宏觀調態結合微觀打靶辨治結直腸癌肝轉移

沈鑫玲，彭海燕，2?

（1. 南京中醫藥大學，江蘇 南京 210029； 2. 南京中醫藥大學附屬醫院，江蘇 南京 210029）

結直腸癌（colorectal cancer，CRC）在世界范圍內發病率居第3 位（10%），在癌癥相關病死率中居第2位（9.4%）［1］，其遠處轉移最常見的部位是肝臟［2］，是影響其預后的重要因素，因而臨床上強調通過早期干預以改善患者的預后情況，并通過盡早配合中醫藥療法，有效預防結直腸癌肝轉移（colorectal liver metastases，CRLM）?！皯B靶結合”是仝小林院士提出的中醫新型辨治策略［3］，其辨證組方思想是將中醫傳統辨證思維與現代醫學科技成果相結合，從中醫整體觀念出發把握疾病演變趨勢，深入了解疾病病機，明確機體陰陽偏盛和偏衰，結合現代藥理研究所揭示的中藥有效成分或組分改善臨床指標的效應進行藥物選擇，針對疾病突出的癥狀和異常理化指標，將宏觀“調態”和微觀“打靶”有機結合進行治療。筆者基于“態靶結合”學說辨治CRLM患者，取得了較好的臨床療效，現總結如下。

1 辨態

“態”是指機體因陰陽平衡失調而出現的不同病理狀態，反映了疾病演變的趨勢［3］，通常是通過了解患者的主要癥狀、辨別其所屬證候而確定“態”。腸癌患者早期尚未擴散或轉移時，其“態”表現為邪實偏盛；隨著病情進展，癌細胞增殖力、侵襲力漸強，開始出現局部生長兼有遠處轉移，其“態”的特點轉為邪實正虛并見；病至晚期腫瘤廣泛轉移，其“態”的特點則以正氣耗損嚴重為主，故而根據其病程特點可歸納為早期態、中期態、晚期態。

1.1 早期態——痰濕阻滯，脾失健運

腸癌早期，正氣尚強，患者全身一般情況良好，但前期的病變基礎還在，即邪實未清。反復炎癥、良性增殖的存在是患者發生腫瘤的基礎，亦是在防治CRLM時首當注意的關鍵問題。此態患者癥常見腹脹腹痛，或有腹部包塊，胸悶脘痞，納呆惡心，口膩不渴，肢體困重，倦怠嗜睡，便秘或大便時干時稀，舌苔厚膩或濁膩，脈濡，屬痰濕阻滯。痰、濕均為有形之邪，均為水液不歸正化所形成?！端貑枴り庩枒蟠笳撈罚?］11中云：“中央生濕，濕生土……其在天為濕，在地為土，在體為肉，在藏為脾”?？梢?，脾土一虧，百病交作?！鹅`樞·刺節真邪》［5］151云：“有所結，氣歸之，衛氣留之，不得反，津液久留，合而為腸瘤，久者數歲乃成”。這里的“腸瘤”可以理解為與大腸癌有關，《內經》所云其形成原因是邪氣結聚，氣機不暢而郁于體內，津液停聚而痰凝濕聚，則有形之邪凝聚于腸腑則易成腸瘤。內在痰濕的形成與臟腑功能失常有關，與脾的關系最為密切，脾土一虧，百病交作。正如《醫宗必讀·痰飲》［6］中所云：“痰之為病……皆因濕土為害，故先哲云：脾為生痰之源……脾復健運之常，而痰自化矣”。

