免疫檢查點抑制劑引起的心血管動脈粥樣硬化事件及中西醫防治策略

鄧梓粟，侯平

遼寧中醫藥大學，沈陽 110032

免疫檢查點抑制劑是一類具有革命性的抗腫瘤藥物，它們主要通過對免疫系統中的抑制性信號通路——即“檢查點”進行拮抗，從而恢復并增強免疫系統對腫瘤的識別和攻擊。目前臨床應用較為廣泛的免疫檢查點抑制劑主要對兩類關鍵的蛋白質通路進行拮抗：一類是CTLA-4，它在早期的免疫反應階段通過抑制T 細胞活性消耗其能量；另一類是PD-1/PD-L1 通路，這是一個在免疫反應后期發揮作用的通路，通過抑制已經激活的T 細胞，從而保持免疫耐受，并防止自身免疫反應的過度。然而，腫瘤細胞在演變過程中往往會利用這些免疫檢查點，模仿正常細胞，逃避免疫系統的監視。免疫檢查點抑制劑，則通過阻斷這些通路，解除原本被束縛的T 細胞，使其重新獲得攻擊腫瘤的能力[1]。免疫相關副作用（irAEs）是免疫檢查點抑制劑治療中的一種特有的副作用，其主要產生的原因是這種藥物能夠激活免疫系統對自身組織的攻擊。由于CTLA-4 和PD-1/PD-L1 這些免疫檢查點在維持免疫穩態和防止自身免疫疾病中起著重要作用，因此，免疫檢查點抑制劑在解除腫瘤對免疫反應的抑制的同時，也可能對正常組織產生免疫反應，導致一系列免疫相關不良事件（irAEs）。irAEs 可以影響任何器官系統，最常見的包括心血管系統（動脈粥樣硬化血管事件AVEs）、皮膚（如疹、瘙癢）、消化道（如腹瀉、腸炎）、肝臟（如肝炎）、內分泌系統（如甲狀腺功能障礙、腎上腺功能不全）。盡管大多數irAEs 可通過糖皮質激素等免疫抑制劑得到控制，但若處理不當可能會產生嚴重甚至致命的后果。動脈粥樣硬化，作為一種慢性炎癥性疾病，其發病往往與免疫反應有關[2]。近年來，一些研究開始關注ICIs 在治療過程中可能加速動脈粥樣硬化進程，從而增加心血管事件的風險。這主要是因為，ICIs 刺激免疫系統活性增強，可能導致炎性細胞在血管壁中的沉積增多，從而加速了血管硬化的進程。最初，這方面的研究還處于早期階段，對ICIs 是否確實可以增加動脈粥樣硬化風險以及如何產生這種效應的機制認識尚不清楚[3]。因此，當使用ICIs 進行癌癥治療時，需要密切關注患者的心血管健康狀況，并進行適當的風險管理和干預。然而，現在越來越多的證據表明ICIs 和AVEs 之間可能存在相關性。本文將討論ICIs 治療對腫瘤患者心血管動脈粥樣硬化的影響，產生這種心臟毒性的風險因素及風險評估，以及潛在的發生機制和中西醫防治策略。

