肝豆狀核變性伴認知損害的尾狀核靜息態功能連接改變的fMRI研究

劉軍平 王安琴 卞國清 徐春生

［摘要］ 目的：利用靜息態fMRI分析肝豆狀核變性（WD）伴認知損害患者的尾狀核功能連接改變。方法：選取19例WD患者（WD組）及24例健康志愿者（對照組）為研究對象，并行靜息態fMRI檢查；采用簡明智力狀態量表（MMSE）、言語流暢性測驗（VFT）、數字廣度測驗（DST）、前瞻記憶（PM）測試法評估患者認知功能；利用AFNI軟件，分別以雙側尾狀核為種子點（ROI），與全腦其他體素行功能連接分析，得到2組功能連接的差異腦區，對差異腦區的功能連接強度值與基于事件的前瞻性記憶（EBPM）評分及基于時間的前瞻性記憶（TBPM）評分行相關性分析。結果：WD組的MMSE評分、VFT評分、DST評分、TBPM評分和EBPM評分均較對照組低，差異均有統計學意義（均P<0.05）。與對照組相比，WD組左側尾狀核與雙側丘腦、雙側額上回、右側額中回功能連接減低，右側尾狀核與小腦蚓部、雙側豆狀核、雙側丘腦、雙側額上回、右側角回功能連接減低。WD組右側尾狀核和右側額上回間的功能連接強度值與EBPM評分呈正相關（r=0.508，P=0.028）；右側尾狀核和右側丘腦間的功能連接強度值與TBPM評分呈正相關（r=0.473，P=0.041）；左側尾狀核和左側丘腦間的功能連接強度值與TBPM評分呈正相關（r=0.462，P=0.047）。結論：WD患者認知障礙與紋狀體-丘腦-皮質連接受損有關，尤其是尾狀核與丘腦及額上回的功能連接減低有關。fMRI可作為WD患者腦功能障礙的重要研究手段。

［關鍵詞］ 磁共振成像；肝豆狀核變性；尾狀核；全腦功能連接；認知功能

A resting-state fMRI study of altered functional connectivity of caudate nucleus in Wilsons disease patients with cognitive impairment

［Abstract］ Objective：To analyze the functional connectivity changes in the caudate nucleus in patients with Wilsons disease （WD） and cognitive impairment by using resting-state fMRI. Methods：19 patients with WD （WD group） and 24 normal healthy volunteers （the control group） were recruited，all of them underwent resting-state fMRI. Multiple methods，including the mini-mental status examination （MMSE），the verbal fluency test （VFT），the digit span test （DST） and the prospective memory （PM） test，were used to evaluate the cognitive function. Using AFNI software，the functional connectivity between the bilateral caudate nucleus and the other voxels in the whole brain was analyzed. In addition，the brain regions with different functional connectivity between the two groups were analyzed. Then，the correlations between the abnormal functional connectivity brain regions and the prospective memory scores （EBPM and TBPM scores） were analyzed. Results：The MMSE，VFT，DST，TBPM and EBPM scores in WD group were significantly lower than the control group （all P<0.05）. Compared with the control group，the functional connectivity between the left caudate nucleus and bilateral thalamus，bilateral superior frontal gyrus，right middle frontal gyrus were decreased in WD group，and the functional connectivity between the right caudate nucleus and cerebellar vermis，bilateral lenticular nucleus，bilateral thalamus，bilateral superior frontal gyrus，right angular gyrus decreased as well. The value of the functional connectivity in WD group between the right caudate nucleus and right superior frontal gyrus was positively correlated with EBPM score （r=0.508，P=0.028），and that between the right caudate nucleus and right thalamus was positively correlated with TBPM score （r=0.473，P=0.041）. The value of the functional connectivity between the left caudate nucleus and left thalamus was positively correlated with TBPM score （r=0.462，P=0.047）. Conclusions：Cognitive impairment in WD patients is closely related to impaired striatum-thalamus-cortex connectivity，especially the decreased functional connectivity between the caudate nucleus and thalamus，superior frontal gyrus. And fMRI can be used as an important research method for assessing brain dysfunction in WD patients.

