JAK 抑制劑治療銀屑病性關節炎的研究進展

張志祥，李俊琴，柴淑芳，李新華

（1.山西醫科大學第九臨床醫學院皮膚科，山西 太原 030009；2.山西醫科大學附屬太原市中心醫院皮膚科，山西 太原030009）

銀屑病性關節炎（psoriasis arthritis，PsA）是銀屑病的一種特殊類型，由遺傳及環境共同作用、免疫介導的慢性炎癥性骨骼肌肉疾?。?］?；颊叱械湫偷年P節受累，還可出現附著點炎、指趾炎、銀屑病皮損以及指趾甲病變等，且常常伴有炎癥性腸病、眼病、心血管疾病、代謝綜合征（如肥胖、糖耐量升高及血脂異常）、高尿酸血癥、肝病、抑郁以及焦慮癥等共病，嚴重影響了患者的生活質量和身心健康［2］。目前PsA 的治療包括酪氨酸激酶（Janus kinase， JAK）抑制劑、生物制劑以及傳統合成的改善病情抗風濕藥（conventional synthetic disease modifying anti-rheumatic drugs，csDMARDs）等。在過去的十幾年，生物制劑的發展使PsA 的治療方案發生了革命性的變化。然而，盡管生物制劑在治療上取得了成功，但并不是所有患者都對生物制劑治療有反應。此外，生物制劑還存在價格高昂、需皮下注射給藥、免疫原性風險等局限性，因此需要新的治療PsA 的選擇。近年來，越來越多的研究表明，JAK抑制劑能夠有效緩解PsA 患者的病情，JAK 抑制劑的出現也拓寬了口服藥物靶向治療PsA 的新途徑。

1 JAK-STAT 信號通路概述

JAK-STAT 信號通路是一種普遍表達的細胞內信號轉導通路，由3 部分組成，包括酪氨酸激酶相關受體、酪氨酸激酶JAK 和轉錄因子STAT。

JAK-STAT 信號通路的活化需要經歷以下3個進程：第一步，細胞因子與酪氨酸激酶受體的結合。當Ⅰ型（γ 鏈細胞因子、β 鏈細胞因子、gp130 相關細胞因子、二聚體細胞因子或激素類細胞因子）或Ⅱ型（干擾素家族細胞因子和IL-10 相關細胞因子）細胞因子與酪氨酸激酶受體結合時，典型信號級聯反應啟動。不同的細胞因子受體依賴不同的JAK 發出信號。每個受體由多個亞基組成，每個亞基與一個JAK 相關。第二步，JAK 的活化。Ⅰ/Ⅱ型受體由不同的鏈組成，這些鏈在細胞因子與酪氨酸激酶受體結合時發生寡聚化。寡聚化導致細胞因子受體的細胞內亞基分離，從而使受體相關的JAK 相互分離，解除組成型抑制并導致其激活。JAK 屬于酪氨酸激酶家族，包括JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2（TYK2）。所有的JAK 在結構上都由7 個同源區域組成（JH1-7）。其中，JH1 為激酶域，是目前開發的JAK 抑制劑的靶點，JH2 具有調節功能和低催化活性，JH3 和JH4 主要參與穩定酶的結構構象，JH6 和JH7 是受體結合域。不同的細胞因子依賴特定JAK 來傳遞信號。第三步，STAT信號的活化。激活的JAK 蛋白自磷酸化形成二聚體并磷酸化STAT 蛋白，導致STAT 蛋白單體發生構象變化，形成活性二聚體。隨后，具有活性的STAT 轉移到細胞核中，作為轉錄因子調節眾多基因表達［3］，包括大量的炎癥因子。

JAK-STAT 信號通路參與許多重要的生物學過程，包括細胞增殖、分化、凋亡和免疫調節，并且與炎癥和自身免疫疾?。ò愶L濕關節炎、銀屑病和炎癥性腸?。┑陌l病機制有關。

