ICU譫妄的高危因素

董道然 宗媛

譫妄是一種由多種因素引起、可逆的急性意識與認知功能障礙,以覺醒水平與認知功能的紊亂為主要特點,其常見癥狀包括意識清晰度下降、激越、視幻覺、思維紊亂、定向和記憶障礙[1]?；颊叩幕A疾病、藥物治療及各種刺激(如噪音、光線、機械通氣)等可能引起譫妄[2-3]。譫妄的存在預示著短期和長期的不利結局,如患者發病率與死亡率增加、ICU住院時間延長、機械通氣時間延長、住院費用增加及出院后的認知障礙等[4-5]?！毒裾系K診斷與統計手冊(第五版)》(DSM-5)將譫妄臨床表現分為3個亞型,即興奮型、抑制型和混合型[6]。在一項Meta分析中發現,譫妄亞型的合并發生率(18項研究)和患病率(31項研究)均為4%;在ICU環境中,抑制型的合并發生率和患病率分別為11%和17%,混合型分別為7%和10%[1]。

重癥監護醫學學會(SCCM)關于預防和管理ICU成年患者疼痛、躁動/鎮靜、躁動、不活動和睡眠中斷的臨床實踐指南(PADIS)中建議對譫妄進行常規評估[2]。然而,由于對譫妄患者進行評估的復雜性、患者癥狀的變化與對抑制型和建立基線認知功能的忽視,其很難被及時診斷或治療[7]。因此了解譫妄及特定亞型的危險因素可能有助于研發風險評估模型,以預測模型進行藥物預防/管理與有效的非藥物干預措施,從而預防高?；颊甙l生譫妄。本文將對ICU譫妄的高危因素進行總結,以期盡早發現并治療譫妄,降低其對患者帶來的危害。

一、譫妄的危險因素

譫妄的危險因素有多種分類方法,其中最常見的是將其分為易感因素和誘發因素。傳統上大多數誘發因素被認為是可逆,但實際上并非所有誘發因素均可逆,同樣也并非所有易感因素均不可逆。為了更清晰地了解可干預的因素,將危險因素分為基線特征、急性疾病特征和醫源性因素可能更為合適[8]。

1.基線特征:基線特征多為在入住ICU前已存在且難改變的易感因素。其中年齡、癡呆和昏迷均會增加ICU譫妄的發生風險;此外已證明性別與譫妄無關,關于焦慮及抑郁病史與譫妄的關系亦存在爭議[2,9]。

(1)年齡:一項Meta分析結果顯示,有7項(共9 892例患者,其中譫妄1 702例)研究認為年齡為譫妄亞型的危險因素[10-16];這些研究中納入患者的平均年齡為52.5歲～68.2歲。在Robinon等[13]研究中單因素分析的結果顯示,與混合型譫妄患者相比,抑制型譫妄患者年齡更大(71歲比65歲,P=0.002);在Peterson等[12]的研究中多因素分析結果顯示,老年患者(≥65歲)發生抑制型譫妄的幾率增加。

(2)性別:一項Meta分析結果顯示,4項研究報告了性別與譫妄亞型的關系[10-11,14-15];單因素分析結果均未發現性別是任何譫妄亞型的危險因素。

(3)焦慮或抑郁:有研究發現,抑郁和譫妄的同時發生比單獨出現譫妄的預后差[17]。抑郁也是導致譫妄的獨立危險因素[18]。已有研究報道了在抑郁癥患者中下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)的失調可能是精神錯亂和抑郁癥的共同病理生理因素[19-20]。然而,關于抑郁史是否能顯著預測ICU譫妄,研究結果并未達成一致。O’Sullivan等[18]進行的一項Meta分析結果顯示,17項研究報告指出,抑郁癥導致精神錯亂的風險增加了1.3～9.0倍。然而,這些研究主要集中于處在術后的老年人群,這類人群在認知障礙和虛弱等生理心理脆弱形式的共同危險因素影響下,混雜效應尚未得到充分解釋。