1 ICIs的心臟毒性與心血管動脈粥樣硬化相關

2017 年的一項案例報道顯示，4 名腫瘤患者在接受PD-l 抗體治療后出現動脈血栓形成。PD-1 抗體是一類現代腫瘤免疫治療藥物，其通過阻斷程序性死亡蛋白1（PD-1）在T 細胞表面的活性，進而增強T 細胞的抗腫瘤效應。然而，PD-1 抗體在改善患者免疫反應的同時，可能誘發一些不良事件，包括動脈血栓形成。對其中一名患者的血栓的組織學檢查結果如下。①內皮細胞損傷：PD-1 抗體對免疫系統的作用可能導致血管內皮細胞遭受損傷，破壞了內皮細胞的完整性[4]。內皮細胞的損傷會使血管暴露于血液中，觸發凝血機制，進而形成血栓。②黏附分子過表達：免疫反應激活可能誘發黏附分子如ICAM-1，VCAM-1 等的過度表達，導致血液中的白細胞和血小板大量黏附于血管壁，增加血栓形成的風險。③血管炎癥：PD-1抗體可激活T 細胞，引發炎癥反應。這些炎癥反應往往伴隨著血管內皮的浸潤性損傷，導致血管壁肥厚、硬化，從而促進血栓形成。④血栓形成：組織學檢驗會發現血管腔內填充有紅細胞、血小板、纖維蛋白和白細胞等混合物構成的血栓。此外，血栓碎片中存在大量白細胞，包括中性粒細胞、單核細胞和巨噬細胞，還有罕見的CD3T 淋巴細胞和CD20B 淋巴細胞，未檢測到腫瘤細胞的表達[5]。這可能與PD-1 免疫介導的血管炎癥（PD-1 抗體通過解除T 細胞的抑制，可能導致血管壁發生炎癥細胞浸潤，促使內皮細胞吸附和活化血小板，增加血栓形成的可能性）和內皮細胞功能失調（部分研究表明，PD-1 在血管內皮細胞中有表達，PD-1 抗體可能影響內皮細胞的穩態，導致內皮細胞對抗凝、抗黏附和抗炎的功能喪失，從而促進血栓形成）有關。在研究中，一名使用免疫檢查點抑制劑（ICIs）治療的轉移性骨巨細胞腫瘤患者在治療一年后出現了兩次非ST 段抬高型心肌梗死，并且在短短兩個月內，患者的左回旋支動脈的狹窄程度迅速加劇。另一項研究也報道了一例黑色素瘤患者在使用ICIs 治療后遭遇復發性心肌梗死，導管檢查發現彌漫性冠狀動脈疾病和支架內的快速狹窄，最終需要進行搭橋手術并終止ICIs 治療。這些研究表明，ICIs可能會增強T 細胞的活性，與冠狀動脈疾病有關。因此，對于正在接受ICIs 治療的患者，必須密切監控其動脈粥樣硬化疾病的發展情況[6]。

在一項名為“免疫檢查點抑制劑（ICIs）暴露是否與心血管動脈粥樣硬化事件關聯”的研究中，研究人員對2462 名癌癥患者進行了隊列研究和病例交叉分析，并以年齡、心血管疾病歷史和癌癥類型進行對照。研究結果表明，在考慮了眾多已知的心血管風險因素（包括性別、年齡、體重指數、高血壓、糖尿病、慢性腎病、吸煙歷史、心血管疾病史、他汀類藥物使用、阿司匹林使用、血紅蛋白水平和低密度脂蛋白水平等）后發現，接受ICIs 治療后的復合心血管事件的風險增加了三倍（HR 3.3，95%CI2.0～5.5，P＜0.001）。橫向分析表明，與ICIs 治療前兩年相比，治療后兩年間動脈粥樣硬化性心血管事件（AVEs）的發生率顯著增加，從2.32%上升到4.2%（HR 4.78，95%CI3.50～6.53，P＜0.001）。此外，影像學研究還發現，接受ICIs 治療后，主動脈斑塊的進展速度從每年2.1%增加到每年6.7%，增長速率提高了超過3 倍[7]。

