2023年改變早期乳腺癌臨床實踐的重要研究成果及進展

王昭卜，黎 星，于鑫淼，金 鋒

中國醫科大學附屬第一醫院乳腺外科，遼寧 沈陽 110001

乳腺癌發病率逐年升高，國家癌癥中心最新數據［1］顯示，2016年中國乳腺癌已位居女性惡性腫瘤發病率首位。2022年美國癌癥協會數據［2］顯示，2010年—2019年，女性乳腺癌發病率每年增加約0.5%，但死亡率逐年下降。乳腺癌可根據是否存在遠處器官轉移分為早期乳腺癌和晚期乳腺癌。晚期乳腺癌是指復發或轉移性乳腺癌。早期乳腺癌是相較于晚期乳腺癌的概念，廣義上是指無遠處器官轉移的乳腺癌。狹義上為乳腺癌發展的早期階段，特指腫物較?。ㄒ话恪? cm）、無淋巴結轉移且分期為Ⅰ～Ⅱ期乳腺癌，預后較好［3］。隨著腫瘤篩查的普及和人民健康意識的增強，早期乳腺癌的診斷率也有所提高。早期乳腺癌是可以被治愈的，并且治愈也是早期乳腺癌綜合治療的首要目標，通過規范和有效的治療可降低乳腺癌患者復發和死亡風險，提高患者的生存率。規范診治是早期乳腺癌治愈的前提和基礎。

乳腺癌綜合治療從經驗醫學發展至循證醫學，其規范治療與臨床實踐是根據循證醫學證據所實施。臨床研究提供的重要循證醫學證據，也是乳腺癌診療指南及共識的基礎和重要組成。同時已有的研究也為尋找新的治療方案提供方向。國內的乳腺癌診療指南主要包括《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范》（China Anti-Cancer Association Committee of Breast Cancer Society，CACA-CBCS）、《中國臨床腫瘤學會乳腺癌診療指南》（Guidelines Of Chinese Society Of Clinical Oncology Breast Cancer，CSCO-BC）、《國家衛生健康委員會乳腺癌診療指南》和《中華醫學會乳腺外科臨床實踐指南》等，每1～2年進行更新。國外相關指南主要包括：美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）乳腺癌臨床實踐指南，自2022年1月起至2023年12月共更新9次；美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）乳腺癌指南，自2022年1月起發布4次早期乳腺癌相關內容更新；圣加侖（St.Gallen）早期乳腺癌國際專家共識（簡稱St.Gallen共識）也于2023年9月6日更新發布。本文就2022—2023年改變早期乳腺癌診治指南的對應臨床研究進行分類歸納，并就這些研究對臨床實踐的影響進行討論。

1 乳腺癌新輔助治療和輔助治療的優化

1.1 HER2陽性乳腺癌

近年來，抗人表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）靶向藥物領域涌現了眾多新型藥物，為HER2陽性乳腺癌患者提供了新的治療選擇。曲妥珠單抗的應用和普及，有效地降低了HER2陽性乳腺癌患者的復發和死亡風險［4］。新輔助治療對于HER2陽性乳腺癌綜合治療具有重要意義。為進一步改善患者預后，相關臨床研究也在積極探索優化早期乳腺癌抗HER2治療方案。

1.1.1 PHEDRA研究

吡咯替尼是中國首個自主研發的小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）。PHEDRA研究［5］是由吳炅教授擔任主要研究者（principal investigator，PI）的全國多中心雙盲安慰劑隨機對照Ⅲ期臨床試驗，旨在評估HER2陽性早期或局部晚期乳腺癌術前吡咯替尼＋曲妥珠單抗＋多西他賽新輔助治療的有效性和安全性。結果顯示，與安慰劑組相比，4個周期的吡咯替尼聯合多西他賽+曲妥珠單抗新輔助治療方案可將總病理學完全緩解率（total pathological complete response，tpCR）提高19.0%（41.0%vs22.0%，95% CI：9.5～28.4，單側P＜0.000 1 )，且毒性可控。為HER2陽性早期或局部晚期乳腺癌提供了新的治療選擇。同時，包括Panphila研究在內的多項前瞻性臨床研究［5–8］和全國多中心回顧性研究［9］均證實了吡咯替尼聯合方案在HER2陽性乳腺癌中的療效。因此，2022年6月，國家藥品監督管理局已批準吡咯替尼與曲妥珠單抗及多西他賽聯合，用于HER2陽性早期或局部晚期乳腺癌患者的新輔助治療。并且，中國乳腺癌臨床實踐指南［11-12］也相繼更新，推薦該方案用于HER2陽性乳腺癌新輔助治療。