2 JAK-STAT 信號通路參與PsA 的發病與轉歸

雖然PsA 的確切發病機制尚不清楚，但目前所知先天性和適應性免疫細胞以及促炎細胞因子參與了疾病的發生［4］。在PsA 中，免疫細胞滲入關節，如活化的T 細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞和固有淋巴細胞，導致產生大量促炎細胞因子［5］。這些促炎介質可以進一步招募和刺激免疫細胞的增殖，從而導致滑膜肥大和骨破壞［6］。而參與這一過程的許多細胞因子和免疫細胞反應都受到JAK-STAT 信號通路的調節［6，7］，包括Ⅰ型和Ⅱ型細胞因子（IL-6、IL-10、IL-12、IL-22、IL-23、IFN-α、IFN-β 和IFNγ 等）［8，9］。

研究表明，在PsA 患者的滑液樣本中檢測到高水平的JAK-STAT 通路蛋白（包括JAK1，細胞外信號 調 節 激 酶1/2，STAT1，STAT3，STAT5）［10］。JAK 成對形成各種復合物，介導不同的細胞因子信號通路。JAK1 和JAK2 配對介導的IL-6 在PsA 患者體內表達水平增高［11］，IL-6 可以通過刺激Th17細胞的活化促進IL-17 的產生［12］，進一步參與PsA的發生。TYK2 與JAK2 配對介導的IL-12 和IL-23在PsA 中 具 有 重 要 作 用［13-16］。IL-12 通 過 調 控Th1細胞的發育促進TNF 和IFN-γ 等促炎因子的分泌，從而參與PsA 的發生。PsA 患者血清中高水平的IL-23［17］有 助 于Th17 細 胞 的 分 化，Th17 細 胞 通 過分泌IL-17A、IL-22 和TNF-α 等促炎細胞因子，導致關節炎癥、骨侵蝕和可能的新骨形成［18］。γ-共鏈細胞因子（IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15 和IL-21）受JAK1/JAK3 的調節，可調節適應性免疫功能（包括Th 細胞的分化和功能）［19］。

在動物關節炎模型中發現，JAK 抑制劑通過改變局部細胞因子環境，抑制了Th17 相關細胞因子的表達，從而阻斷IL-23/IL-17 軸［20］。來源于Th1 和Th17 細胞的細胞因子結合起來可增強角質形成細胞的增殖和活化［19，21，22］。將來自PsA 患者的滑膜成纖維細胞或PsA 滑膜外植體用JAK 抑制劑處理，導致JAK 通路中的磷酸蛋白降低，減少炎癥細胞因子和效應蛋白的表達，并降低了成纖維細胞形成網絡和遷移的能力［23］。

總之，JAK 介導的細胞因子參與了PsA 的病理生理學過程，為JAK 抑制劑的治療應用提供分子基礎，因此JAK 可以合理地成為PsA 的治療靶點。

3 JAK 抑制劑治療關節型銀屑病的臨床研究

近年來開發了許多JAK 抑制劑，JAK 抑制劑以JAK 催化域中的活性位點為靶點，其中第一代JAK抑制劑（托法替尼、巴瑞替尼、蘆可替尼等）沒有顯示出高特異性，其可以抑制JAK 家族3 個甚至4 個成員的活性。第二代JAK 抑制劑（烏帕替尼、非戈替尼等）能選擇性抑制單個JAK 蛋白及其組合而不影響其它細胞因子，因此在安全性和耐受性方面比第一代JAK 抑制劑更有優勢。目前托法替尼和烏帕替尼已被批準用于其他治療效果不好或不耐受的成人活動性PsA。

FDA 在內的監管機構用于評估PsA 的治療的結果指標包括American College of Rheumatology 20（ACR 20）和Psoriasis Area and Severity Index 75（PASI 75）［24］。ACR 20 是美國風濕病學會評估類風濕關節炎改善的一種復合指標，定義為壓痛及腫脹關節計數均自基線改善20%，以及下列5 項核心指標中有3 項至少改善20%：研究者（醫生）整體評估、患者整體評估、疼痛、健康狀況問卷、急性期反應物（C-反應蛋白或紅細胞沉降率）。PASI 75 指治療后銀屑病面積及嚴重性指數緩解75%。