1.2 中期態——瘀熱交結，化毒傷正

《靈樞·百病始生》［5］130-132載：“氣有定舍……留而不去，傳舍于腸胃外，募原之間，留著于脈，稽留而不去，息而成積……腸胃之絡傷則血溢于腸外，腸外有寒，汁沫與血相搏，則并合凝聚不得散而積成矣”。隨著病程逐步進展至腸癌中期，一方面腫瘤增長迅速、播散轉移，血瘀氣滯，腸腑通降不順，郁結日久，化生癌毒，損傷腸絡，癌細胞大量增殖的同時向遠處侵襲擴散，損傷腸道血管屏障，沿血行途徑向肝臟播散，肝臟出現占位，病情逐步進展；另一方面，腫瘤的生長搶奪人體營養物質，氣滯血瘀癌毒不斷消耗正氣，氣血津液日漸受損，臟腑失養而功能障礙，肝臟的轉移灶數量越多患者預后越差。局部腫瘤壓迫、侵襲導致出現腹痛劇烈、痛有定處、痛如針刺、入夜尤甚等癥狀；若腫瘤壞死、破壞正常組織器官則見衄血、吐血、黑便等癥；全身正氣受損、氣血不足，可見舌體瘦小、舌少津液，脈細；瘀血停滯故見舌質紫暗、舌面有瘀點瘀斑、舌下絡脈青紫迂曲，脈澀。由于邪氣交結不散、化熱成毒，癌毒之邪日盛，其致病力、侵襲力、流竄性越來越強，造成腫瘤易于發生轉移、擴散，正如國醫大師周仲瑛所言：“癌毒隨氣血運行而走注彌散，在至虛之處而留著滋生，與相關臟腑親和而成”［7］。

1.3 晚期態——氣血雙虧，陰陽失調

及至晚期，癌毒大量耗竭人體氣血，營養物質多被腫瘤占據，臟腑組織極度缺乏營養，不能維持正常的形態、亦無力行施正常的功能?！端貑枴び駲C真臟論》［4］39-40云：“大骨枯槁，大肉陷下，胸中氣滿，喘息不便，其氣動形”，說明患者病情危重，生存期短。此態患者臨床表現為：極度消瘦乏力，體質量明顯下降，甚至伴見胸、腹腔積液，乃至全身浮腫，舌淡或嫩，苔剝或少，甚則光紅無苔，脈沉細無力?！毒霸廊珪だ砑ぬ摀p》［8］云：“無論陰陽，凡病至極，皆所必至，總由真陰之敗耳”。此時患者不僅氣血雙虧，而且五臟皆病、損及真陰真陽。若陰傷更甚，無以配陽，陽亢于外，患者可表現出腹部隱隱灼痛，似饑而不欲食，糞中帶血，舌紅少津，脈細數等癥，此屬虛火浮動之象。若陰損及陽，陰陽俱虛，患者則可表現出全身浮腫、四肢厥冷、精神萎靡、舌淡或胖、脈微欲絕等癥，極易出現陰陽格拒、陰陽亡失、陰陽離絕的危象。

2 定靶

“靶”即治療中的目標，作為中醫藥干預治療時考慮的主要方向，可具體分為病靶、癥靶、標靶［9］，其中病靶指的是具體疾病，癥靶指的是臨床癥狀，標靶指的是理化指標［10］。在辨治CRLM 時，腸道原發病灶及肝部轉移灶均屬“病靶”；臨床上患者出現的右上腹脹痛、悶痛或刺痛、黃疸、發熱、腹水和腹壁靜脈曲張、肝臟腫大，甚至黑便、嘔血、震顫、昏迷等癥狀，可視為“癥靶”；現代理化檢測指標如肝功能、血清腫瘤標志物、血漿D-二聚體［11］，以及CT 和MRI 等影像學檢查結果，可作為CRLM的“標靶”［12］。

本病確定“病靶”時，宜結合患者具體的發病情況及診療過程，如原發灶在左半結腸、右半結腸，還是直腸，初始病理分期及臨床分期情況；在確定“癥靶”時，重點評估患者腹痛、腹脹、乏力等主觀癥狀，以及腹部包塊、便血、貧血、體質量下降等客觀癥狀；在確定“標靶”時，要詳細、定時、真實記錄理化檢測報告定量數據，采用有效的統計學方法進行處理。