(4)酒精和吸煙及戒斷反應:ICU患者可能因酒精戒斷而使去甲腎上腺素釋放增多,導致腦內神經遞質失衡而誘發譫妄。最新的研究顯示,創傷患者出現酒精戒斷后發展為譫妄的幾率為11%,且這部分人群的病死率明顯升高[21]。對急性腦損傷患者,煙草戒斷可能是其譫妄的潛在致病原因之一[22]。對酒精和海洛因依賴的髖關節置換患者,術后譫妄發生率明顯升高。有研究結果顯示,尼古丁的使用是ICU譫妄發生的一個重要且可改變的危險因素[23]。一項Meta分析獨立地證實了尼古丁使用與譫妄之間的關聯,并呈現了劑量-反應關系[24]。吸煙和尼古丁戒斷與譫妄之間的關聯可能涉及到煙堿(乙酰膽堿受體)的上調和脫敏過程。長期暴露和戒斷期間未占用狀態可能導致譫妄。然而關于吸煙與譫妄之間的關系,目前的研究存在不同的結果。Hseih等[24]進行了一項系統回顧,旨在研究吸煙與ICU譫妄發生的關聯,但并未發現足夠的證據。另一方面,德國的一項前瞻性研究報告了人群年齡>55歲、主動吸煙均與譫妄相關[25]。由于使用煙草是一項可改變的危險因素,建議使用皮膚貼片形式的尼古丁替代療法,其可提供一種安全有效的尼古丁供應方式,以幫助減少譫妄的發生風險。綜上所述,吸煙、尼古丁戒斷與譫妄之間的關聯是一個復雜的問題,需要進一步的研究和驗證。在實踐中,醫療專業人員應考慮到這些潛在的風險,并采取相應的預防措施來降低患者發生譫妄的風險。同樣,在一項回顧性研究中發現酒精濫用病史被確認為譫妄的誘發因素[26]。酒精戒斷性譫妄通常表現為興奮型,這是因為長期連續飲酒,可導致N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體表達上調和γ-氨基丁酸(GABA)受體表達下調,從而導致耐受性的形成。NMDA受體上調可使電壓門控鈣離子通道通透性增加,GABA受體的下調能使電壓門控鈣離子內流呈上調趨勢;驟然停止飲酒后受體功能失衡可引起鈣離子和氯離子內流增加,導致中樞神經的興奮性增高,出現興奮型譫妄的癥狀和體征[27]。

2.急性疾病特征:急性疾病和醫源性因素多為譫妄的誘發因素,可通過預防性或治療性干預而改變。一項研究發現,急性生理學與慢性健康狀況評分Ⅱ(APACHEⅡ)、疼痛、睡眠剝奪、感染或膿毒癥可增加譫妄的發生風險[2,9,28]。還有研究表明,合并癥、某些生化指標的變化(如膽紅素、尿素氮和肌酐的升高)與抑制型譫妄的發生有一定關聯,但還需大規模的前瞻性臨床試驗證實。

(1)APACHEⅡ評分:關于APACHEⅡ評分作為任何譫妄亞型危險因素的研究結果并不一致。在Van Den Boogaard等[14]的研究中,作者發現混合型譫妄患者的APACHEⅡ評分中位數明顯更高,但與抑制型譫妄患者相比并無明顯升高。Heymann等[11]的研究認為APACHEⅡ評分與興奮型譫妄顯著相關。而Peterson等[12]的研究提出,APACHEⅡ評分與抑制型譫妄和混合型譫妄均相關。

(2)疼痛:大部分患者在ICU期間會經歷中至重度的疼痛,這是重癥患者發生譫妄的常見原因[29],抑制疼痛可延緩譫妄的發生發展。一項包含333例術后患者的研究表明,46%患者出現術后譫妄;多因素logistic回歸分析結果顯示,中度和重度術前靜息痛及從基線到術后第1天疼痛程度的增加與術后譫妄發生的較高風險獨立相關。相較于未使用阿片類鎮痛藥物的患者,術后采用口服阿片類鎮痛藥物控制疼痛的患者發生譫妄風險較低。這些結果均證實了疼痛及其管理策略是影響老年患者術后譫妄的關鍵因素[30]。但盡管一些研究報告稱疼痛是導致譫妄的一個危險因素,僅有有限的證據表明未經治療的疼痛與譫妄的發生有關[29,31-32]。在一項研究中,85.4%譫妄患者的危重病疼痛觀察表(CPOT)評分≥3分,作為一個危險因素,疼痛使譫妄發生的幾率增加了4.70倍[33],但研究者認為,出現這一結果的原因可能是在該研究中,僅31.9%的譫妄患者在出現疼痛時接受了治療。因此要明確疼痛與譫妄之間的關系,應綜合考慮其他因素,如鎮痛藥物的使用。人們普遍認為服用鎮痛劑的患者感覺不到疼痛,然而研究證明事實并非如此,患者的疼痛體驗會導致譫妄和嚴重的錯覺,這可能會在病后持續多年,并導致ICU后綜合癥[34-35]。