1.1.2 ExteNET研究

ExteNET研究旨在評估在完成了以曲妥珠單抗為基礎的抗HER2治療1年后，應用奈拉替尼輔助強化的價值。既往研究結果［13］顯示，與安慰劑組相比，奈拉替尼組5年無浸潤性疾病生存（invasive disease-free survival，iDFS）獲益顯著，試驗組為90.2%（95% CI：88.30～91.80），安慰劑組為87.7%（95% CI：85.70～89.40），絕對獲益2.5%（HR=0.73，95% CI：0.57～0.92；P=0.008）。其亞組分析結果顯示，激素受體陽性的患者中，iDFS的絕對獲益為4.4%（HR=0.60，95% CI：0.43～0.83），相較于激素受體陰性患者iDFS絕對獲益0.1%（HR=0.95，95% CI：0.66～1.35），差異更為明顯。在淋巴結陽性亞組，1～3個淋巴結陽性組和4個或以上淋巴結陽性組復發風險分別降低了25%和33%。同樣，ExteNET研究最新發表的研究結果［14］顯示，在激素受體陽性、HER2陽性且完成曲妥珠單抗靶向治療后1年內開始奈拉替尼治療的患者中，5年的iDFS為90.8%，復發風險降低42.0%（HR=0.58，95% CI：0.41～0.82，P=0.002），總生存率為91.5%。并且，新輔助治療未達到病理學完全緩解（pathological complete response，pCR）亞組患者通過奈拉替尼治療，iDFS提高7.4%，復發風險降低40.0%（HR=0.60，95%CI：0.33～1.07）。

基于ExteNET研究結果，《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2024年版）》［11］推薦在高危任何淋巴結陽性的HER2陽性乳腺癌輔助治療后續強化治療中，考慮使用奈拉替尼；HER2陽性乳腺癌新輔助治療non-pCR患者的輔助治療“考慮方案”中增加“曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗±序貫TKI（如奈拉替尼）”。

1.1.3 FDChina研究

此前，一項國際研究FeDeriCa［15］已證實，曲妥珠單抗+帕妥珠單抗的皮下注射制劑（pertuzumab trastuzumab fixed dose combination subcutaneous injection，PH FDC SC）在藥代動力學、療效、安全性方面非劣于雙靶靜脈注射（intravenous，IV）制劑?；贔eDeriCa研究開展的FDChina研究［16］是由邵志敏教授領銜在中國患者中開展的PH FDC SC新輔助治療Ⅲ期研究，對比PH FDC SC與H+P IV的藥代動力學、療效及安全性。主要終點均為新輔助治療的第7個周期（第8個周期給藥前）曲妥珠單抗及帕妥珠單抗血藥谷濃度的非劣效性。PH FDC SC第7個周期血清藥物谷濃度幾何平均數下限均超過預先指定的非劣效性界值0.8，SC組tpCR率與IV組相當。PH FDC SC可以作為療效相當且侵入性更小，更便利的給藥方式，與既往研究結果一致。