3 調態

調態當從整體出發，根據患者早期、中期、晚期不同病理狀態針對性地進行辨證施治，以達到阻止或扭轉病情進展的目的。

3.1 早期調態偏于化痰散結

遵循“治未病”思想，中醫藥治療腸癌當強調“先安未受邪之地”，全程預防癌細胞的增殖、擴散、轉移。針對早期態痰濕偏盛的特點，調態的方法當以化痰散結為主，兼顧健脾助運?，F代研究證實，化痰散結類中藥可多靶點作用于腫瘤微環境的多種通道，包括阻斷細胞外基質降解［13］、抑制血管新生［14］等，從而減少腫瘤細胞的轉移。臨床上常選用二陳湯合消瘰丸作為化痰散結的基本方，再結合健脾、理氣、軟堅、活血、燥濕等“靶藥”以加強消散腫瘤的作用。二陳湯行氣燥濕化痰以消痰積，全方燥化之中寓行運之法，重在治脾以消痰［15］。消瘰丸藥簡力專，方中玄參、牡蠣二藥皆味咸、性微寒，咸能軟堅散結，寒能散火，擅于消散有形腫塊，貝母可加強清熱散結的功效，三藥合用，可使陰復熱除，痰化結散［16］。

3.2 中期調態重在解毒化瘀

王清任在《醫林改錯》中曰：“肚腹結塊，必有形之血凝聚”［17］?，F代研究顯示，惡性腫瘤患者普遍處于血液高凝狀態，這與腫瘤的轉移密切相關［18］。中期調態的關鍵是要遏制、降低癌細胞的增殖力、侵襲力，截斷扭轉腫瘤的擴散趨勢，調態的方法當以解毒化瘀為主，兼顧滋養肝陰。臨床上常選用黃連解毒湯合桃紅四物湯作為基本方加減化裁。黃連解毒湯以苦寒之品，直折癌毒火熱亢盛之性，防其損傷津血以護陰［19］。桃紅四物湯養血化陰、柔養肝體，桃仁味苦性平［20］，《神農本草經》［21］明確指出其“主瘀血”，《珍珠囊補遺藥性賦》［22］言其“潤大腸血閉之便難，破大腸久蓄之血結”，紅花辛溫，入心肝經，李時珍言其“多則行血，少則養血”［23］874。全方補中有行，則補而不滯，行中有補，則行而不泄，可使瘀血祛、新血生，結塊得以逐漸消散，同時保護臟腑正氣?；趪t大師周仲瑛癌毒理論的中醫臨床實踐與現代中藥實驗藥效學研究成果，現代中醫提出了“抗癌解毒藥”的概念［24］，臨床上通過適當選用抗癌解毒藥，可以打散邪氣積聚的狀態，使有形之邪消散，無形之邪無處附著。

3.3 晚期調態著眼扶正求穩

晚期態的CRLM 患者正氣衰微，要時時預防出現陰陽離絕之危象，此時調態當以扶正為主，以求穩態，治療可選烏梅丸、薏苡附子敗醬散等為基本方進行化裁。烏梅丸酸苦辛并進，辛開苦降，攻補兼施，剛柔并濟，旨在恢復全身氣機正常升降出入；寒熱佐甘溫，則和腸胃扶正［25］。薏苡附子敗醬散中重用薏苡仁［26］，李時珍言其“屬土，陽明藥也，故能健脾益胃”［23］1337；附子性大熱，有回陽救逆之功，李時珍言：“補藥中少加引導，其功甚捷”［23］1050，可以幫助防止晚期態CRLM 患者正氣外脫；另配敗醬草在扶正的基礎上兼顧消散腫瘤。晚期態治療當重在扶正，尤其重視補益先后天之本，維護患者一線生機，在另一層面上保持陰陽平衡，使患者帶瘤生存，維持病情穩定。

4 打靶

4.1 打病靶——原發灶與轉移灶

打病靶時要兼顧CRLM 的原發灶與轉移灶，辨別其具體的病理因素是熱、濕、痰、瘀、毒何者為甚及兼夾轉化情況，從而選擇不同的靶方與靶藥：如針對濕、熱、毒下注腸腑者常選葛根芩連湯、白頭翁湯等為靶方；痰、瘀、毒交結者常選大黃牡丹湯為靶方；降低腸癌細胞增殖侵襲力的靶藥常選黃連、地榆、槐花、敗醬草、仙鶴草等。葛根芩連湯主要用于治療表證未解、邪熱入里的病證［25］36?，F代藥理研究表明，葛根芩連湯具有顯著的炎癥抑制［27］、抗菌［28］、保護腸黏膜［29］的作用。白頭翁湯主治熱毒深陷血分，下迫大腸［25］98。國內外專家對白頭翁湯及其主要成分進行了大量深入的研究，發現其具有抗炎［30］、抗腫瘤［31］、調節免疫功能［32］等藥理作用。大黃牡丹湯首次記載于《金匱要略》，張傳鳳等［33］研究發現大黃牡丹湯可降低IL - 1β、IL - 6、TNF - α等細胞因子的水平，改善慢性腸道炎癥癥狀，減少腸道腫瘤數量和大小。

