胃黏膜低級別上皮內瘤變的診療進展

蘭姍 孫澤群

胃癌是消化道最常見的惡性腫瘤,全球新近的癌癥調查數據發現胃癌的新發和死亡人數分別位居全部惡性腫瘤的第6位和第3位[1]。不典型增生屬于癌前病變,與胃癌的發生密切相關。2000年,WHO消化系統腫瘤新分類引入了上皮內瘤變的概念,將胃黏膜上皮內瘤變根據細胞及結構異型性程度分為低級別上皮內瘤變(LGIN)和高級別上皮內瘤變(HGIN),其中LGIN相當于輕中度不典型增生,HGIN相當于重度不典型增生和原位癌。由于HGIN多與癌共存,或在短時間內可進展為癌,一般建議對其行積極的內鏡下治療或手術治療。內鏡活檢病理是胃黏膜LGIN診斷的金標準,但許多研究表明,內鏡活檢與內鏡下黏膜切除術后病理學檢查之間存在較大差異。對于LGIN的治療,由于在診斷、自然史等方面研究的缺乏和研究結論的差異性,有學者建議進行內鏡隨訪,有學者建議行積極內鏡下治療,但國內外目前沒有指南給出明確的意見。

一、胃黏膜LGIN的診斷

內鏡活檢是胃癌前病變最重要的診斷工具[2],但這種方法得到的組織標本并不能代表整個病變組織,約1/4活檢證實的LGIN在內鏡切除術后升級為HGIN或原位癌,甚至黏膜內癌[3]。Kang等[4]對1 006例活檢證實的胃黏膜LGIN患者進行研究發現,行內鏡黏膜下剝離術(ESD)后病理升級的患者占12.1%;病灶直徑≥1 cm、表面紅斑、表面結節、凹陷型病灶是術后發生病理升級的危險因素,所含危險因素越多,術后發生病理升級的危險性越高。Ryu等[5]研究發現1 094例內鏡活檢診斷的胃黏膜LGIN在ESD術后有12.2%的病變發生病理升級,其中升級為早期胃癌的占6.0%,病灶中央凹陷、表面結節、表面發紅是發生病理升級的危險因素。

目前認為導致內鏡切除術后發生病理升級的原因包括:(1)在不典型增生病變的背景下存在局灶性癌前病變,病灶太小,以至于內鏡活檢難以發現。因此,內鏡活檢時取樣誤差是導致發生病理差異的主要因素,采取恰當的活檢取樣非常重要。有研究表明,在內鏡切除術前,內鏡取1個活檢標本時診斷準確率達65.7%～70.8%,取4個活檢標本時診斷準確率增至79.1%～83.1%[6]。然而,對于胃淺表性病變,特別是一些小的病變,反復內鏡活檢可能導致黏膜下纖維化,會對后期的內鏡切除術產生影響。有研究表明,第1次內鏡活檢對微小胃癌的診斷率達92.3%,第2次活檢的診斷率<63.6%[7]。因此,對胃黏膜病變進行細致的首次活檢對明確診斷至關重要,因為活檢導致的出血可能掩蓋病變,對后續活檢產生影響。也有學者指出可通過大塊活檢提高診斷準確性,但研究發現采取大塊活檢并未提高診斷準確性[6]。因此對有上述術后病理升級危險因素(病灶大、表面發紅、潰瘍、凹陷性病灶)的病變進行目標活檢非常重要。(2)有些病灶的病變位置較深,而內鏡取活檢通常只能取到黏膜上皮層、黏膜固有層,而深層病灶無法取到。這種情況可以選擇大杯口活檢鉗,增加取材的準確性。(3)病變部位也會影響胃癌的檢出率,通常胃賁門或胃體,尤其是胃體胃小彎側或后壁的早期胃癌易被忽略。通常這些部位的病變難以被觀察到,取材困難。這一方面要求內鏡醫生在檢查時不能撤鏡太快,要仔細觀察病變組織,另一方面要求內鏡醫生盡量避免鏡罩本身的遮擋,在鏡罩翻轉時應從兩面觀察。(4)Hosokawa等[8]研究發現上消化道內鏡操作經驗<10年的內鏡醫生對胃癌的漏診率達32.4%,而內鏡操作經驗≥10年的醫生對胃癌的漏診率僅為19.5%。因此,加強內鏡下診斷的培訓是醫師的當務之急。有條件的內鏡中心還可結合其他輔助方法,如染色內鏡、超聲內鏡、自體熒光內鏡、窄光譜成像等,指導內鏡活檢部位、范圍,從而確保內鏡下活檢取材的準確性及提高活檢陽性率。

與內鏡切除術后發生病理升級相反,有研究發現活檢診斷的胃黏膜LGIN在內鏡切除術后的病理降級率為0.8%～4.5%[9]。內鏡切除后病理降級的原因可能是小的病灶可能在內鏡活檢時被完整切除,甚至可能不在制備的組織切片中,或切除的是其他部位。急性感染誘導的組織再生有時被誤認為不典型增生,可能是內鏡切除術后發生病理降級的另一原因。