1.2 TNBC

KEYNOTE-522研究是近年改變早期TNBC臨床實踐的具有里程碑意義的臨床研究。該研究旨在探究與僅新輔助化療相比，聯合程序性死亡受體1（programmed death-1，PD-1）抑制劑帕博利珠單抗的療效和安全性。該研究結果曾兩次發表于《新英格蘭醫學雜志》（TheNewEngland JournalofMedicine）：2020年2月首次報告并證實了帕博利珠單抗能夠將早期TNBC術前新輔助治療的pCR率顯著提高13.6%（64.8%vs51.2%，95% CI：5.4～21.8，P＜0.001），也是首個批準用于早期TNBC的靶向治療藥物［17］；2022年2月，再次發表其第4次中期分析結果［18］，與單用新輔助化療相比，術前帕博利珠單抗聯合新輔助化療，術后帕博利珠單抗輔助治療的3年無事件生存（event-free survival，EFS）率顯著提高（84.5%vs76.8%，HR=0.63，95% CI：0.48～0.82，P＜0.001）。2023年歐洲腫瘤內科學會（European Society for Medical Oncology，ESMO）更新發布了KEYNOTE-522研究中位隨訪63.1個月的數據［19］，結果表明，與僅新輔助化療相比，在早期高風險TNBC中，新輔助化療聯合帕博利珠單抗+輔助階段應用帕博利珠單抗仍可持續改善EFS，并具有臨床意義（81.3%vs72.3%，HR=0.63，95% CI：0.49～0.81，P＜0.001）。在各個預設亞組中獲益較一致。無論是否pCR，均可觀察到帕博利珠單抗組EFS的改善；在預先設定的非隨機探索性分析中，帕博利珠單抗的應用可以使pCR的患者EFS提高4.0%，非pCR患者提高10.3%。以上研究結果支持，應用帕博利珠單抗新輔助治療聯合化療，序貫帕博利珠單抗術后輔助治療可作為高風險早期TNBC患者的標準治療方案。

2021年帕博利珠單抗相繼獲得美國食品藥品管理局和歐洲藥品管理局批準用于早期高風險TNBC治療。并且在2022年11月，中國國家藥品監督管理局批準帕博利珠單抗聯合化療新輔助治療并在手術后繼續帕博利珠單抗單藥輔助治療，用于細胞程序性死亡配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1）綜合陽性評分（combined positive score，CPS）≥20的早期高危TNBC患者的治療。

目前，國內外乳腺癌臨床實踐指南［20-22］也相繼更新，較一致推薦帕博利珠單抗聯合化療用于高危TNBC術前新輔助治療及術后輔助治療。

2 乳腺癌輔助治療的升階梯

2.1 HER2陽性乳腺癌

2.1.1 APHINITY研究

早期HER2陽性乳腺癌輔助治療經典研究已經證實了曲妥珠單抗（trastuzumab）的臨床價值［23–26］。APHINITY研究［27］旨在探索在曲妥珠單抗聯合化療基礎之上加入帕妥珠單抗（pertuzumab）在HER2陽性乳腺癌輔助治療中的療效和安全性。經過中位8.4年的隨訪，曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗雙靶對比曲妥珠單抗單靶聯合化療，總生存（overall survival，OS）率分別為92.7%和92.0%（HR=0.83，95% CI：0.68～1.02，P=0.078），iDFS分別為88.4%和85.8%（HR=0.77，95% CI：0.66～0.91），證明帕妥珠單抗加入曲妥珠單抗+化療的iDFS獲益明確，且長期維持。因此，2023年第1版NCCN乳腺癌臨床實踐指南［28］及2023年St.Gallen共識［20］均更新應用帕妥珠單抗加入曲妥珠單抗+化療預防浸潤病變復發。

2.2 激素受體陽性乳腺癌

2.2.1 MonarchE研究

MonarchE研究［29］旨在探討細胞周期蛋白依賴性激酶4/6（cyclin dependent kinase，CDK4/6）抑制劑阿貝西利聯合內分泌治療在早期高危激素受體陽性HER2陰性乳腺癌中的療效和安全性，主要研究終點為iDFS。既往研究結果顯示，與標準輔助內分泌治療相比，2年阿貝西利聯合治療可顯著改善iDFS，降低遠處復發或轉移風險。根據2023年ESMO發布的研究結果［30］，5年iDFS率的絕對獲益達7.6%（HR=0.680，95%CI：0.599～0.772，P＜0.001），5年無遠處復發（distant recurrence-free survival，DRFS）絕對獲益達6.7%（HR=0.675，95% CI：0.588～0.774；P＜0.001）?；贛onarchE研究結果 ，國內外指南［11-12，31-32］一致推薦對于激素受體陽性、HER2陰性的高風險乳腺癌患者，術后可考慮阿貝西利輔助治療2年。

