呼吸面罩產品技術審評關注點探討

柴謙 劉鳳林 王曉晨 杜文新 張梅 杜旭 楚姍姍 山東省食品藥品審評查驗中心 （山東 濟南 250000）

內容提要：呼吸面罩是患者進行無創呼吸機通氣時氣體進入患者體內的重要通道。文章基于相關產品的審評經驗積累并結合《呼吸面罩注冊審查指導原則》的編寫工作對呼吸面罩產品在技術審評中的主要關注點進行解析，包括主要性能指標、生物相容性評價、產品消毒滅菌研究等內容，以期為呼吸面罩產品的注冊申報及技術審評提供參考。

在重癥醫學領域、慢性阻塞性肺疾病、睡眠呼吸暫停綜合征等的治療中，為穩定患者病情，挽救生命，常需要進行呼吸機給氧通氣，在無創呼吸機通氣或急救轉運過程中使用簡易呼吸器通氣時，呼吸面罩是氣體進入患者體內通道中的一個重要部分[1,2]。與麻醉面罩不同，呼吸面罩作為呼吸機與患者間的通氣通道，在臨床應用和家庭自用中十分廣泛，呼吸面罩大部分是可以重復多次使用的，使用時間幾天到幾個月不等，產品多是非無菌提供，使用過程中需要對產品進行清洗和消毒。麻醉面罩一般是在麻醉誘導階段麻醉氣體進入患者體內的通路，需要醫生輔助操作進行麻醉氣體吸入，產品一般無菌提供，一次性使用，相對來說麻醉面罩使用時間更短，有專業醫護人員看護，使用風險更低。但經過調研發現，目前臨床使用中仍存在一些問題。如麻醉面罩與呼吸面罩混淆使用的問題，呼吸面罩與呼吸管路或呼吸機接口不一致的問題，不同類型的呼吸面罩與呼吸機的配合性問題，長時間重復使用的呼吸面罩的消毒問題等。因此，本文通過在《呼吸面罩注冊審查指導原則》制定過程中的研究，結合臨床使用中亟待解決的問題，介紹了呼吸面罩產品在審評過程中的主要關注點。

1.呼吸面罩產品概述

1.1 呼吸面罩簡介

呼吸面罩通常由頭帶、額墊、面罩、接口、和密封墊組成，可以包含排氣口、防窒息閥等。產品面罩主體多采用聚氯乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯等材料制成，密封墊與面部接觸，所用材料需要具有較好的彈性和柔軟性，比較常見的為硅膠材料制成。

呼吸面罩通過呼吸管路與呼吸機或直接與簡易呼吸器相連，面罩通過頭帶，額墊等固定于使用者面部，使面罩與面部密切貼合，呼吸機產生的氧氣經鼻、口輸入氣道，以此作為氣體進入患者體內的通道。含排氣口和防窒息閥的面罩可通過排氣口排出患者呼出的CO2，可通過單管路與單水平正壓呼吸機相連，而不含排氣口和防窒息閥的面罩只能通過雙管路與雙水平正壓呼吸機相連，所配合使用呼吸機必須具有主動呼氣閥、安全活瓣系統、警報裝置。

1.2 呼吸面罩產品的主要風險

呼吸面罩主要存在的風險包括原材料生物學危險，產品功能喪失或變壞帶來的風險，操作危險、標識或使用不當等信息危險等。①呼吸面罩產品多采用高分子材料、硅橡膠等制成，原材料本身可能存在生物相容性問題；產品生產過程中也會添加加工助劑，可能會導致產品小分子物質殘留過多。這些都可能引起產品細胞毒性超標，發生刺激或致敏反應，引起患者呼吸道感染，存在生物學危害的風險。②在生產或儲運過程中，可能存在由于不合適的工藝參數設置，加工工藝控制不嚴格，生產環境中粉塵、微生物等有害物質污染產品引入的風險。儲運條件不符合要求，意外機械性破壞等原因導致產品出現面罩罩體與接頭分離、面罩罩體與密封墊粘結部位分離等問題。③由于產品設計不合理、說明書標識不明確、規格型號選用不當、連接不正確、消毒不徹底等問題，存在產品接頭與呼吸管路不匹配、罩體對面部的壓力性創傷、產品污染、患者感染等風險。④呼吸面罩產品在臨床使用過程中可能存在操作者操作不熟練、沒有注意說明書中的禁忌證、超出產品最長使用時限使用等問題，存在產品引起患者接觸部位過敏或刺激、引起交叉感染、無法達到滿意的使用效果等風險。

