骨轉移乳腺癌X線表現與免疫組化分型的相關性分析

周霞 崔春曉 林青 李志明 邊甜甜 蘇曉慧 張琦 李妍 李麗麗

［摘要］ 目的：分析骨轉移乳腺癌的數字乳腺Ｘ線攝影特征與免疫組化分型的相關性，以及骨轉移灶的CT與MRI表現，并與無遠處轉移乳腺癌進行對比。方法：回顧性分析經手術病理證實的乳腺癌骨轉移患者和無遠處轉移患者各90例（90個病灶）；比較骨轉移乳腺癌與無遠處轉移乳腺癌X線表現及免疫組化的差異。結果：①骨轉移乳腺癌腫塊以高密度為主，無遠處轉移乳腺癌腫塊以等密度為主，差異有統計學意義（P<0.05）。②骨轉移乳腺癌腫塊邊緣以模糊為主，無遠處轉移乳腺癌以毛刺狀為主，差異有統計學意義（P<0.05）。③骨轉移乳腺癌首診區域淋巴結轉移所占比例高于無遠處轉移乳腺癌，差異有統計學意義（P<0.05）。④相比骨轉移乳腺癌，無遠處轉移乳腺癌無T4期患者，差異有統計學意義（P<0.05）。⑤骨轉移乳腺癌Luminal A型及Luminal B型組織學分級以Ⅱ級為主，三陰性及HER-2過表達型以Ⅲ級為主，差異有統計學意義（P<0.05）。⑥骨轉移乳腺癌Luminal A型、Luminal B型、HER-2過表達型以腫塊伴鈣化為主，三陰性以腫塊為主，差異有統計學意義（P<0.05）。⑦無遠處轉移乳腺癌Luminal A型、三陰性及HER-2過表達型，發生同側腋窩淋巴結轉移居多，Luminal B型多未發生同側淋巴結轉移，差異有統計學意義（P<0.05）。⑧無遠處轉移乳腺癌Luminal A型與Luminal B型組織學分級以Ⅱ級為主，三陰性及HER-2過表達型以Ⅲ級為主，差異有統計學意義（P<0.05）。結論：骨轉移乳腺癌不同免疫組化分型對應的臨床病理學特征及影像學特征不同，有助于臨床醫師預測不同免疫組化分型的骨轉移可能性，為治療提供參考。

［關鍵詞］ 乳腺癌；骨；轉移；乳房X線攝影術；病理學；免疫組化分型

Correlation analysis between mammography manifestations and immunohistochemistry types of breast cancer with bone metastatic

［Abstract］ Objective：To analyze the correlation between the digital mammography characteristics and immunohistochemistry types of breast cancer with bone metastases. To analyze the CT and MRI manifestations of breast cancer with bone metastases and the comparison with breast cancer without distant metastases. Methods：A retrospective analysis was performed for 90 breast cancer patients （90 lesions） with bone metastases and 90 breast cancer patients （90 lesions） without distant metastasis. The X-ray findings and immunohistochemistry of the two groups were compared. Results：The lesions with bone metastases were mainly high-density，while the leisons without distant metastasis were mainly isodense，the difference was statistically significant （P<0.05）. The margins of lesions with bone metastases were mainly blurred，the margins of lesions without distant metastasis were mainly burr-like，the difference was statistically significant （P<0.05）. The proportion of lymph node metastases at the first diagnosis of breast cancer with bone metastatic was significantly greater than that of breast cancer without distant metastasis （P<0.05）. Compared with the breast cancer patients with bone metastases，none of the patients without distant metastasis reached T4 stage，the difference was statistically significant （P<0.05）. Histological grades of Luminal A and Luminal B types of bone metastatic breast cancer were mainly grade Ⅱ，triple-negative breast cancer （TNBC） and HER-2 overexpression types were mainly grade Ⅲ，the difference was statistically significant （P<0.05）. Luminal A，Luminal B and HER-2 overexpression types of breast cancer with bone metastases were mainly masses with calcifications，TNBC was dominated by masses，the difference was statistically significant （P<0.05）. Ipsilateral axillary lymphnode metastasis occurred in Luminal A，TNBC and HER-2 overexpression types of breast cancer without distant metastasis，and most of the Luminal B types did not have ipsilateral lymphnode metastasis，the difference was statistically significant （P<0.05）. Luminal A and Luminal B types in breast cancer without distant metastasis were grade Ⅱ，and TNBC and HER-2 overexpression types were mainly grade Ⅲ，and the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusions：The clinicopathological features and imaging features corresponding to different immunohistochemical subtypes of bone metastatic breast cancer are various，which is helpful to predict the possibility of bone metastasis with different immunohistochemical subtypes and provides a reference for treatment.