4.2 打癥靶——局部與全身

打癥靶時既要關注CRLM 患者的全身體力狀況、情緒睡眠狀態，也要重視由于局部腫瘤生長壓迫壞死帶來的臨床表現，針對性地改善患者的臨床癥狀。如針對患者消瘦乏力、胸悶氣短、睡眠障礙等癥狀，可采用益氣生血、健脾養心的治法，選黨參、黃芪、白術、當歸、天冬、麥冬等藥物。對于化療導致的惡心嘔吐、食欲欠佳等不良反應，可以采用和胃降逆、消食助運的治法，選姜竹茹、姜半夏、生姜、山楂、神曲、雞內金等藥物。若患者由于腫瘤增大、堵塞腸道而出現腹痛腹脹、腹部包塊等癥狀，可采用活血化瘀的治法，選當歸、川芎、延胡索等藥物。若腸道腫瘤壞死破潰出血，患者出現便血等癥狀，可配合止血治法，選用地榆炭、槐花炭、石榴皮等藥。若肝轉移灶增大、堵塞肝內外膽道、影響肝功能，患者出現肝區疼痛、黃疸、腹水等癥狀，當參照脅痛、黃疸、鼓脹等進行治療，對癥治療。

4.3 打標靶——理化指標

打標靶時要關注CRLM 患者的血清學指標如腫瘤標志物檢測結果，以及影像學如CT、MRI、PET - CT 等檢查報告。有研究顯示，在CRLM 的診斷中CEA 的靈敏性為90%，CA19 - 9 的特異度為83.8%，發現CRLM組患者的指標數值高于非CRLM 組，并且其聯合肝功能指標檢測對于CRLM 具有較高的診斷價值［34］。CA19 - 9 為CRLM 患者的獨立預后因子，其水平與肝轉移密切相關，是監測腸癌復發轉移較為常用的指標［35］。癌毒是腫瘤標志物異常表達的主要病機［36］，針對癌毒當在整體辨證辨態的基礎上加強抗癌解毒治法以打靶，可選白花蛇舌草、石見穿、半枝蓮、山慈菇、穿心蓮、仙鶴草、黃連等藥物。

影像學檢查可以提供CRLM 患者的原發灶位置、手術后形態改變情況，以及轉移灶分布位置、大小、數量，臨床資料顯示雙側肝轉移的CRLM 患者生存率相對較低［37］。此標靶為有形之邪，打靶時當針對性地采用化痰散結、活血化瘀的治法，可選山慈菇、全蝎、蜈蚣、制天南星等藥物。

5 典型驗案

王某，男，75歲，患者2022年9月20日于南京市江北人民醫院行腸鏡檢查?；顧z組織病理示：查見惡性腫瘤細胞（腺癌）；查CT 示：腹腔、肝轉移可能。2022 年9 月27 日于江蘇省人民醫院行橫結腸造口重建。術后行XELOX 方案化療，后又行XELOX + 西妥昔單抗靶向聯合化療5 周期?；颊咭虺霈F骨髓抑制、肝功能損傷不能繼續治療而選擇中醫治療。

2023 年4 月7 日首診，患者訴納差，大便色黑，肛門時有暗紅色分泌物，汗不多，時有頭暈，夜間口干。伸舌左偏，苔前剝后腐，有深裂紋，脈弦。辨病為結直腸癌伴腹腔、肝臟轉移，辨證為肝腎陰虛證，治法：培補肝腎，扶正抗癌。組方：烏梅炭10 g，細辛3 g，炮姜5 g，姜黃連3 g，制附子5 g，黨參30 g，葛根30 g，黃柏5 g，炒薏苡仁30 g，黃明膠10 g，醋五味子10 g，鹽車前子（包煎）15 g，澤瀉10 g，炒赤芍10 g，炒白芍10 g。共14劑，每日1劑，早晚分服。