［Key words］ Magnetic resonance imaging；Wilsons disease；Caudate nucleus；Whole brain functional connectivity；Cognitive function

肝豆狀核變性，又稱威爾遜?。╓ilsons disease，WD），是一種罕見的銅代謝障礙性遺傳性疾病，可累及多個器官，包括肝臟、腦、角膜、腎臟等，臨床上以神經系統損傷癥狀為主的稱為腦型WD［1］，fMRI能有效顯示此類患者大腦皮質功能的損傷情況。腦型WD患者的顱內病變主要發生在基底節區（豆狀核、尾狀核）、丘腦、中腦、小腦及大腦白質區［2］?；坠潊^不僅涉及人的精神、運動、情緒、認知狀態，還與皮質區的神經元有復雜連接，皮質-基底核-丘腦環路異?？捎绊懟颊叩恼J知功能［3］。本研究主要是從大腦功能狀態變化的角度，探究WD患者基底節區尾狀核部位全腦功能連接改變與認知損害的關系。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

選取2018年1月至2020年12月我院收治的19例腦型WD患者為WD組，男12例，女7例；年齡10～36歲，平均（23.00±4.00）歲；受教育時間7～12年，平均（8.84±0.50）年；其中肝功能異常4例。臨床診斷標準參照《肝豆狀核變性的診斷與治療指南》［1］：①有錐體外系癥狀（包括進行性震顫、肌僵直、構語障礙等）；②查體見角膜K-F環陽性；③實驗室檢查血清銅藍蛋白<200 mg/L，尿銅>100 μg/24 h。排除標準：①有嚴重精神或溝通障礙；②臨床資料不完善；③存在視力障礙、聽力障礙及肢體嚴重功能障礙導致測試無法完成；④伴嚴重心、肝、腎及肺功能不全。

同時招募24例健康志愿者為對照組，其中男13例，女11例；年齡17～27歲，平均（22.58±1.00）歲；受教育時間7～16年，平均（9.29±3.50）年。納入標準：簡明智力狀態量表（mini-mental state examination，MMSE）評分24分［4］，無神經系統和精神障礙方面疾??；無藥物濫用史；無MRI檢查禁忌證。

2組性別、年齡及受教育時間比較，差異均無統計學意義（均P>0.05），具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，受試者均簽署知情同意書。

1.2? 儀器與方法

采用3.0 T MRI（Discovery MR750，GE）和8通道高分辨力頭部線圈進行掃描。受試者靜息仰臥于檢查床上，閉眼并保持意識清醒，固定頭部，佩戴耳塞，保持制動。掃描序列與參數：常規T2WI，TR 8 500 ms，TE 120 ms，翻轉角108°，矩陣251×251，視野245 mm×245 mm，層厚5 mm，層距1 mm，層數18層；3D-T1WI，TR 8.0 ms，TE 3.1 ms，翻轉角11°，矩陣256×256，視野256 mm×256 mm，層厚1 mm，無間隔，層數166層；fMRI掃描采用EPI序列，TR 2 000 ms，TE 30 ms，翻轉角90°，矩陣64×64，視野220 mm×220 mm，層厚3 mm，層數36層，共采集185個時間點。

1.3? 數據處理

采用AFNI分析軟件（https：//afni.nimh.nih.gov/afni/）對fMRI圖像進行處理，主要包括時間校正（排除前10個時間圖像），頭動校正（排除頭動角度>2 mm/>2°的圖像），空間標準化，平滑處理（采用6 mm全寬半高高斯平滑核進行平滑），通過0.01～0.1 Hz的帶通濾波過濾掉高頻信號（神經信號以外的噪聲信號），最后行線性回歸分析去除頭動、腦白質和腦脊液信號的干擾。提取標準模板圖像的雙側尾狀核為ROI，獲取雙側尾狀核時間序列平均值，并與全腦各體素行功能連接分析。