此外有研究指出,盡管既往研究曾報道術后疼痛與譫妄之間存在關聯,但在ICU環境下,考慮到鎮痛藥物的充分使用,疼痛與譫妄可能并無直接關聯[23]。

(3)睡眠剝奪:睡眠與譫妄之間的關系密切,睡眠剝奪是譫妄的重要危險因素之一。ICU患者很容易出現睡眠剝奪。雖然患者有足夠的睡眠時間,但睡眠時間常被碎片化,且睡眠結構異于正常,主要為N1期、N2期增多,而N3期及快速動眼期減少。多項研究表明,睡眠剝奪與譫妄的危險因素存在較大程度的重疊[36]。雖然睡眠/晝夜節律紊亂被認為是譫妄發展的潛在可改變危險因素[37],但譫妄與睡眠/晝夜節律紊亂之間可能存在相互影響的關系。此外,一項針對外科ICU患者的前瞻性隊列研究顯示,譫妄與嚴重的快速眼動(REM)睡眠減少之間存在關聯[38]。此外,精神錯亂患者的外周褪黑素和皮質醇水平較低,這也表明睡眠中斷與精神錯亂之間存在一定關聯[38]。美國胸科學會的一份研究聲明指出,目前關于ICU人群睡眠/晝夜節律紊亂和譫妄之間聯系的機制尚不清楚[39]。雖然睡眠干預似乎是改善譫妄的一種有希望的方法,但目前的研究仍存在規模較小、因素混雜和方法可變的限制。因此,需要進一步的研究深入探討睡眠與譫妄之間的關系,并探索有效的干預措施。

(4)生化指標:在譫妄狀態下,病理生理學與運動行為之間的關系值得深入探討。多項研究顯示,某些生化指標的變化,如膽紅素、尿素氮和肌酐的升高,與抑制型譫妄的發生有一定的關聯。此外,譫妄預測模型也證實了高血清尿素氮和肌酐與譫妄之間的顯著相關性[40-41]。進一步的研究還指出,高血清尿素氮、血清肌酐、總膽紅素和低白蛋白水平是譫妄的誘發因素[26]?？紤]到神經遞質間的復雜關系和目前對其相互作用的認識尚不完全,這些因素在譫妄的發生發展中起到了不可忽視的作用。因此,建議對危重患者進行上述指標的篩查,以便更好地預防和治療譫妄。高膽紅素血癥(總膽紅素>2 mg/dl)已被證明可導致ICU譫妄[42]。

(5)共病:在ICU中,譫妄是由多種因素引起的,并與各種誘發因素和合并癥有關。有研究指出,甲狀腺功能減退與譫妄之間存在顯著關聯[26]。甲狀腺功能減退癥會導致精神狀態和認知能力的改變,可在臨床上表現為譫妄。此外,肝性腦病作為肝功能受損的一種并發癥,會導致有毒代謝物,其中主要是氨的升高,通過血腦屏障(BBB)導致譫妄的發生。其他研究也顯示,在排除多種混雜因素后,肌酐水平的升高與譫妄有顯著相關性[43]。腎臟損傷會導致大腦炎癥,減少藥物、代謝物或其他潛在神經毒素的清除,這些均可能導致譫妄。全身炎癥反應是危重癥的一個關鍵表現,可能會發展為包括神經系統在內的器官功能障礙。全身性炎癥和內皮細胞活化可能使細胞因子通過BBB的轉運、破壞及白細胞和細胞因子對中樞神經系統的浸潤增加。這些事件均可能導致缺血和神經元凋亡,臨床上可表現為譫妄。膿毒癥相關性譫妄發生率可高達50%[44]。因此,ICU治療醫生必須識別除常規合并癥外的特定情況,以預防和治療譫妄。