［Key words］ Breast cancer；Bone；Metastasis；Mammography；Pathology；Immunohistochemical phenotyping

乳腺癌是全球女性最常見的惡性腫瘤，2020年已取代肺癌成為全球患病率最高的癌癥。60%～80%的乳腺癌患者伴發骨轉移，25%～40%乳腺癌患者的第一轉移灶是骨［1-2］。2011年St.Gallen共識根據雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、HER-2及Ki-67表達水平將乳腺癌分為Luminal A型、Luminal B型、HER-2過表達型和三陰性乳腺癌［3］。骨轉移尤其好發于雌激素受體陽性患者［4］。乳腺癌骨轉移免疫組化與影像特點相關性的研究尚未見報道。本研究旨在初步探討骨轉移乳腺癌X線表現與免疫組化分型的相關性，以及與無遠處轉移乳腺癌X線表現、免疫組化的差異，為乳腺癌的臨床治療分期、個性化治療和預后評估提供更多依據。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

回顧性分析我院2013年6月至2022年12月確診的發生骨轉移的乳腺癌患者90例（90個病灶），均為女性；年齡27～70歲，平均（48.1±11.9）歲。90個病灶中，Luminal A型17個，Luminal B型55個，三陰性乳腺癌12個，HER-2過表達型6個。納入標準：①經手術病理證實為乳腺癌；②僅轉移至骨（包括區域淋巴結轉移）；③有完整的乳腺X線攝影資料，圖像質量、拍攝條件及拍攝體位符合標準；④具有完整免疫組化結果。排除標準：合并其他部位的惡性病變，無法區分轉移來源。

選擇同期符合以下標準的無遠處轉移乳腺癌患者90例（90個病灶）作為對照，均為女性；年齡27～74歲，平均（49.4±9.2）歲。90個病灶中，Luminal A型14個，Luminal B型54個，三陰性乳腺癌11個，HER-2過表達型11個。納入標準：①經手術病理證實為乳腺癌；②5年內未發生遠處轉移（包括腋窩淋巴結轉移）；③具有完整的乳腺X線攝影資料，圖像質量、拍攝條件及拍攝體位符合標準；④具有完整的免疫組化結果。排除標準：①合并身體其他部位惡性病變；②導管原位癌。本研究已通過醫院醫學研究倫理委員會批準（QYFYWZLL27618）。

1.2? 儀器與方法

采用Hologic Selenia Dimensions System數字乳腺X線攝影機，在患者可耐受的情況下對乳房進行標準壓迫，根據乳腺腺體量進行自動曝光。采用Combo模式攝影，同時行患側乳腺的常規內外側斜位和頭尾位，數字乳腺X線斷層攝影（digital breast tomosynthesis，DBT）、數字乳腺X線攝影（digital mammogram，DM）檢查在Ｘ線管-7.5°～7.5°內圍繞乳房旋轉，每旋轉1°低劑量曝光１次。曝光完成后獲得低劑量二維圖像，重建層厚為1 mm的三維斷層圖像，同時獲得DBT和DM圖像。