根據產品可能存在的主要風險，從保障產品安全性和有效性的角度出發，本文簡單闡述在該類產品的技術審評中的主要關注點。

2.呼吸面罩產品主要審評關注點

2.1 技術要求中主要性能指標的制定及研究

呼吸面罩作為氣體進入患者體內的通路，確保氣流的暢通性和安全性是在產品設計開發過程中應該考慮的，面罩的類型，排氣口的位置和大小主要影響產品以上的氣流特性。在確定產品類型和排氣口的時候應對以下性能進行研究。

2.1.1 排出氣流量。排出氣流量指的是面罩在一系列的呼吸機工作壓力下的排出氣流流量值，也可以是面罩的壓力流量曲線，主要用來評估面罩和與其相連的呼吸機等設備的兼容性。一般調節流量源產生呼吸設備的最小額定壓力、額定壓力范圍的1/4、1/2、3/4、最大額定壓力，在患者連接口處用流量計分別測量流速，即得產品的壓力流量值。呼吸設備的工作壓力一般在4～40cmH2O。

2.1.2 氣阻。氣阻指的是在一定的壓力流量下，從患者連接口到患者口鼻之間的面罩的壓力降，在不同的壓力流量下，面罩的氣阻也會改變。該性能指標跟產品的設計相關。通過調節流量源在患者連接口處產生典型的工作流量，一般選取50L/min、100L/min，分別測量相應流量下面罩前后的壓力差值，該差值即為典型工作流量下的氣阻。

2.1.3 防窒息閥的開關壓力。防窒息閥是在呼吸設備正常工作壓力流量下保護患者能夠根據呼吸設備的流量正常通氣，正常情況下，防窒息閥應該是保持關閉狀態面罩與外界大氣斷開；另一方面，在發生設備故障時防窒息閥可以打開，面罩與大氣連通，使患者產生的CO2通過防窒息閥出口排出，避免過多的CO2重復呼吸，防止窒息。在產品設計的過程中應考慮防窒息閥的開啟和關閉壓力，以確保防窒息閥可以正常工作，起到防窒息作用。防窒息閥的開啟壓力是在初始防窒息閥關閉的狀態下，持續降低流量源流量到足夠小時，防窒息閥激活打開與外界大氣連通時的壓力。防窒息閥關閉壓力是在初始防窒息閥打開與大氣連通的狀態下，持續增加流量源流量到足夠大，防窒息閥關閉與外界大氣斷開時的壓力。

2.1.4 CO2重復呼吸。在患者呼吸治療的過程中，應該使患者吸入氣流中殘余的呼出CO2降低至可接受的水平。CO2重復呼吸主要與面罩的形式尺寸、排氣孔的大小和位置、在呼吸設備工作壓力下的平均流速、患者的呼氣期間等有關。當CO2含量增加20%，患者吸入CO2的時間加權平均值為1%。單一故障狀態下，應限制CO2含量增加為60%，此時患者吸入CO2的時間加權平均值為3%。用正常狀態下和單一故障狀態下CO2含量增加量來判定CO2重復呼吸。

2.1.5 單一故障狀態下的呼吸。正常情況下，呼吸面罩防窒息閥關閉與外界空氣斷開，呼吸設備產生的氣流可以順暢地供患者治療。該性能模擬在故障狀態下，即呼吸面罩防窒息閥打開與大氣連通時，面罩吸氣和呼氣的阻力。設定流量源流量分別為-50L/min和+50L/min，在防窒息閥外測量壓力計的壓力，分別模擬吸氣壓力和呼氣壓力。

2.1.6 安全性和有效性指標確定依據及相關研究資料。技術審評中應關注產品的安全性和有效性指標確定的依據及相關的研究資料主要包括：氣阻、排出氣流、CO2重復呼吸等與臨床使用息息相關，其研究資料應結合臨床使用情況符合臨床使用的要求。

2.2 產品的生物相容性評價

產品的生物學評價是產品在實際應用中對使用者的適應情況及生物學風險的評價。應根據《關于印發醫療器械生物學評價和審查指南的通知》（國食藥監械[2007]345號）選擇合適的生物學評價路徑實施生物學評價。

在正常使用狀態下，面罩與人體面部直接接觸應根據GB/T 16886.1-2022結合產品的累計使用時間選擇合適的生物學評價終點進行評價，且面罩與患者氣道接觸，應根據ISO 18562系列標準通過化學表征的方法對產品進行生物相容性評價。根據產品適用病癥不同，產品與患者累計接觸多為長期或持久接觸，按照GB/T 16886.1-2022的評價方法應進行細胞毒性、致敏反應和皮膚刺激試驗。ISO 18562系列標準給出了呼吸氣體同類生物相容性評價的方法和試驗，該標準的第一部分已同等轉化完成，即YY/T1778.1，標準的其他部分正在轉化中。企業在注冊申報時也應按照標準要求對顆粒物質排放、揮發性有機物排放、冷凝物中的可瀝濾物進行評價。顆粒物質排放分別對直徑≤2.5μm的顆粒物濃度和直徑≤10μm的顆粒物濃度進行評價；揮發性有機物排放評價是根據產品使用時間分別對檢測0時（初始狀態）、24h、168h（7d）時的揮發性有機物進行分析；冷凝物中的可瀝濾物評價是對冷凝物中的揮發性有機物、半揮發性有機物、不可揮發性有機物進行分析。

