“藥片雖小，注意事項可不少”之阿侖膦酸鈉

齊紅艷

骨質疏松癥是一種以骨量降低、骨組織微結構破壞、骨的力學功能減弱、骨脆性增加為特征，易于發生骨折的全身代謝性疾病。作為一種典型的老年病，骨質疏松癥的患病率隨著人口老齡化的加劇而不斷增加。骨質疏松癥可以分為原發性和繼發性兩種。其中，原發性骨質疏松癥包括絕經后骨質疏松癥（Ⅰ型）、老年性骨質疏松癥（Ⅱ型）和特發性骨質疏松癥（青少年型）；繼發性骨質疏松癥是由多種疾病引起或者是食物、藥物長期使用后誘發的骨質疏松癥。

了解了骨質疏松癥的大體情況，我們再來看一下骨質疏松是如何形成的。首先，正常的骨代謝包括成骨細胞的骨形成以及破骨細胞的骨吸收兩個過程，當骨吸收與骨形成之間達到動態平衡時，被稱作骨重構。骨重構既是“動態平衡”的結果，也是循環中的系統性調節因子和骨微環境中的局部因子相互協調從而維持骨量穩定的結果?？梢?，骨重構是各種因子精密作用的結果。

所以，如果這些因子出現問題，導致破骨細胞的功能增強或成骨細胞的功能減弱，使骨吸收大于骨形成，長此以往，便會形成骨質疏松癥（圖1）。打個比方，我們把成骨細胞看作施工隊、破骨細胞看作拆遷隊，而把骨重構看作是在建房子。正常情況下，施工隊和拆遷隊分工明確，工作量平衡。但是，在某些情況下，比如拆遷隊在加班，而施工隊卻在偷懶，導致拆遷隊的工作量大大超過施工隊的工作量，平衡就會被打亂，在建的房子也會變成缺磚短瓦少鋼筋的危樓——最終結果便是我們熟悉的骨質疏松癥。

大概熟悉了“施工隊”的工作，我們再來了解一下原發性骨質疏松癥的治療藥物都有哪些。原發性骨質疏松癥的治療藥物圍繞上述形成因素研發，主要有骨吸收抑制藥、骨形成促進藥、雙重作用藥物以及其他作用機制藥物。臨床上，抑制破骨細胞的骨吸收是治療骨質疏松癥主要措施，藥物主要有雙膦酸鹽、雌激素及其受體調節劑、降鈣素、RANKL抑制劑等；骨形成促進藥主要包括甲狀旁腺激素、氟化物等；硬骨抑制單克隆抗體（羅莫佐單抗）是具有促進骨形成和抑制骨吸收雙重作用的藥物。其中，雙膦酸鹽類（如阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、唑來膦酸鈉等）是目前臨床上最為常用的藥物。

雙膦酸鹽類藥物能與骨組織中的磷酸鈣結合，繼之抑制羥基磷灰石結晶及其非結晶前體物質的形成、生長和吸收溶解，而且抑制其吸收所需要的量比抑制其形成、生長所需要的量低，即在低劑量時就能發揮抗骨吸收的作用。其抗骨吸收的作用主要是通過直接作用于成熟型破骨細胞，干擾細胞內代謝并導致破骨細胞凋亡。此外，雙膦酸鹽也可能作用于成骨細胞，抑制后者產生刺激破骨細胞的細胞因子，起到間接抑制骨吸收的作用。

不知不覺說了那么多。下面，我們就以阿侖膦酸鈉為例，聊聊服用雙膦酸鹽類藥物都有哪些注意事項吧。

注意一：晨服直立多喝水

1.服藥時間

阿侖膦酸鈉至少應在早餐前30分鐘服用。阿侖膦酸鈉親脂性弱，腸道吸收率低，生物利用度＜1%，當與食物尤其是含鈣的食物一起攝入時，吸收率更低，因此，服藥必須與進食分開。研究顯示，如果在早餐后2小時給藥，則生物利用度可以忽略不計。也就是說，如果阿侖膦酸鈉的服藥時間不對，那吃了等于沒吃。所以，阿侖膦酸鈉至少應在早餐前30分鐘服用，30分鐘內避免進食。

