋白抑制劑在肥厚型心肌病中的應用

在非梗阻性肥厚型心肌病治療中，對該類患者分別采用肌球蛋白抑制劑（研究組）和安慰劑（對照組）予以治療，比較顯示，在N 末端腦鈉肽前體以及心肌肌鈣蛋白Ⅰ水平的降低中，研究組患者的遞減效果優于對照組，并且，患者耐受性較好。由此可知，采用肌球蛋白抑制劑治療，在改善心肌壁壓力的同時，還可進一步減輕心肌損傷。而在對于梗阻性肥厚型心肌病的研究中，對患者左室流出道（簡稱LVOT）壓力階差的研究中發現，肌球蛋白抑制劑所使用的藥物濃度與LVOT 的降低程度存在密切聯系。

結合臨床實踐顯示，肌球蛋白抑制劑在使用期間，與之相關的不良反應以心房顫動、射血分數顯著遞減等為主要表現。但是，在肥厚型心肌病患者中，心房顫動是其較為普遍的一種持續性心律失常情況，其發生率也相對較高，因此，上述藥物治療與心房顫動發生是否有著密切聯系仍不清晰。在使用肌球蛋白抑制劑治療期間，射血分數遞減為其常見且主要的不良反應。為此，美國藥監局提出，在治療前、治療期間及治療后可對患者實施超聲心動圖檢查，依照檢測結果來進行使用劑量、方案是否繼續等情況的參考與評估，若射血分數降低50%，則必須中斷治療；若該指標增加50%及以上，則可以低劑量使用的方法實施維持治療。但須注意的是，當前關于肌球蛋白抑制劑在使用期間的不良反應，均是以短期監測的方法來了解與發現的，較少涉及長期應用方面的不良反應，這也是之后研究的重點之一。目前，我國藥監局在對肥厚型心肌病的治療中，已接受了肌球蛋白抑制劑的使用，并將其按入了優先審評當中，預計，伴隨更多臨床研究的開展和實施，關于該藥物的具體應用機制和效果等也會變得更為明顯，也就能夠使更多的患者受益。

4 總結

在遺傳性心臟病中，肥厚型心肌病較為普遍，該疾病不僅會嚴重威脅患者的生命和健康，同時，還會威脅到下一代人的身體健康，這也引起了臨床工作者的高度重視。肌節蛋白基因突變為該疾病的常見誘發因素，但有關致病基因和突變位點的具體研究仍較為缺乏，近年來，伴隨分子生物學技術的不斷發展，心肌肌球蛋白抑制劑逐漸在應用中得到了應用，并扭轉了在肥厚型心肌病治療中的被動局面，該藥物通過對肌球蛋白產生靶向影響，從而減低ATP 酶活性，使得疾病癥狀與體征方面的進一步改善，還可阻止疾病進一步發展，使得心臟室壁張力情況減低，在心臟結構與減輕心臟損傷方面發揮其積極作用。相信在未來，伴隨研究的不斷深入，以及醫學的進一步發展，心肌肌球蛋白抑制劑的使用也必將會成為對肥厚型心肌病患者治療的新方案。