3.1 托法替尼

托法替尼是目前研究最多的JAK 抑制劑，主要作用于JAK1 和JAK3，已于2017 年被FDA 批準用于PsA［25］。Mease 等［26］進行了一項Ⅲ期臨床試驗，結果顯示：在3 個月觀察終點時，5 mg 托法替尼組、10 mg 托法替尼組、安慰劑組的ACR 20 應答率分別為50%、61%、33% （5 mg 托法替尼與安慰劑比較，P=0.01；10 mg 劑量與安慰劑比較，P＜0.001）；與基線相比，各組健康評估問卷-殘疾指數（health assessment questionnaire-disability index，HAQ-DI）評分的平均變化分別為-0.35、-0.40、-0.18 （5 mg劑量與安慰劑比較，P=0.006； 10 mg 劑量與安慰劑比較P＜0.001）；且托法替尼組的PASI 75 應答率明顯高于安慰劑組（兩種劑量的托法替尼與安慰劑比較，P＜0.001）；差異均有統計學意義。此外，Gladman 等［27］的一項Ⅲ期臨床試驗結果顯示：對于接受TNF 抑制劑治療效果不佳的PsA 患者，在第3 個月，托法替尼組的ACR 20 應答率及HAQ-DI 評分優于安慰劑組（托法替尼與安慰劑比較，P＜0.001）；10 mg 的托法替尼在PASI 75 反應率方面優于安慰劑（兩組比較，P＜0.001）；差異均有統計學意義。此兩項高質量Ⅲ期臨床試驗的結果在一定程度上表明了托法替尼治療PsA 具有較顯著的療效，其在降低疾病活動性、改善HAQ-DI 評分及改善身體功能等方面優于安慰劑。除單獨對托法替尼進行研究外，還有托法替尼與生物制劑療效對比的研究。根據ACR 20 應答率的反應情況，Ritchlin 等［28］與Kavanaugh 等［29］的研究也證實，托法替尼的療效不遜色于烏司奴單抗和司庫奇尤單抗等生物制劑。

托法替尼適用于對甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）或其他緩解疾病的抗風濕藥物（disease modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs）反應差或不耐受的活動性PsA 患者。由于托法替尼尚未被評估為PsA 的單一療法，因此建議將其與常規合成緩解疾病的抗風濕藥物（如MTX，柳氮磺吡啶和來氟米特）聯合使用。由于存在增加免疫抑制的風險，托法替尼不應與生物制劑或強效免疫抑制劑（如環孢素和硫唑嘌呤）聯合使用。

3.2 烏帕替尼

烏帕替尼對JAK1 具有高選擇性。兩項Ⅲ期臨床試驗評估了烏帕替尼對PsA 的治療，即SELECT-PsA 1［30］和SELECT-PsA 2［31］。在兩項試驗中，烏帕替尼在改善PsA 的主要臨床表現方面明顯比安慰劑更有效。McInnes 等［30］的一項為期24 周的第3階段試驗中，隨機將符合入選標準的患者分為烏帕替尼15 mg 組、烏帕替尼30 mg 組、阿達木單抗40 mg 組和安慰劑組。此實驗以ACR 20 應答率為主要終點。研究結果顯示：在第12 周，烏帕替尼15 mg組、烏帕替尼30 mg 組、阿達木單抗40 mg 組和安慰劑組的ACR 20 應答率分別為70.6%、78.5%、65.0%、36.2%?？梢钥闯?0 mg 劑量的烏帕替尼明顯優于阿達木單抗。在PsA 的其他方面（包括銀屑病疾病活動的客觀評分、最小疾病活動性和附著點炎的消退的實現、身體功能、疲勞、生活質量和對放射學進展的抑制），兩種劑量的烏帕替尼均優于安慰劑。但與用于治療PsA 的其他藥物相比，需要更長時間和更大規模的試驗來確定烏帕替尼的療效和風險及其效果。