動脈粥樣硬化是一種長期炎癥疾病，其炎癥程度可以通過PET 成像來測定，而18F-氟脫氫葡萄糖（FDG）被廣泛用作PET 的追蹤劑，尤其在動脈粥樣硬化的影像學檢查上。在一項對10 名黑色素瘤患者進行的免疫檢查點抑制劑（ICIs）短期治療研究中，觀察到在治療前后，胸主動脈與頸動脈的FDG 攝取并未增加，這說明了ICIs 的短期治療并未影響此類患者的血管炎癥情況[8]。同時，該研究還進行了動物實驗，發現ICIs 治療并不會改變患有高脂血癥的小鼠中由骨髓引發的血管炎癥，但ICIs 對CTLA-4 和PD-1 的抑制作用卻增加了動脈粥樣硬化斑塊內T 細胞引發的炎癥，進一步推動斑塊發展為有害的臨床表型。然而，需要注意的是人類動脈粥樣硬化斑塊的形成是一個長期過程，因此，要全面理解ICIs 對人類動脈粥樣硬化的長期影響，我們還需更多深入的研究?，F有的研究顯示，ICIs 治療可能引發動脈壁炎癥，并加速動脈粥樣硬化的進程，從而增加患者發生與動脈粥樣硬化相關的心血管事件的風險。但目前，在臨床中收集到的關于ICIs 對心血管動脈粥樣硬化事件影響的數據還相當有限。實際上，由于亞臨床動脈粥樣硬化以及有心血管疾病歷史的患者被排除在大部分臨床試驗之外，ICIs 對心血管動脈粥樣硬化事件的影響可能被低估了，這對于我們如何評估ICIs 對腫瘤患者心血管動脈粥樣硬化影響提出了挑戰。

2 ICls治療與心血管動脈粥樣硬化事件的危險因素及風險評估

在評估ICIs 治療與動脈粥樣硬化事件的風險關系時，需要考慮的危險因素如下。①患者的基礎心血管風險：包括年齡、性別、高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥、吸煙史以及家族心血管病史等傳統心血管危險因素。②癌癥本身和癌癥治療：某些癌癥類型（如黑色素瘤）和治療方法可能增加患者的心血管風險。③ICIs 的藥理作用：ICIs 通過解除T 細胞的抑制，增強免疫反應，可能會加劇血管炎癥和促進動脈粥樣硬化斑塊形成。針對以上危險因素，可以采用以下方法進行風險評估。①基于患者的臨床特征和實驗室參數，應用現有的心血管風險評分模型，如FRAMINGHAM 心血管風險評分。②對ICIs 引發的不良反應進行監測和評估。③對患者進行定期的心血管健康檢查，包括影像學檢查（如超聲心動圖，心臟CT 或PET/CT）、心電圖和血液生化指標等。通過這些措施，我們可以對接受ICIs 治療的患者的心血管風險進行有效的評估和管理，以減少不良心血管事件的發生，并確保治療的安全性和有效性[9]。

免疫檢查點抑制劑（ICIs）引導的心血管不良事件（AVEs）可能與傳統的心血管疾病風險因素，如高血壓、糖尿病、肥胖和高脂血癥等，具有不同的機制。而在評估ICIs 引發的AVEs 方面，僅依賴傳統的心血管風險評估因素可能存在以下局限性。①不完全相關：ICIs 通過增強免疫反應來攻擊癌細胞，過程中可能會對正常組織，包括心血管系統造成損傷。這種破壞可能與傳統心血管疾病的風險因素無相關性，因此，單純依賴傳統的心血管疾病風險因素進行評估可能無法準確預測患者在接受ICIs 治療后可能產生的心血管不良事件。②機制不明：目前關于ICIs 如何引導心血管不良事件的具體機制還不完全清楚，這進一步增加了使用傳統的心血管疾病風險因素對于ICIs相關的AVEs 的評估難度。③忽視新增風險因子：例如免疫相關生物標志物變化、特定癌癥類型、免疫療法類別（PD-1 抑制劑、CTLA-4 抑制劑等）、療法組合和療程長度等因素可能也影響AVEs 的發生。