1.4? 臨床認知功能評估

采用MMSE評分評估總體認知功能，應用神經心理學成套測驗［5］，對2組詞語流暢性測驗（verbal fluency test，VFT）及數字廣度測驗（digital span test，DST）等臨床認知情況進一步評估。其中MMSE共11項，總分30分，根據受教育時間和年齡進行評判，分值與受教育時間不符時為認知功能損害或障礙；DST共14個測題，包括順背和倒背兩部分，順背和倒背的最高位數相加即為最終得分；VFT要求受試者就某一范疇在有限的時間內（通常為1 min）列舉盡可能多的例子，包括語義、語音及動作流暢性，總分9分。

使用前瞻記憶（prospective memory，PM）試驗方法測定基于事件的前瞻性記憶（event-based prospective memory，EBPM）評分及基于時間的前瞻性記憶（time-based prospective memory，TBPM）評分。EBPM評分：將多個動物類的詞匯作為目標事件，當每個目標事件出現時敲桌子計1分，試驗結束時說出自己的聯系電話計2分，總分8分。TBPM評分：以5、10、15 min為目標時間點，在每個目標時間點敲擊桌子，根據響應時間計分，在前后10 s計2分，前后10～30 s計1分，>30 s計0分，總分6分。評分越高，說明記憶能力越強［6］。

1.5? 統計學分析

使用SPSS 22.0軟件行數據分析。連續變量以x±s表示，組間比較行獨立樣本t檢驗。采用Fisher轉換得到每一受試者的Z值圖像，對2組Z值圖行獨立樣本t檢驗，采用Monte Carlo模擬閾值校正（3dClustSim，http：//afni.nimh.nih.gov）（P<0.001，體素數目≥20），得到功能連接的異常腦區。對WD組的EBPM評分及TBPM評分與存在顯著異常腦區的功能連接強度值行相關性分析，連續性變量行Pearson相關檢驗，非連續變量行Spearman相關檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2? 結果

2.1? 2組認知功能比較

MMSE評分WD組（20.8±0.91）分，對照組（27.5±1.18）分；DST評分WD組（16.4±0.66）分，對照組（18.9±2.16）分；VFT評分WD組（15.2±2.35）分，對照組（19.5±2.31）分；TBPM評分WD組（8.3±1.63）分，對照組（12.7±1.75）分；EBPM評分WD組（9.1±1.39）分，對照組（13.2±0.98）分；2組差異均有統計學意義（均P<0.05）。

2.2? WD組常規影像學表現

顱腦MRI常規平掃發現，患者顱腦內有1個或多個部位出現異常信號影，以T1WI低信號、T2WI高信號為主，其中出現在豆狀核（包括蒼白球及殼核）16例、尾狀核10例、丘腦13例、腦干5例、小腦半球2例、額葉4例，且無明顯軟化灶，位于豆狀核、尾狀核及丘腦的異常信號均呈對稱性分布。另外3例的豆狀核呈T1WI等或稍高信號、T2WI低信號改變。

2.3? WD組靜息態功能連接情況

與對照組相比，WD組左側尾狀核與雙側丘腦、雙側額上回、右側額中回功能連接減低，無功能連接增高區域（表1，圖1）；右側尾狀核與小腦蚓部、雙側豆狀核、雙側丘腦、雙側額上回、左側角回功能連接減低，無功能連接增高區域（表2，圖2）。

2.4? 相關性分析

相關性分析顯示，WD組右側尾狀核和右側額上回間的功能連接強度值與EBPM評分呈正相關（r=0.508，P=0.028）；右側尾狀核和右側丘腦間的功能連接強度值與TBPM評分呈正相關（r=0.473，P=0.041）；左側尾狀核和左側丘腦間的功能連接強度值與TBPM評分呈正相關（r=0.462，P=0.047）（圖3）。

3? 討論

研究顯示，70%～100%的WD患者伴精神癥狀，以情感障礙、認知障礙、社會功能減退等表現為主，對日常生活造成極大的影響［7］?；诖?，本研究采用fMRI技術研究WD伴認知損害患者尾狀核與全腦功能連接的改變，及其與認知功能的相關性。通過MMSE、VFT、DST、TBPM及EBPM檢測發現，WD組MMSE評分、VFT評分、DST評分、TBPM評分及EBPM評分均低于對照組，表明WD患者存在一定的認知功能障礙。