此外，在未納入Ki-67增殖指數分層的隊列1中，無論Ki-67增殖指數高低的患者均在iDFS和DRFS中觀察到相似的獲益：Ki-67增殖指數高的患者的iDFS為81.0%和72.0%（HR=0.643，95% CI：0.530～0.781，P＜0.001），DRFS為83.4%和75.2%（HR=0.634，95% CI：0.515～0.781，P＜0.001）；Ki-67增殖指數低的患者的iDFS為86.3%和80.2%（HR=0.662，95%CI：0.522～0.839，P＜0.001），DRFS為88.6%和83.5%（HR=0.664，95% CI：0.512～0.861，P=0.002）。Ki-67增殖指數可作為預后預測指標，但目前證據尚不支持Ki-67增殖指數是阿貝西利治療獲益的預測因素。2023年第4版NCCN乳腺癌指南［32］刪除了阿貝西利需應用于Ki-67增殖指數≥20%患者的限制條件。美國食品藥品管理局和中國國家藥品監督管理局相繼擴展了阿貝西利輔助強化治療的適應證，為阿貝西利臨床應用提供了依據。

2.2.2 NATALEE 研究

NATALEE研究［33］聚焦另一種CDK4/6抑制劑瑞波西利在早期激素受體陽性HER2陰性乳腺癌患者中輔助強化治療的療效及安全性。入組Ⅱ～Ⅲ期的激素受體陽性HER2陰性患者隨機分為3年瑞波西利+5年非甾體芳香化酶抑制劑（nonsteroidal aromatase inhibitors，NSAI）和5年NSAI兩組，主要終點為iDFS。其在2023年SABCS報道的結果［34］顯示，中位隨訪33.3個月，瑞波西利聯合NSAI較NSAI單藥，3年iDFS絕對獲益為3.1%，差異有統計學意義（HR=0.749，95% CI：0.628～0.892；P=0.000 6）。并且各亞組的瑞波西利聯合內分泌治療的iDFS改善較一致。2023年St.Gallen共識［20］將NATALEE研究納入改變臨床實踐的研究。

相較于MonarchE研究入組人群限制為中高?；颊?，NATALEE入組了部分ⅡA～ⅡB期患者，同時包括了伴高危因素的Ⅱ～Ⅲ期淋巴結陰性患者。在臨床實踐中，對于應用CDK4/6抑制劑治療時可依據適應證、可及性、復發轉移風險、長期療效、安全性和患者偏好進行選擇。

2.2.3 SOFT和TEXT研究

對于絕經前HR陽性乳腺癌患者輔助治療應用OFS及聯合依西美坦或他莫昔芬，SOFT TEXT研究［35］結果顯示，經過長達13年的中位隨訪，與OFS聯合他莫昔芬相比，聯用依西美坦可使患者的iDFS提高4.6%（80.5%vs75.9%），相對復發風險降低21%（HR=0.79，95% CI：0.70～0.90；P＜0.001），DRFS提高1.8%（88.4%vs86.6%），遠處復發風險降低17%（HR=0.83，95% CI：0.70～0.98；P=0.03），在總生存率方面兩者獲益相似（90.1%vs89.1%，HR=0.93，95% CI：0.78～1.11；P=0.43）。依西美坦與他莫昔芬相比，復發風險持續降低，總死亡風險相似。對于HER2陰性乳腺癌中具有高危臨床病理學特征的患者，包括化療、年齡＜35歲、腫瘤＞2 cm、組織學分級3級等，總生存獲益具有臨床意義，改善幅度分別為2.0%、3.3%、4.0%、4.5%和5.5%。

2023年St.Gallen共識［20］在改變臨床實踐研究更新和ER陽性HER2陰性患者系統治療中推薦在輔助內分泌治療的基礎上增加OFS，可使高復發風險絕經前患者OS獲益?！吨袊拱﹨f會乳腺癌診治指南與規范（2021年版）》［21］在絕經前激素受體陽性乳腺癌輔助內分泌治療策略，中危且pN1期患者初始治療中，將“OFS+AI 5年”升級為“推薦”。