(6)發熱:既往研究發現,發熱是ICU譫妄的一個重要預測因子[45]。目前認為,表現為發熱的膿毒癥相關腦病與大腦的直接細胞損傷、線粒體和內皮功能障礙、神經遞質紊亂和腦組織鈣穩態紊亂有關[46]。

(7)缺氧:另有研究顯示,缺氧(血氧飽和度低于90%)是導致譫妄的重要危險因素[45]。在早期階段,腦缺氧主要表現為抑制型或混合型譫妄,若不及時干預,嚴重的神經元損傷會導致廣泛的皮質損傷和昏迷[47]。因此,充分認識由缺氧引起的譫妄至關重要,因為此類誘發因素通常與心血管疾病有關。

3.醫源性因素:大多與鎮靜鎮痛藥物的使用及相關的醫療操作有關。有研究顯示,使用鎮靜鎮痛藥物尤其是苯二氮卓類藥物可使ICU譫妄發生的風險明顯增加[48]。還有研究表明,機械通氣(有創或無創)是重癥患者發生譫妄的重要危險因素[49]。在ICU中,身體約束作為一種管理手段,被廣泛應用在多個方面,有研究發現,對創傷重癥患者進行身體約束會增加譫妄的發生風險[28]。

(1)鎮靜鎮痛藥物:研究表明,鎮靜鎮痛藥物在ICU環境中廣泛應用,被視為譫妄的危險因素。其中,苯二氮卓類藥物,特別是勞拉西泮,被認為是導致譫妄的獨立危險因素。有研究證實,每服用1 mg勞拉西泮會使譫妄的幾率增加20%[50]。而阿片類藥物與譫妄之間的關系則較為復雜。部分研究中,二者呈現強烈關聯,但在另一些研究中,這一觀點并未達成一致[51]。一種可能的解釋是,阿片類藥物的不同應用適應證導致了這種差異。當阿片類藥物作為鎮靜劑使用時,與譫妄的關系似乎較為緊密;然而,如其使用目的是緩解疼痛,則與譫妄之間并無明顯關聯[32]。相關研究顯示,在ICU所應用的藥物中,僅苯二氮卓類藥物與精神錯亂的發生存在顯著關聯[23]。經研究分析,排除了這種關聯可能是苯二氮卓類藥物對興奮型譫妄具有控制作用的混雜效應,其可提高神經遞質GABA的水平,進而增強鎮靜作用,尤其對抑制型譫妄患者。此外,阿片類藥物及鎮靜催眠藥物可引起撤藥反應,這常被認為是譫妄中的一種亞類。在臨床中,應重視ICU譫妄與撤藥反應的關系,采用不同鎮靜藥物的序貫療法等,可避免撤藥引起的譫妄。長期使用阿片類藥物還可產生類似依賴反應,因此,應考慮ICU譫妄與依賴/戒斷反應的關系,選擇合適的鎮痛鎮靜藥物。

(2)機械通氣:根據相關研究,機械通氣(有創或無創)是重癥患者發生譫妄的重要危險因素,與對照組相比,使用機械通氣的患者譫妄發生率顯著增加[52]。臺灣的一項研究顯示,機械通氣患者在ICU住院的初始階段更可能發生譫妄,且這一現象與機械通氣時間延長和死亡率升高存在關聯[53]。這可能與機械通氣患者需使用約束帶及鎮靜藥物有關。因此,應避免或最小化這些干預措施,特別是在鎮靜方案,通氣方案和鎮靜藥物的選擇上,應制定個體化的方案。

(3)約束:在ICU中,身體約束作為一種管理手段(如防止計劃外拔管及應對不合作的患者等)被廣泛應用在多個方面。有研究顯示,身體約束在譫妄患者中的使用更為常見,且被認為是導致譫妄的危險因素[33,54-56]。身體約束要求患者長時間維持同一姿勢,活動自由受限,導致睡眠-覺醒周期和褪黑激素分泌發生變化,進而促進譫妄的發展。約束還會導致患者易怒,從而引起神經遞質平衡的改變,從而增加譫妄的風險[57]。因此,護士在工作中需密切關注患者的身體和心理狀況及ICU環境,以盡量減少約束帶的使用。