基底核與認知功能障礙關系密切，卒中后認知功能障礙患者多存在基底核的損傷［8］?；缀酥饕晌矤詈伺c豆狀核組成，豆狀核是錐體外系的組成部分，蒼白球如受損害可出現肌張力升高、震顫、運動遲緩困難、面部表情呆板等錐體外系癥狀［9］。筆者既往對WD的蒼白球腦功能連接狀態的研究揭示了小腦-丘腦-皮質環路及突顯網絡等功能異常與其運動及認知障礙癥狀密切相關［10-11］；殼核損害時的癥狀與尾狀核相似，而尾狀核的生理功能與重復刻板行為密切相關，尾狀核異?？梢鹨幌盗械倪\動、精神障礙疾患［12-13］?；诖?，本研究以尾狀核為種子點，分析全腦功能連接情況，結果顯示，WD患者左側尾狀核與雙側額上回、右側額中回、雙側丘腦功能連接減低；右側尾狀核與雙側額上回、雙側丘腦、雙側豆狀核、小腦蚓部（Ⅱ～Ⅲ）、左側角回功能連接減低。

大腦中神經纖維的發出途徑為尾狀核—蒼白球—丘腦，而丘腦屬于各種感覺傳導的皮質下中樞，是運動、感覺、大腦皮質等活動的中繼站［14］。額上回屬于執行控制網絡，是掌控運動、工作記憶、靜息態和認知等多項功能的重要區域［15］。近些年，有研究提出，小腦與認知功能存在一定聯系［16］。默認網絡與認知功能也密切相關，而在與認知有關的試驗中，后扣帶回、內側前額葉皮質及角回處的腦氧提取分數明顯降低［17］。額中回作為錐體外系皮質區，發出纖維至丘腦、基底神經節、紅核、黑質，與聯合運動和姿勢動作協調有關［18］。因此，本研究中尾狀核與上述區域功能連接的減弱，可能是導致患者認知功能異常的一個重要原因。

本研究發現，右側尾狀核和右側額上回間的功能連接強度值與EBPM評分呈正相關，右側尾狀核和右側丘腦間的功能連接強度值與TBPM評分呈正相關，左側尾狀核、左側丘腦的功能連接強度值與TBPM評分呈正相關。TBPM和EBPM評分反映了受試者的時間感知能力和空間感知能力。額上回位于前額葉皮質上部，參與了多種神經功能，外側前額葉及前扣帶回參與執行控制網絡。對腦成像研究的元分析顯示，前扣帶回在執行控制中起到重要作用，內側額葉皮質和外側前額葉共同支持和參與了執行控制［19-20］。Cockburn［21］發現在EBPM的神經心理過程中，前額葉皮質參與了信息的自發提取過程，這支持了本研究結果。注意力是最高級的認知處理，注意網絡主要由頂葉、額葉及視覺皮質組成，也包括丘腦等皮質下結構，丘腦區域參與了注意的選擇和控制［22］。在一項丘腦卒中的研究中患者出現了PM（尤其是TBPM）損害的現象，揭示了丘腦在參與PM的神經心理過程中起到不可替代的作用。以往研究發現，丘腦與回顧性記憶的損害有關，且時間感知的神經機制研究也發現皮質-紋狀體-丘腦-皮質這一神經通路參與時間感知的監控及執行［23］。既往有關強迫癥等精神類疾病的神經影像學研究顯示在異常的大腦皮質-紋狀體-丘腦-皮質環路中，紋狀體（尤其是尾狀核）是原發的病理腦區，其功能異常會使丘腦的門控功能出現缺陷，導致前額葉皮質高度激活，影響患者的認知、情感和行為［24］，這與本研究結果一致，表明WD患者的認知障礙與紋狀體-丘腦-皮質連接受損有關，尤其是尾狀核與丘腦及額上回的功能連接減低有關，從而導致患者空間記憶和執行功能受到影響。

綜上所述，WD患者紋狀體-丘腦-皮質連接受損與其認知功能障礙相關，這有助于更深入地理解該病的發病機制，為臨床治療提供科學依據。但是，本研究樣本量相對較小，需擴大樣本量，提高研究的可靠性。

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