3 乳腺癌輔助化療的降階梯

PLAN B研究［36］旨在探究HER2陰性早期中高危乳腺癌患者6個周期多西他賽+環磷酰胺（docetaxel + cyclophosphamide，TC）是否非劣效于4個周期表柔比星+環磷酰胺（epirubicin +cyclophosphamide，EC）序貫4個周期多西他賽的療效。中位隨訪60個月，使用蒽環類藥物組對比無蒽環類藥物組DFS分別為89.6%和89.9%（95% CI：87.9%～91.5%、88.1%～91.8%），OS為94.5%和94.7%（95% CI：93.1%～95.9%、93.3%～96.1%），研究結果達到了非劣效閾值，TC與EC-T生存結局類似，6個周期TC是HER2陰性早期乳腺癌患者安全有效的輔助化療方案之一。乳腺癌輔助化療降階之路的探索，無蒽環類藥物方案的認可和接受，需要循證醫學證據的支持從而改變臨床實踐。2023年第3版NCCN乳腺癌指南［37］將HER2陰性首選方案：TC周期修改為：每21 d為1個周期，共4～6個周期，并補充參考文獻PLAN B研究。

4 乳腺癌局部治療的優化

4.1 乳腺癌保乳手術

保乳手術適應證中對病灶數量要求通常為單個或有限數目的局限性病灶，對于多中心病灶行保乳手術的相關數據尚不充分。ACOSOG Z11102研究［38］是一項前瞻性單臂Ⅱ期臨床試驗，納入270例同側乳房2～3處病灶、病灶間距不小于2 cm，且最多位于2象限以內的cN0～cN1期患者，行保乳手術后切緣陰性，術后行全乳放療，主要研究終點為5年局部復發率，最終結果顯示，行保乳術后5年局部復發率為3.1%（95%CI：1.3～6.4），小于預設的8%，支持同側多發乳腺癌患者可根據實際情況考慮行保乳治療。2023年St.Gallen共識［20］將ACOSOG Z11102研究列入改變臨床實踐的研究更新。但中國乳腺癌臨床實踐指南［21］對于多中心病灶仍視為謹慎保乳的風險因素。

4.2 乳腺癌外科腋窩分期

目前，前哨淋巴結活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）是臨床腋窩淋巴結陰性早期乳腺癌患者的標準外科腋窩處理模式，并且對于SLN陽性但腋窩低腫瘤負荷患者，ACOSOG Z0011［39］、EORTC AMAROS［40］、IBCSG 23-01［41］這3項研究結果均支持不進行腋窩淋巴結清掃（axillary lymph node dissection，ALND）或僅行腋窩放療后可豁免ALND。對于進一步豁免SLNB，SOUND研究［42］則入組1 405例腫瘤大小≤2 cm且臨床評估N0的任意年齡段乳腺癌患者，探究能否免除SLNB。入組患者中位年齡60歲，主要研究終點為5年DDFS。經過5年中位隨訪時間，DDFS、DFS、OS、腋窩復發率、遠處復發率相似，隨訪仍在繼續，復發及生存數據還在進一步完善。關于省略腋窩手術，不僅需要解決局部復發問題，如何保證缺失的腋窩分期及病理學信息不影響綜合治療計劃也需要平衡。2023年St.Gallen共識［20］已將SOUND研究納入改變臨床實踐研究更新。

4.3 乳腺癌放療

2023年St.Gallen共識［20］中，改變臨床實踐研究納入多項放療相關研究，其中包括PRIMEⅡ、IMPORT HIGH、FAST-Forward研究。

PRIME Ⅱ研究［43］為探究老年低危乳腺癌患者保乳術后是否可豁免放療，入組1 326例年齡≥65歲早期低危乳腺癌患者，接受保乳手術后，隨機分組至放療組與未放療組，中位隨訪時間為9.1年，研究結果顯示，未放療組的局部復發率較高［未放療組為9.5%（95% CI：6.8～12.3），放療組為0.9%（95% CI：0.1～1.7）］，10年局部復發風險高10.4倍（95% CI：4.1～26.1，P＜0.001）。作為10年首發事件的遠處復發率在未放療組中未明顯高于放療組，分別為1.6%（95% CI：0.4～2.8）和3.0% （95% CI：1.4～4.5）。兩組患者的10年OS相近，未放療組為80.8%（95% CI：77.2～84.3），放療組為80.7%（95% CI：76.9～84.3），差異無統計學意義（P＞0.001）。在較早發布的5年隨訪結果［44］顯示，放療組患者復發率顯著低于未放療組患者［1.3%（95% CI：0.02～0.30）vs4.1%（95%CI：2.40～5.70）；P=0.000 2］。最近發布的10年隨訪結果足以平息之前的質疑，證實了老年低?；颊呋砻夥暖熢谂R床實踐中的可行性。