二、胃黏膜LGIN自然史

上皮內瘤變作為癌前病變有進展為惡性腫瘤的潛能。因此預測其進展為惡性腫瘤的危險因素顯得尤為重要。de Vries[10]等對7 677例LGIN患者進行研究,發現在5年的隨訪過程中每年有0.6%患者進展為胃癌,并發現男性及年齡是疾病進展的危險因素,其中年齡越大者惡變風險越高。國內有研究對283例LGIN患者進行平均19個月的隨訪,最終有8.1%患者病變進展,總癌變率為1.8%;飲酒、消化道腫瘤家族史、病變部位、內鏡下表現是LGIN病變進展的危險因素[11]。對胃黏膜LGIN自然病史展開的長期隨訪研究較少,且已存在的研究結論差異較大?？紤]導致這種差異的因素主要如下:(1)西方和日本學者對早期胃癌的診斷標準不一樣,西方學者用不典型增生描述上皮細胞腫瘤性改變,認為必須有明確的浸潤征象才能診斷為癌,浸潤是診斷癌的前提。日本學者認為腺體結構和細胞形態達到一定嚴重程度,不管有無間質浸潤都診斷為癌,很多西方學者診斷的不典型增生按日本標準都考慮診斷為腺癌。(2)病理醫生之間存在診斷偏差,不同病理醫師對同一病變的診斷可能存在較大差異,同一病理醫師在不同時間對同一病變的診斷也存在偏差。其他原因包括活檢與內鏡切除標本之間存在診斷差異、惡變率的變異等。無論上述研究差異如何,部分LGIN有癌變潛力,需要我們采取更加積極的治療措施,以改善預后。

三、胃黏膜LGIN的治療

對LGIN的治療目前仍存在分歧,既可采取內鏡隨訪,也可采取積極的內鏡下治療。

1.內鏡隨訪:LGIN的逆轉空間大,惡性轉化率相對低,且采取內鏡治療可致相關并發癥而增加費用,因此,通常對內鏡活檢初次證實的LGIN患者采取內鏡隨訪觀察。日本和韓國胃癌的發病率雖然較高,但大規模內鏡篩查時胃癌死亡率較低,充分說明內鏡隨訪的必要性[12]。臨床可對不存在術后發生病理升級或進展危險因素的胃黏膜LGIN進行內鏡隨訪。目前研究對隨訪間隔時間的建議尚不一致,應據患者年齡、家族史等臨床特點、內鏡檢查特點及病理學檢查特點制定合理隨訪方案。

2.內鏡下治療:活檢證實的LGIN并不能完全排除實際病變是更高級別病變的可能,而且部分LGIN有癌變潛力,故我們建議對有術后發生病理升級或進展危險因素特別是有多個危險因素的患者進行積極的內鏡下治療。內鏡下黏膜切除術(EMR)、ESD是目前臨床最常用的內鏡下治療技術[13-14]。這兩種治療方法均可將病變黏膜完整切除。EMR技術相對簡單,對操作者的要求較低,出血、穿孔等并發癥發生率與EMD相比相對較低,EMR的一個主要限制是對直徑>2 cm的病灶不能完全切除,故EMR通常用于直徑<2 cm病灶切除治療。ESD可對直徑>2 cm的病變黏膜進行完整剝離,與EMR相比,ESD的整塊切除率和治愈性切除率更高,并可降低局部復發率,但術后并發癥發生風險也高[15]。出血是內鏡下切除術(EMR、ESD)最常見的并發癥。一項納入62例前瞻性研究的Meta分析結果發現,ESD術后有5.1%的患者發生出血,病灶直徑>2 cm、手術時間長、病灶潰瘍、病灶位于胃小彎是發生術后出血最常見的危險因素[16]。赫曉磊等[17]研究發現,ESD術后出血的危險因素為病變位于胃竇大彎側,建議在此部位進行ESD術時應認真仔細,并做好術后創面處理,以降低出血風險。穿孔是內鏡切除術另一常見并發癥,ESD的穿孔發生率較EMR高。研究表明ESD術中穿孔的發生率為1.0%～5.2%[18]。穿孔發生的危險因素與出血相類似,包括病灶直徑>2 cm、手術時間長等。

四、結語

LGIN的發現率和診斷準確性隨著內鏡技術的發展而不斷提高,但內鏡活檢病理與術后病理仍存在較大差異,從而要求我們采取措施進一步提高對LGIN的診斷準確性。部分LGIN有惡變潛能,需展開進一步研究提高對LGIN的認識,以制定更加合理的臨床管理方案。對于LGIN的治療,我們認為可對不存在病理升級或進展危險因素的患者進行內鏡隨訪,對有相應危險因素,特別是多個危險因素患者進行積極的內鏡下治療。