在對1215 名肺癌患者進行研究時，研究人員發現這些傳統風險因素可能會提高接受ICIs 治療的患者發生AVEs 的風險。通過CT 成像對接受過ICIs 治療的患者進行冠狀動脈和主動脈鈣化評估，研究人員發現治療前出現嚴重冠狀動脈和主動脈鈣化的患者更容易發生心血管事件。然而，另一些研究表明，對于ICIs 引起的AVEs，高血壓、體重指數、年齡和糖尿病等常規風險因素的影響并不顯著。這暗示了傳統心血管疾病風險因素對ICIs 引起的AVEs 風險預測存在一定局限性。此外，因為ICIs 治療患者可能存在潛在心血管風險，如高血壓或高脂血癥，所以他們在接受ICIs 治療的同時可能已經使用了降壓藥或他汀類藥物，這可能弱化了傳統風險因素與ICIs 引起的AVEs 之間的聯系。對于如何更準確地評估ICIs 導致的AVEs 風險，未來的研究需要更全面地了解其與動脈粥樣硬化的關聯，避免可能出現的偏倚，并進行前瞻性隊列研究。同時，研究人員應注意到，ICIs 的聯合使用可能增加患者發生動脈粥樣硬化的風險，但這一觀點仍需要得到更多數據支持和驗證。

3 與ICls治療相關的心血管動脈粥樣硬化事件的潛在機制

心血管動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病，其發病機制涉及到多個復雜且相互關聯的過程。首先，內皮細胞損傷或功能障礙是動脈粥樣硬化開始的重要環節。一些危險因素，如高血壓、高脂血癥、糖尿病、吸煙等，可以導致血管內皮細胞功能損害，增加黏附分子和細胞因子的表達，促使血液中的單核細胞和T淋巴細胞黏附到血管內壁并遷移進入內膜。接下來，侵入的單核細胞在血管內膜變為巨噬細胞，并攝取氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）形成泡沫細胞。同時，T淋巴細胞通過釋放炎性細胞因子進一步加劇局部炎癥反應。這些泡沫細胞在血管內膜形成脂質斑塊，并逐漸積累死亡細胞和細胞殘骸形成壞死芯。與此同時，平滑肌細胞從中膜遷移到內膜，并合成膠原和其他基質蛋白形成纖維帽，包裹壞死芯形成粥樣斑塊。在某些情況下，炎癥、剪切應力或者其他因素可能導致纖維帽破裂，使得血栓易位物與血液接觸，引起血栓形成，可能導致急性心肌梗死或腦卒中。整個動脈粥樣硬化的發病機制涉及到代謝紊亂、免疫反應、炎癥等多種生物學過程，而且不同階段可能存在不同的干預目標和策略。免疫檢查點是一種調控免疫反應的生理機制，通過特定的蛋白質向免疫系統發送抑制信號，避免免疫反應對正常細胞和組織的過度攻擊，并保護身體免受自身免疫病的傷害。這些檢查點包括一系列細胞表面分子，如CTLA-4（細胞毒性T 淋巴細胞相關蛋白4）和PD-1（程序死亡蛋白1），它們在免疫細胞，尤其是T 細胞的激活、擴增和功能中起到關鍵作用。在免疫系統與腫瘤間的相互作用中，腫瘤細胞可通過高表達PD-L1（PD-1 的配體）與PD-1 結合，觸發免疫檢查點通路，使T 細胞處于耗竭狀態，從而規避免疫清除。同樣，CTLA-4 與其配體CD80/CD86結合，可以抑制T 細胞早期活化階段的信號傳導，降低T 細胞對腫瘤的攻擊力。免疫檢查點抑制劑，例如PD-1 抑制劑和CTLA-4 抑制劑，能夠阻斷這些免疫抑制信號通路，恢復并增強T 細胞對腫瘤的攻擊，這已經成為癌癥治療的一種重要手段。然而，由于免疫檢查點機制在維持自身免疫穩態中的作用，使用免疫檢查點抑制劑可能同時導致免疫相關不良事件[10]。