在注冊審評時應注意以下問題：①呼吸面罩產品與氣路接觸，用化學表征來進行生物學風險評價是注冊人容易忽略點，應關注注冊人應用ISO 18562系列標準的評價。②生物學評價的終點選取主要取決于產品與人體的接觸部位及累計接觸時間，應關注評價終點的合理性，如果面罩形式為鼻枕形式，鼻枕插入鼻腔與鼻黏膜接觸，則應按照黏膜接觸來評價，相應所評價的生物學終點應增加急性全身毒性、亞急性全身毒性、植入反應，對于累計接觸時間超過30d的鼻枕還應增加亞慢性毒性、慢性毒性、遺傳毒性的評價終點。③對于豁免生物學試驗的情況，如醫療器械材料在具體應用中具有可論證的使用史的，可以采用有關經驗研究或實際實驗及上市使用史進行評價而可以不再進行生物學試驗，應關注豁免生物學試驗的文件，包括資料性數據和產品上市歷史試驗數據，以證明生物學風險是可以接受的[3]。

2.3 產品清洗消毒滅菌和產品穩定性研究

2.3.1 清洗消毒。呼吸面罩產品在臨床應用中較多是單人重復使用，產品出廠為非無菌提供?；颊呤褂脮r需要進行定期清洗和消毒。技術審評中應關注產品的清洗消毒研究，清洗消毒方式根據產品材料耐高溫、耐摩擦、耐化學消毒劑性能等選擇，并對清洗消毒效果和耐受次數進行驗證?？芍貜褪褂煤粑嬲忠话忝咳栈蛎看问褂煤笄逑?。根據不同材質可采用高溫消毒、化學消毒、等離子滅菌系統消毒等方法。

2.3.2 產品滅菌。對于無菌提供，一次性使用的呼吸面罩產品，應關注產品的滅菌研究資料，滅菌研究應參考GB 18280、GB 18279等系列標準選擇合適的滅菌方式，對產品與滅菌過程的適應性、包裝與滅菌過程的適應性、滅菌工藝和無菌保證水平等進行確認。采用環氧乙烷滅菌的，還應對其解析的條件及殘留毒性等進行研究。2.3.3穩定性研究。對于可單人重復使用的面罩產品，應對產品使用時間進行研究，在常規使用及清洗消毒情況下，結合產品相關生物學及性能的研究，確定產品的使用時間。對于無菌提供一次性使用的產品，應結合產品的包裝及儲存運輸條件確定產品的有效期，有效期可通過加速老化試驗或實時老化試驗的方式來獲得。

2.4 產品免臨床評價

呼吸面罩產品列入了《免于進行臨床評價醫療器械目錄》[4]（2023年）（以下簡稱《目錄》），《目錄》中的產品描述為“通常由頭帶、前額軟墊、面罩架、接口蓋、松緊帶和硅膠密封罩組成，直接與患者接觸經患者口、鼻腔通氣?！笨梢?，《目錄》主要描述了呼吸面罩產品的結構組成、預期用途及密封圈的材質，密封圈的材質為硅膠，目前已上市產品的密封墊也大多采用硅橡膠材料制作，與《目錄》描述一致，《目錄》對產品的規格型號、主體材質等并沒有進行詳細規定。

產品免臨床評價資料的審評中應重點關注與《目錄》內產品的等同性對比，申報產品的結構組成、預期用途等應與《目錄》內呼吸面罩產品具有等同性。申報產品與《目錄》中已獲準境內注冊醫療器械的對比說明應主要包括基本原理、結構組成、制造材料（包括主體制造材料、頭帶材質、密封墊材質等）、性能要求、消毒/滅菌方式、適用范圍、使用方法等幾個方面，應分析與《目錄》中已獲準境內注冊呼吸面罩的差異性，對差異性及其帶來的風險進行分析，技術審評中應對差異性及差異分析研究資料進行關注。

3.小結

呼吸面罩作為氣體進入患者體內的通道，在臨床應用中十分重要，本文基于現行法規及《呼吸面罩注冊審查指導原則》的編制工作，總結分析了呼吸面罩產品在注冊申報時技術審評的主要關注點，對產品技術要求的主要性能指標、生物相容性評價、消毒滅菌驗證等方面進行探討，希望能夠為呼吸面罩產品注冊人在該產品的設計開發和注冊過程中提供參考，進一步規范呼吸面罩產品的技術審評工作，使呼吸面罩產品更加滿足臨床使用的要求。