2023 年4 月21 日二診?；颊咴V納差，食量少，周身酸痛，飲水一般，有汗，大便色仍偏黑，伴黏液出血，肛門血性分泌物，約半小時一次，寐差。舌左偏，光紅無苔，脈弦。下肢水腫。原方去葛根、五味子，加仙鶴草30 g，石榴皮15 g，地榆炭10 g，雞內金10 g，焦山楂15 g，焦神曲15 g，槐花炭10 g。予14劑，如前服用。

2023 年5 月5 日三診?；颊咴V服藥后大便無出血，肛門分泌物較前減少，尾骨處酸痛，服用“曲馬多”每晚1 片，癥見汗多，咯吐灰褐色痰，時有頭暈，口干，尿色清（導尿），查體見下肢水腫減輕，唯見足背部水腫。前方去黃柏，加炒山藥15 g，蓮子肉30 g，楮實子10 g。予14劑，如前服用。

此患者后門診復診，病情趨于平穩。

按語：此患者發病時即已有遠處轉移，病情較重，辨“態”屬于晚期態，特點為氣血兩虛，陰陽失調，故宏觀調態以扶正為主，恢復臟腑的功能，選擇烏梅丸、薏苡附子敗醬散為基礎方。辨其“病靶”為腸癌伴肝與腹腔轉移，“癥靶”為局部有大便性狀改變，全身有神疲乏力、納寐均差等，“標靶”為血清學、影像學指標異常。首診時因患者初服中藥，為了提高患者的依從性，控制了藥物的味數與用量，減去花椒、桂枝不用，防止辛香燥烈太過而引起出血，又減去敗醬草防止患者不能耐受其特殊的氣味而產生厭藥情緒。針對“病靶”加用了芍藥以護肝體，針對其局部癥狀加用葛根以升清止瀉，因其全身體虛又加黃明膠、五味子以固本培元。二診時患者病情變化不明顯，故開始逐漸增加藥味并提高藥物劑量，加用地榆炭、槐花炭以增強改善腸道癥狀的功效，又加用雞內金、焦山楂、焦神曲此類消食藥以改善全身食欲不振等癥狀，還加用仙鶴草、石榴皮打標靶、加強解毒抗癌的作用。三診時患者經治療后肛門分泌物較前減少，患者也增強了治療的信心，此時治療仍謹記整體調態以維持陰陽平衡、維護臟腑尤其是脾、腎功能正常，為防久用傷正故將處方中苦寒之品稍減，加用山藥、蓮子肉、楮實子以健脾補腎，楮實子與淡滲利濕的車前子、澤瀉相配，既能給邪以出路，又能消除水腫。

6 結語

“態靶結合”是中醫臨床辨治新方略，將其引入CRLM 的診斷及治療能為臨床更好地提高療效提供新思路，辨證時根據其病程特點辨清早期態、中期態、晚期態，辨病靶時分清患者具體的發病情況及診療過程，辨癥靶時重點評估患者的主觀與客觀癥狀，辨標靶時注重量化處理患者各次的理化檢測報告、并進行統計分析。治療時將宏觀“調態”與微觀“打靶”有機結合：早期調態偏于化痰散結，兼顧健脾助運；中期調態重在解毒化瘀，兼顧滋養肝陰；晚期調態著眼扶正求穩，以恢復全身氣機正常升降出入。打病靶時要兼顧原發灶與轉移灶，辨別其具體的病理因素是熱、濕、痰、瘀、毒，何者為甚及兼夾轉化情況；打癥靶時注重針對性地改善患者的臨床癥狀；打標靶時宜加強抗癌解毒、化痰散結、活血化瘀等治法，以控制其實驗室檢查指標以及影像學檢查結果未有進一步惡化或有所改善。中醫學從整體觀念出發對患者進行宏觀調態，對于穩定病情、調動患者自身抗癌積極性很有幫助，同時結合現代診療結果指導下的微觀打靶，可以更靈活、精準地進行選方用藥，彰顯治療的目的性，同時提高患者的依從性。