骨轉移灶CT檢查采用GE Lightspeed 16、GE Bright speed 16和Siemens Sensation Cardiac 64層CT機。先行常規軸位平掃，掃描參數：120 kV，250 mA，層厚５mm，層距2 mm，選取骨窗和軟組織窗觀察，再行冠狀位和矢狀位重建。

MRI檢查采用GE 3.0ＴMRI掃描儀及脊柱專用線圈，矩陣256×256。掃描序列及參數：①矢狀位上，FSE T1WI，TR 820 ms，TE 9.369 ms，激勵次數４，視野40 cm×40 cm，層厚5 mm，層距1 mm；FSE T2WI，TR 2 940 ms，TE 85.816 ms，激勵次數４，視野40 cm×40 cm，層厚5 mm，層距1 mm；STIR，TR 3 800 ms，TE 38.920 ms，激勵次數４，視野40 cm×40 cm，層厚5 mm，層距1 mm。②冠狀位STIR，TR 3 600 ms，TE 36.256 ms，激勵次數４，視野40 cm×40 cm，層厚5 mm，層距1 mm。③橫軸位STIR，TR 3 200 ms，TE 34.352 ms，激勵次數４，視野20 cm×20 cm，層厚5 mm，層距1 mm。

1.3? 圖像分析

由2位高年資乳腺影像診斷醫師在不知曉病理結果的情況下閱片，并達成一致意見。分析內容如下：參照第5版乳腺影像報告與數據系統對病變作出診斷分類，記錄影像表現，如腫塊形態（卵圓形、圓形、不規則形），腫塊邊緣（清晰、遮蔽、微分葉狀、模糊、毛刺狀），腫塊密度（高、等、低），鈣化的形態（圓形、無定形、不均質、細小多形性、細線樣/細小分支狀）和分布（團簇狀、區域性、線樣/段樣、彌漫性）。根據腫塊與鈣化的伴隨關系分為腫塊、鈣化、腫塊伴鈣化三大類型。骨破壞類型分為溶骨性、成骨性和混合性。

1.4? 臨床及病理學檢查結果判定

根據臨床及病理報告分析乳腺癌的病變大小、組織學分級、臨床T分期、激素受體狀態和區域淋巴結（同側腋窩淋巴結）轉移狀態等。ER、PR表達陽性為陽性細胞，陽性細胞≥1%為陽性，<1%為陰性；HER-2陽性為HER-2表達+++或熒光原位雜交法檢測示HER-2基因擴增，陰性為HER-2表達0～++；Ki-67<20%為低表達，20%為高表達。根據免疫組織化學結果，將乳腺癌分為4個亞型：Luminal A型、Luminal B型、HER-2過表達型和三陰性乳腺癌。

1.5? 統計學方法

采用SPSS 26.0統計學軟件分析數據。當n≥40且所有T≥5時，采用非校正χ2檢驗；n≥40且1≤T<5時，采用校正χ2檢驗；n<40或T<1，則采用Fisher檢驗。假設檢驗水準α=0.05，以P<0.05為差異有統計學意義。

2? 結果

2.1? 骨轉移乳腺癌不同免疫組化分型的臨床病理學、影像學及骨轉移特征分析（表1，圖1～3）

骨轉移乳腺癌Luminal A型及Luminal B型組織學分級以Ⅱ級為主，三陰性及HER-2過表達型以Ⅲ級為主，差異有統計學意義（P<0.05）。Luminal A型、Luminal B型和HER-2過表達型以腫塊伴鈣化為主，三陰性以腫塊為主，差異有統計學意義（P<0.05）。4種免疫組化分型的腫塊形態均以不規則形為主，差異有統計學意義（P<0.05）。4種免疫組化分型的病理類型以浸潤性導管癌為主，差異無統計學意義（P>0.05）；Luminal A型、Luminal B型、三陰性臨床分期以T2期為主，HER-2過表達型以T3期為主，差異無統計學意義（P>0.05）。