免疫檢查點抑制劑（ICIs）在對抗癌癥的同時，可能會加劇已存在的冠狀動脈粥樣硬化斑塊的炎癥反應，甚至導致纖維帽裂解，引發急性冠狀動脈血栓和心肌梗死。通常，免疫檢查點的正常生理功能是維持機體的自身免疫穩態，并保護組織在免疫反應過程中不受損傷。然而，一些腫瘤細胞能夠高表達免疫檢查點分子，從而避免被T 細胞捕捉，達到增殖的目的。當使用ICIs 進行治療時，全身的炎癥狀態會增加，可能導致血栓形成的風險加大。有研究指出，即使在沒有粥樣硬化的情況下，ICIs 同樣可以直接激活T 細胞，引發冠狀動脈炎癥。對PD-1 缺失的小鼠進行的研究發現，它們會表現出更嚴重的粥樣硬化病變和更高的血清干擾素α（IFN-α）水平，這兩者都與T 細胞相關。此外，ICIs 治療除了通過增強凝血和血小板活性、破壞纖維蛋白溶解體系增強血栓形成的趨勢外，還可能通過調節巨噬細胞極化來影響心臟。研究發現，PD-1 抑制劑通過調節miR 34a/KLF4 信號通路加劇炎癥反應，并促使巨噬細胞向M1 型極化，可能加劇心臟損傷。這有望揭示ICIs 引發心臟損傷的具體機制，并為改進ICIs 治療提供新的靶點[11]。

4 與ICls治療相關的心血管動脈粥樣硬化事件的中西醫治療策略

免疫檢查點抑制劑（ICIs）在腫瘤治療中的作用日益凸顯，然而其潛在的心血管并發癥，如動脈粥樣硬化，也開始引起廣泛關注?，F代醫學治療原則如下。①個體化治療：針對患者的具體情況和并發癥風險進行治療方案的定制。②風險因素管理：生活方式干預，如止煙、體重管理、健康飲食，以及針對高血脂、高血壓等疾病的藥物治療。③早期干預：ICIs 誘導的心血管并發癥一旦發生可能進展迅速，需要早期識別并立即干預。④多學科協作：心臟病學家、腫瘤科醫師、免疫學家等多學科團隊密切協作，實現最佳患者管理。中醫治療原則：免疫檢查點抑制劑（ICIs）誘發的心血管動脈粥樣硬化事件在中醫治療上，需要通過整體調理，辨證施治，以達到防病治病的目的。①辨證施治：動脈粥樣硬化在中醫學中，往往歸因于“瘀血阻絡”“氣血不足”等證型。因此，應根據患者具體證型選擇相應的中藥配方進行治療。②調整臟腑功能：中醫認為臟腑功能失調是疾病發生的重要因素，例如肝腎虧虛、脾胃不和等。故治療時需要強腎健脾，調和肝胃，以恢復其正常功能。③活血化瘀：中藥如丹參、赤芍、桃仁等具有活血化瘀效果，有助于改善血液循環，阻止血小板聚集，預防血栓形成，以此減輕和防止動脈粥樣硬化。④調理氣血：中藥如黃芪、當歸、熟地等可以益氣養血，改善微循環，從而提升心血管系統的健康狀態。⑤中醫食療：合理飲食對控制血脂，保護心血管有重要作用。比如黑木耳、山楂、核桃等食材都具有降脂、抗動脈硬化的效果[12]。

阿司匹林和他汀類藥物在預防和管理這些并發癥中有著重要的角色。①阿司匹林，作為一種抗血小板藥物，被廣泛用于防治冠心病和腦卒中。其主要通過抑制環氧酶-1（COX-1），減少血栓癥形成和降低心肌梗死及卒中風險。在ICIs 導致的動脈粥樣硬化事件中，阿司匹林可能會被用于早期干預和風險降低。②他汀類藥物主要通過抑制3-羥-3-甲基戊二酮醛還原酶（HMG-CoA 還原酶）降低血漿LDL 水平，以防止LDL 在血管壁沉積，并有助于穩定已存在的斑塊。他汀類藥物也具有抗炎、抗氧化和改善內皮功能等效應，在ICIs 治療中，可能降低動脈粥樣硬化的風險。