二、譫妄亞型與危險因素

一項研究發現,在ICU的患者中,譫妄的發生率較高,尤其是抑制型譫妄和混合型譫妄[58]。通過使用標準化的譫妄和鎮靜量表進行監測發現不同年齡段的患者發生率存在顯著差異。具體而言,老年患者相較于年輕患者更易出現譫妄癥狀,其中大部分為抑制型譫妄。在進一步的多因素分析中,調整了其他重要的譫妄危險因素,如機械通氣和鎮靜鎮痛藥物的使用。一項研究分析結果顯示,年齡與ICU入院或住院期間抑制型譫妄的發展具有密切關聯[12]。

通常認為,ICU常用的強效鎮靜藥物處方可能引發抑制型譫妄,特別是對衰老的大腦有更顯著的影響。然而,最新的研究結果表明,老年患者是否發生抑制型譫妄并不受最初的精神藥物治療方案的影響[59]。為進一步驗證這一獨立關聯性,需要更詳細的用藥數據,包括在ICU之前使用的藥物及其劑量。此外,該研究還發現通氣狀態和APACHE Ⅱ評分與抑制型譫妄之間存在關聯,這與先前的研究結果相一致[41]。

在補充模型中,精神藥物與混合型譫妄存在顯著關聯[12]。一種可能的解釋是,醫生在面對混合型譫妄的明顯癥狀和體征時,會開具鎮靜和精神藥物[60]。另一種解釋是,精神藥物可能會加劇患者的亢奮狀態。盡管對ICU患者的研究有限,但有報告指出,苯二氮卓類藥物的使用可能會產生自相矛盾的抑制作用[61]。

在系統分析中,有研究采用了半定量分析法來評估譫妄亞型的特異性危險因素及預后[62]。然而,由于因素間存在較大的異質性,很難找到特定于某一亞型的危險因素和結果。盡管在多項研究中,危險因素(如年齡、性別、APACHEⅡ評分)與譫妄亞型表現出顯著的相關性,但各亞型間的特異性關聯及不同研究間質量仍存在差異。這突顯了我們在確定ICU譫妄亞型特異性危險因素和結局時所面臨的挑戰,同時也反映出在譫妄研究報告和方法上實現標準化的必要性。

三、譫妄的預測模型

關于減少可逆性危險因素對譫妄負擔和結果的影響目前尚無確鑿證據。事實上,患者發生譫妄的總體風險可能決定其對預防措施或干預措施的敏感性[63]。譫妄的預測模型納入了臨床危險因素(年齡、共病、疾病嚴重程度),并計算出患者的個體風險評分[63]。這些模型有助于臨床醫生識別出發生譫妄的高?；颊?從而加強對早期識別譫妄的監測,并采取相應的預防措施[64-65]。然而,迄今為止,只有PER-DELIRIC模型在ICU患者進行了內部和外部驗證[66]。該模型包括ICU入院時和ICU住院前24小時內的譫妄危險因素,在ICU患者中顯示出中等的預測能力[63]。但是,使用ICU入院前24小時內的預測因子可能會延遲對譫妄高?；颊叩淖R別。因此臨床醫生需要建立更為有效的早期預測模型[67]?？傮w而言,許多關于譫妄危險因素的研究都受到混淆因素的挑戰,未來的研究應致力于解決這一問題。

四、總結

本綜述對ICU譫妄的危險因素進行了系統闡述,但為進一步明確這些危險因素與譫妄之間的因果關系及其對預后的影響,仍需進行大規模前瞻性隊列研究。同時,目前關于譫妄亞型與危險因素之間的關聯尚不明確,這可能與譫妄亞型的定義及診斷方法尚未標準化有關。最后,亟需在ICU患者中構建譫妄預測模型,并對模型進行內部和外部驗證,以便盡早識別并干預譫妄患者,從而降低由譫妄引發的不良后果。