90例轉移灶的骨破壞類型以溶骨性為主（60/90，66.7%）。Luminal A型、Luminal B型、三陰性的骨轉移灶部位以脊柱為主，HER-2過表達型以胸部骨骼（肋骨/胸骨）居多。乳腺癌術后復發轉移隨時間呈雙峰變化，遠處轉移在術后4、9年，因此以5年作為轉移時間窗分界，4種免疫組化分型均以≤5年居多。

2.2? 無遠處轉移乳腺癌不同免疫組化分型的臨床病理學及影像學特征（表2）

Luminal A型、三陰性及HER-2過表達型發生同側腋窩淋巴結轉移居多，Luminal B型多未發生同側淋巴結轉移，差異有統計學意義（P<0.05）。Luminal A型與Luminal B型組織學分級以Ⅱ級為主，三陰性與HER-2過表達型以Ⅲ級為主，差異有統計學意義（P<0.05）。4種免疫組化分型病理類型均以浸潤性導管癌為主，臨床分期均以T2期為主，差異均無統計學意義（均P>0.05）。病變類型以腫塊伴鈣化型為主（58/90，64.4%）。腫塊以不規則形（72/90，80.0%）、等密度（57/90，63.3%）、邊緣毛刺狀（56/90，62.2%）為主。乳腺癌原發灶的鈣化均以細小多形性鈣化、團簇狀分布為主。

2.3? 骨轉移與無遠處轉移乳腺癌臨床病理學及影像學特征比較分析（表3）

與無遠處轉移乳腺癌相比，骨轉移患者發生同側淋巴結轉移率較高，主要是多數Luminal B型首診即發生區域淋巴結轉移，而無遠處轉移的Luminal B型乳腺癌首診多未發生同側腋窩淋巴結轉移，差異有統計學意義（P<0.05）。相比骨轉移乳腺癌，無遠處轉移乳腺癌臨床無T4期病例，差異有統計學意義（P<0.05）。骨轉移乳腺癌腫塊邊緣以模糊為主，無遠處轉移乳腺癌以毛刺狀為主，差異有統計學意義（P<0.05）。骨轉移乳腺癌腫塊以高密度為主，無遠處轉移乳腺癌以等密度為主，差異有統計學意義（P<0.05）。骨轉移與無遠處轉移乳腺癌均以浸潤性導管癌、組織學分級Ⅱ級為主，差異均無統計學意義（均P>0.05）。

3? 討論

乳腺癌患病率逐年上升，2020年我國新增41.6萬例，占新發癌癥患者的9.1%，占女性新發癌癥的19.9%，也是我國女性患病率最高的癌癥［4］，轉移是乳腺癌患者死亡最主要的原因［5］，但目前對僅發生骨轉移的轉移性乳腺癌病灶影像與病理免疫組化相關性的研究較少。本研究顯示，發生骨轉移的乳腺癌及無遠處轉移乳腺癌最常見的免疫組織化學分型均為Luminal B型，Luminal A型次之，與文獻報道的ER、PR陽性表達的乳腺癌患者較易出現骨轉移［6］相對應，同時也提示Luminal B型及Luminal A型在乳腺癌患者中所占比重較大。

本研究中，骨轉移乳腺癌與無遠處轉移乳腺癌均以區域淋巴結轉移居多，但前者區域淋巴結轉移占比高于后者，差異有統計學意義（P<0.05），且主要體現在Luminal B型，無遠處轉移Luminal B型以未發生區域淋巴結為主，提示Luminal B型乳腺癌區域淋巴結轉移對骨轉移有提示性意義。對比骨轉移乳腺癌，無遠處轉移乳腺癌無T4期病例，差異有統計學意義（P>0.05），提示T4期是乳腺癌骨轉移的高危因素。骨轉移乳腺癌與無遠處轉移乳腺癌均以浸潤性導管癌、組織學Ⅱ級為主，差異無統計學意義。值得注意的是，Chen等［7］研究發現，組織學分級高是患者出現骨轉移的危險因素之一，與本研究結果不一致，可能與組織學分級高的乳腺癌更易發生遠處轉移，而發生多部位轉移的患者未納入本研究有關。骨轉移乳腺癌組織學出現差異，考慮由三陰性及HER-2過表達型患者樣本量較小引起，仍需擴大樣本量進一步證實。