2.服藥姿勢

阿侖膦酸鈉服藥后30分鐘內保持上身直立，避免平臥。如果上身不能直立，藥片可能會黏附在食管上，加重食管黏膜細胞的損傷。

3.送服的水

阿侖膦酸鈉應用至少200 mL白開水送服，這樣可以盡快將藥物送至胃部，降低對食道的刺激。

提醒：不要用咖啡、牛奶和果汁或礦泉水服藥，這些都會減少其吸收，可使生物利用度下降約60%。

4.整片吞服

阿侖膦酸鈉應整片吞服，不應咀嚼或吸吮藥片，以防口咽部潰瘍。

注意二：每周固定時間服

阿侖膦酸鈉有兩種規格：10 mg/片和70 mg/片。10 mg/片，每日1次，每次10 mg；70 mg/片，每周1次，每次70 mg。需要強調的是，如果為每周1次服用，則應為每周固定某一天的晨起時。其中，后者為目前最常見的服用方法。那么，為什么阿侖膦酸鈉可以每周服用1次呢？原因主要包括以下幾點：

原因1：阿侖膦酸鈉的結構與內源性骨代謝調節劑焦磷酸鹽類似，所以與骨組織中磷酸鈣親和力高。同時。其可將易在酸性環境下水解或被焦磷酸酶破壞而失活的P-O-P鍵更換成P-C-P結構，在體內性質穩定。

原因2：破骨細胞的骨吸收周期需要大約3周時間。

原因3：阿侖膦酸鈉在5～80 mg間的生物利用度類似，導致骨表面累積劑量相似。

原因4：食道的修復主要通過上皮細胞的再生完成，其再生周期一般為5天。阿侖膦酸鈉的主要不良反應在消化道，每周服藥1次，7天的治療周期可使食管黏膜有充足的時間愈合（食管黏膜細胞在5天可更新）。

綜上，每周1次、每次70 mg服藥，既能保證治療效果又能降低不良反應。

對于服用70 mg/片的患者，如果出現漏服，請在第二天早晨服用一片，之后依然按照正常的計劃服藥。對于老年患者或伴有輕至中度腎功能不全的患者（肌酐清除率35～60 mL/min），不需要調整劑量。對肝功能損害的患者，由于阿侖膦酸鈉不在膽汁代謝或排泄，不需要進行額外的劑量調整。

注意三：藥物也會有“假期”

由于使用阿侖膦酸鈉治療骨質疏松超過5年的獲益證據有限，而且使用超過5年可能會增加罕見不良反應（如下領骨壞死或非典型股骨骨折）的風險，建議阿侖膦酸鈉治療3～5年后需考慮藥物假期。藥物假期是為了減少阿侖膦酸鈉長期應用可能出現的潛在不良反應?？诜鲮⑺徕c治療5年，或靜脈注射阿侖膦酸鈉治療3年，應對骨折風險進行評估：如重新評估為低風險，骨密度也得到很好的改善，可考慮實施藥物假期，停用阿侖膦酸鈉或換用其他抗骨質疏松的藥物。

當然，這也不是絕對的，以下兩種情況除外：①如果醫生評估后，發現骨折的風險仍然較高或發生了新的骨折，則應繼續服藥2～3年；②對處于藥物假期的患者，若出現骨密度降低或發生新的脆性骨折，提示骨折風險升高，則建議結束藥物假期。

注意四：黏膜損傷最常見

阿侖膦酸鈉治療骨質疏松的療程雖長，但總體安全性較好，最常見的不良反應為上消化道黏膜損傷等。

1.上消化道黏膜損傷

阿侖膦酸鈉可對上消化道黏膜產生局部刺激，輕者引起口咽潰瘍，重者導致食管炎、食道糜爛、食管潰瘍、食管狹窄或穿孔、胃或十二指腸潰瘍等，甚至其他嚴重的并發癥。由于可能產生刺激以及存在加重潛在疾病的可能性，有活動性上消化道疾?。ㄈ缤萄世щy、其他食管疾病、胃炎、十二指腸炎或潰瘍）或近期（過去1年內）有重大胃腸道疾病[如消化道潰瘍或活躍胃腸道出血或上消化道手術（不包括幽門成形術）]的患者，服用阿侖膦酸鈉時應予以關注?？诜筇膳P、未用推薦的200 mL水送服、出現提示食管刺激的癥狀后仍繼續服藥的患者，發生嚴重食管不良反應的風險更大。