在中醫理論中，諸如此類的病變往往涉及到“氣滯”“血瘀”“痰濕阻絡”等問題。對此，中醫有一套完整的治療方法。①調和氣機：氣機不暢是導致病變的重要原因。中藥如柴胡、郁金、香附等可以理氣解郁，調和氣機。②活血化瘀：對于“血瘀”的問題，常用丹參、赤芍、川芎等藥物活血化瘀，清除血液中的“毒素”，優化血液流動性，防止血栓形成。③化痰散結：若出現“痰濕阻絡”，則采用蘇子、半夏、茯苓等藥物以化痰散結，使阻塞的“絡”通暢。④通絡利水：對立體積大、易形成“瘀塞”的病變，常用決明子、澤瀉等藥利水通絡。⑤養陰清熱：長期使用ICIs可能出現陰虛內熱的情況，此時需要選用麥冬、生地黃等藥物以養陰清熱，減少炎癥反應。

中國的傳統醫藥，被譽為中華文化的瑰寶，其綜合性的特點使得其在處理動脈粥樣硬化和惡性腫瘤等疾病上有所建樹。研究揭示，各類中醫復方有助于膽固醇的逆向運輸，減緩泡沫細胞內甘油三酯的累積，促進膽固醇的排出，以降低脂質沉積，以此來抑制動脈粥樣硬化。多種中藥復方如銀丹心腦通通過調整特定的信號通路，如降低與炎癥相關的TNF-α 表達，引導M2 型巨噬細胞在細胞內高表達，遏止巨噬細胞向M1 型的轉變，推動巨噬細胞向M2 型的轉化，進而抑制炎癥反應，有效延緩動脈粥樣硬化的發展。根據中醫理論，“心與小腸相表里”，中醫復方還可能通過對腸道菌群的調節，影響和動脈粥樣硬化密切相關的腸道菌群代謝產物，從而調整腸道代謝通路，實現對動脈粥樣硬化的防治。臨床試驗表明，當乳腺癌患者在接受化療藥物序貫治療的同時，輔以中藥注射劑治療，全血和血漿黏度、中醫癥狀積分、炎癥因子TNF-α 等指標均優于單純化療組，這說明中醫藥可以通過改善血液循環、抑制炎性因子等方式，有效減輕化療藥物對心臟的毒性。這一系列研究顯示，中醫藥通過其多種成分和作用途徑，展示出了廣泛而深入的治療效果。對于免疫檢查點抑制劑（ICIs）誘發的心血管動脈粥樣硬化，中醫藥治療的核心策略旨在使藥物的抗腫瘤活性提高，同時降低ICIs 引起動脈粥樣硬化的風險。

5 結論和展望

免疫檢查點抑制劑（ICIs）的使用在臨床腫瘤治療中帶來了革命性的進步，但與此同時，也面臨著一系列免疫相關不良事件，其中包括心血管動脈粥樣硬化事件。然而，如何針對性地防治和應對這些并發癥，仍是一個有待解決的問題。從西醫角度，未來的研究重點應該在于深入理解ICIs 引起心血管并發癥的機制，以及尋找敏感的風險評估標志物和干預手段。例如，全面了解ICIs 如何影響免疫系統和心血管系統的相互作用，以此為基礎開發更有效的治療方法。此外，我們還需要開展大規模的臨床試驗，以驗證當前的防治策略，并根據患者群體的具體特征來優化這些策略。對于中醫而言，亦正處在一個關鍵的轉型期。隨著現代醫學技術的發展，對傳統中醫理論的研究越來越深入。如今，中醫藥已經可以通過現代化、科學化的方式進行培養、提取和生產。因此，發展出有效的中西醫結合治療方案，以便兼顧治療效果和生活質量，也是中醫發展的重要方向。

總體來看，我們正在逐漸明白，處理ICIs 引發的心血管動脈粥樣硬化事件不僅需要在科研層面取得突破，還需要尋找到一種能在治療腫瘤的同時，盡可能降低并發癥風險的平衡。這是一個充滿挑戰，也富有希望的前景。最后，我們期待在未來中西醫結合的新局面下，能為每一位接受ICIs 治療的患者提供最佳的個體化治療方案。