腫塊邊緣與密度對乳腺癌骨轉移有提示性意義。據文獻報道，骨轉移乳腺癌Luminal A型以毛刺狀多見，其余3種免疫組化分型的腫塊邊緣則以模糊為主［8-9］；無遠處轉移乳腺癌邊緣均以毛刺狀多見，差異有統計學意義，提示對于Luminal B型、三陰性及HER-2過表達型，邊緣模糊是提示骨轉移的一個因素。骨轉移乳腺癌的Luminal A型、Luminal B型及三陰性乳腺癌均以高密度多見，HER-2過表達型以等密度為主（可能與樣本量小，且2例為多發病灶有關，需擴大樣本量進一步證實），而無遠處轉移乳腺癌4種免疫組化分型的病變密度均以等密度為主，提示高密度病變應警惕骨轉移的可能。本研究中，4種免疫組化分型乳腺癌對應的骨轉移灶均以溶骨性病變為主，轉移部位以脊柱居多，轉移時間窗多在5年內，差異無統計學意義，對乳腺癌患者術后應定期檢查，以防止發生轉移可能。

綜上所述，區域淋巴結轉移、臨床T分期、腫塊邊緣及腫塊密度對乳腺癌骨轉移有預測意義，但目前未查閱到相關文獻證實；由于入組條件限制，僅納入發生骨轉移的乳腺癌，樣本量較小，未來需行多中心研究，進一步擴大樣本量證實。本研究通過初步探討乳腺癌免疫組化分型結合影像特點預測骨轉移的可能性，可為臨床個性化治療提供循證醫學依據。

［參考文獻］

［1］ EBCTCG. Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival：an overview of the randomised trials［J］. Lancet，2005，365（9472）：1687-1717.

［2］ LIEDE A，K.J. JERZAK R K，HERNANDEZ S W，et al. The incidence of bone metastasis after early-stage breast cancer in Canada［J］. Breast Cancer Res Treatment，2016，156（3）：587-595.

［3］ GOLDHIRSH A，WINER E P，COASTES A S，et al. Personalizing the treatment of women with early breast cancer：highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2013［J］. Ann Oncol，2013，24（9）：2206-2223.

［4］ SUNG H，FERLAY J，SIEGEL R L，et al. Global cancer statistics 2020：GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries［J］. CA Cancer J Clin，2021，71（3）：209-249.

［5］ SALVADOR F，LLORENTE A，GOMIS R R. From latency to overt bone metastasis in breast cancer：potential for treatment and prevention［J］. J Pathol，2019，249（1）：6-18.

［6］ 崔軍威，劉曉嶺，胡藝冰，等. 乳腺癌骨轉移患者臨床病理特征及預后影響因素分析：基于SEER數據庫的回顧性研究［J/CD］. 中華乳腺病雜志（電子版），2020，14（5）：274-279.

［7］ CHEN J，ZHU S，XIE X Z，et al. Analysis of clinicopathological factors associated with bone metastasis in breast cancer［J］. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci，2013，33（1）：122-125.

［8］ 高敏，彭洪娟. 乳腺癌影像學表現的臨床分析［J］. 醫學影像學雜志，2020，30（12）：2240-2243.

［9］ 張勇，余一朗，單鵬飛，等. 乳腺癌患者改良根治術后復發轉移的相關危險因素分析［J/CD］. 中華普外科手術學雜志（電子版），2021，15（4）：418-421.