特別提示：患者服用阿侖膦酸鈉期間，如果出現吞咽困難、吞咽痛、胸骨后疼痛或新發胃灼熱或胃灼熱加重，請及時停藥并就診。

2.局限性下頜骨壞死

在服用阿侖膦酸鈉的患者中，有發生頜骨壞死的報告，這一般與拔牙和/或局部感染（包括骨髓炎）伴愈合延遲相關。頜骨壞死的已知風險因素包括：侵入性牙齒治療（如拔牙、種植牙、骨科手術）、癌癥診斷（如穿刺）、伴隨治療（如化療、放療、皮質類固醇類藥物、血管生成抑制劑、吸煙）、口腔衛生差、伴隨疾?。ㄈ缪乐懿『?或先前存在的牙齒疾病、貧血、凝血病、感染、假牙不合）。使用阿侖膦酸鈉的時間越長，發生頜骨壞死的風險也越高。

特別提示：患者服用阿侖膦酸鈉期間，應保持良好的口腔衛生，接受常規的口腔檢查，并告知醫生任何可感知到的口腔癥狀，如牙齒松動、疼痛或腫脹等。

3.“類流感樣”癥狀

部分患者首次口服或靜脈輸注阿侖膦酸鈉后可能出現一過性發熱、骨痛、肌痛等一過性“類流感樣”癥狀，但大多在用藥3天內能自行緩解，癥狀明顯者可服用非甾體抗炎藥對癥治療。

4.礦物質代謝影響

患者在開始阿侖膦酸鈉治療前，必須先糾正低鈣血癥。這是因為：阿侖膦酸鈉增加骨密度，可能導致輕度的、無癥狀的血清鈣和磷水平下降，尤其是患有變形性骨炎和使用糖皮質激素治療的患者，由于他們的鈣吸收水平原本就很低，需保證足夠的鈣和維生素D攝入。

注意五：相互作用查這里

1.與二價陽離子藥物

阿侖膦酸鈉能與骨組織中的磷酸鈣結合，繼之抑制羥基磷灰石結晶及其非結晶前體物質的吸收溶解，從而發揮抗骨吸收的作用。如果同時服用二價陽離子如鈣劑，阿侖膦酸鈉就會與鈣劑“搶先”結合，無法與骨組織中的磷酸鈣結合，導致治療作用降低以至失效。因此，兩藥應至少間隔30分鐘以上服用。

2.與非甾體抗炎藥

阿侖膦酸鈉與萘普生合用，會增加胃潰瘍的發生率，應避免合用。與其他非甾體抗炎藥（如雙氯芬酸鈉、布洛芬、美洛昔康等）合用時也需謹慎，此時胃腸道不良反應的發生率可能增高，腎功能不全的危險也會增加。

3.與特立帕肽

對于服用特立帕肽的絕經期女性，阿侖膦酸鈉可能影響增加骨密度的效果和骨轉化率，應避免合用。

4.與華法林

阿侖膦酸鈉與華法林合用，可能導致凝血酶原時間增長，因此，需要監測凝血酶原時間，必要時降低華法林劑量。

注意六：這些情況不可用

阿侖膦酸鈉雖有很好的抗骨質疏松作用，療效確切，但出現下列情況時不建議服用：

（1）導致食管排空延遲的食管異常，如食管狹窄或弛緩不能；

（2）不能站立或直坐至少30分鐘者；

（3）對本品任何成分過敏者，曾經報道過的過敏反應包括蕁麻疹和血管性水腫；

（4）低鈣血癥；

（5）本品含有乳糖，對于半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏癥或葡萄糖/半乳糖吸收不良等遺傳性問題的患者禁止使用；

（6）對于肌酐清除率＜35 mL/min的患者，不推薦應用本品。

最后，一如既往，細心的朋友應該發現了吧：把每一段的標題連在一起就是一首幫您記憶的順口溜哦！

晨服直立多喝水，

每周固定時間服。

藥物也會有“假期”，

黏膜損傷最常見。

相互作用查這里，

這些情況不可用。

（本系列待續）