IMPORT HIGH研究［45］對比保乳術后全乳放療后加強放療和全乳放療同時加強放療（同步增強）的療效，研究中位隨訪74個月，結果顯示，與對照組同側乳腺腫瘤復發率（ipsilateral breast tumor recurrence rate，IBTR）1.9%（95%CI：1.2～3.1）相比，試驗組1的同時48 Gy放療的IBTR為2.2%（95% CI：1.2～3.2），試驗組2的同時53 Gy放療的IBTR為3.2%（95% CI：2.2～4.7），試驗1組與對照組的估計絕對差異為0.1%（95% CI：-0.8～1.7），顯示48 Gy的非劣效性和同步增強方案安全有效。試驗組1臨床醫師報告的中度或顯著乳房硬結5年累積發生率為11.5%，高于對照組的10.6%（P=0.400），證明全乳放療同時加強放療可以在有效地減少患者就診次數的同時不增加乳房硬結累積發生率。

FAST-Forward研究［46-47］是一項多中心、非劣性、隨機非盲對照Ⅲ期臨床試驗，入組4 096例早期乳腺癌患者，隨機1∶1∶1分組至40 Gy（3周分割15次）、27 Gy（1周內分割5次）、26 Gy（1周內分割5次），主要研究終點為同側乳腺腫瘤復發率。研究結果顯示，同側乳腺腫瘤復發比例在26 Gy、27 Gy方案組均非劣于40 Gy方案組，同側乳腺腫瘤復發率在27 Gy為1.7%（5年差異率-0.4%，95% CI：1.2～2.6，非劣效P=0.002 2），在26 Gy為1.4%（5年差異-0.7%，95% CI：0.9～2.2，非劣效P=0.000 2）。但在26 Gy方案中乳房正常組織受到中到重度影響比例為12.2%（odds ratio=1.12，95% CI：0.94～1.34，P=0.200），安全性與45 Gy相似。此外，國內外多項研究［48–51］均證實多項研究顯示大分割、超大分割放療不增加復發及死亡風險，增加劑量并不增加不良反應發生率?！吨袊拱﹨f會乳腺癌診治指南與規范（2024年版）》［11］中推薦超大分割方案作為浸潤性乳腺癌術后“可選”方案，中國臨床腫瘤學會乳腺癌診療指南2023版［12］將全乳單周超大分割方案作為浸潤性乳腺癌腋窩淋巴結陰性患者術后放療Ⅱ級推薦。歐洲腫瘤放療學會共識［52］推薦：超大分割（1周內將26 Gy分割為5次）也可以作為乳房或胸壁（非重建）放療標準，或用于隨機對照研究或前瞻性隊列研究。

5 總 結

乳腺癌發病率逐年升高，但死亡率呈下降趨勢，這得益于廣泛普及的早診早治觀念和不斷更新的臨床治療方法。臨床研究對于早期乳腺癌的關注和對早期乳腺癌臨床實踐的影響則顯得尤為重要。早期乳腺癌的治愈是乳腺癌綜合治療一直追求的目標。近年來，改變早期乳腺癌臨床實踐的多項重要臨床研究也是圍繞這一目標展開，以分子分型為基礎，在全身系統性治療和局部治療方面，針對早期高危乳腺癌治療方案進行升階梯和優化；早期低風險乳腺癌進行降階梯治療。并且，這些研究很多為中國的原創性臨床研究，為臨床實踐的實施、診療指南和共識的制定提供了扎實的循證醫學依據。相信未來國內外臨床研究將會繼續齊頭并進，使更多乳腺癌患者獲益。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：

王昭卜、黎星、于鑫淼：資料收集，文章撰寫。金 鋒：寫作指導、審閱與修改。