烏帕替尼被歐洲藥品管理局（EMA）和FDA 批準并推薦用于治療中重度類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA），特別是對MTX 不耐受或對該物質反應不充分的患者。最近，EMA 還批準烏帕替尼用于對DMARDs 不耐受或對一種或多種DMARDs 或常規療法反應不充分的患者的強直性脊柱炎、特應性皮炎和活動性PsA 的治療［32，33］。

3.3 巴瑞替尼

巴瑞替尼可以抑制JAK1 和JAK2［34］。2017 年，EMA 批準其用于治療RA，然而到目前為止還沒有被批準用于治療PsA。在4 個Ⅲ期試驗中，巴瑞替尼對活動性RA 患者顯示出了明確的療效，與安慰劑相比，巴瑞替尼顯著改善RA 患者的ACR 20/50/70、28 處關節疾病活動度評估（DAS28）和HAQDI［35-38］。此外，在一項隨機、雙盲、對照的Ⅱ期研究中，服用巴瑞替尼的患者的PASI 75 應答率 顯著高于安慰劑組，證實了巴瑞替尼對中重度銀屑病患者的療效［39］。

3.4 非戈替尼

非戈替尼是一種口服JAK1 抑制劑，用于治療炎癥性自身免疫性疾病，包括炎癥性關節炎和炎癥性腸病，目前尚未批準上市。歐洲和日本已批準其治療RA。非戈替尼治療PsA 的試驗數據目前有限，一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅱ期試驗顯示，在對csDMARD 反應不足的活動性中重度PsA 患者中非戈替尼在第16 周的ACR 20 應答率方面比安慰劑表現出明顯更好的療效［40］。此外，在O’Brien等［41］的研究中發現非戈替尼可以顯著抑制PsA 滑膜成纖維細胞的侵襲和遷移，進一步支持JAK 抑制劑作為PsA 治療靶點的作用。非戈替尼在PsA 中的安全性與RA 相似，在EQUATOR 研究中，非戈替尼表現了出良好的耐受性［40，42］。但非戈替尼對PsA 患者的療效和安全性需要在未來的Ⅲ期試驗中進一步確認。

4 討論

PsA 是一種與銀屑病相關的慢性、炎癥性關節炎和附著點炎，嚴重影響患者的生活質量和自理能力，給家庭和社會帶來了沉重負擔。目前尚無治愈活動性PsA 的療法，臨床上主要的治療方法有常規抗風濕藥物及生物制劑等。對于對傳統改善病情抗風濕藥反應不足的患者，雖然生物制劑有效安全，但是與其靶向單一細胞因子的作用機制相比，JAK 抑制劑展現出多種優勢，如可以阻斷多種細胞因子，理論上增加了藥物的療效；相比于生物制劑的靜脈內或皮下給藥，JAK 抑制劑可口服給藥或局部用藥，提高了患者的依從性，并且具有非免疫原性優勢。越來越多的研究證明，JAK 抑制劑可以改善PsA 疾病的各個方面，特別是控制多關節炎療效顯著。在安全性方面，這些藥物總體耐受性良好。此外，近年來國外有不少小分子口服藥物獲批用于治療PsA，其中就包括JAK 抑制劑，且已經在市場上用于治療RA、PsA 和潰瘍性結腸炎。

綜上所述，JAK-STAT 通路調控炎癥因子分泌和免疫細胞功能，參與了PsA 的發病，抑制JAK 通路可以很好地緩解PsA 的嚴重程度，因此JAK 抑制劑作為一種有希望和前景的藥物，可能會使更多的PsA 患者受益。

作者貢獻度說明：

張志祥：選題、檢索文獻并撰寫論文；李俊琴：給予修改意見，指導文章寫作；柴淑芳：文獻檢索與篩選；李新華：論文進行指導，并提供項目基金支持。

所有作者聲明不存在利益沖突關系