乳腺導管原位癌的影像學表現與分子分型、組織病理學分級及預后相關性的研究進展

劉 琪，常 才，李佳偉

復旦大學附屬腫瘤醫院超聲醫學科，復旦大學上海醫學院腫瘤學系，上海 200032

世界癌癥報告顯示，乳腺癌已成為全球女性發病率最高的癌癥，嚴重危害著女性的生命健康。2022年，乳腺癌幾乎占據了美國女性新診斷癌癥病例中的三分之一［1］。中國女性乳腺癌的發病率及其所帶來的負擔也正在迅速增長［2］。乳腺癌的病理組織學特征十分復雜，類型較多，根據是否局限于導管或腺泡內大致分為非浸潤性癌及浸潤性癌兩大類，分別占20%和80%。非浸潤性癌又分為導管原位癌（ductal carcinomain situ，DCIS）和小葉原位癌（lobular carcinomain situ，LCIS），二者均來自終末導管-小葉單位上皮細胞。本文主要討論DCIS。

DCIS病灶局限于乳腺終末導管，是腫瘤細胞非侵入性的增殖性病變，但其與浸潤性導管癌（invasive ductal carcinoma，IDC）關系密切，被認為是IDC的前驅病變［3］。當腫瘤細胞突破基底膜，侵入周圍組織可形成浸潤灶，若單個浸潤灶最大徑線小于1 mm或多個浸潤灶中最大者徑線小于1 mm時，即定義為導管原位癌伴微浸潤（ductal carcinomainsituwith microinvasion，DCIS-Mi），占所有DCIS病例的5%～10%［4］。DCIS-Mi被認為是DCIS進展到IDC的一個中間過渡階段，12%～40%未經治療和干預的DCIS會進展為IDC［5-6］，DCIS和IDC也可同時存在［7］。學者們發現部分DCIS不會進展為IDC，甚至不引起臨床癥狀和死亡，因此DCIS過度診斷和過度治療的問題被提出，并開始受到重視［5，8-10］。

是否伴有微浸潤以及不同級別DCIS的臨床處理方式、預后及患者風險受益情況有較大的差別，也一直存在爭議。因此，在作出臨床治療決策之前，準確地判斷DCIS的風險級別、權衡治療受益和風險非常重要。近幾年，隨著基因水平及分子水平診斷、精準醫療及人工智能的發展，影像學工作者也在積極嘗試幫助臨床醫師提高DCIS的診斷效能及尋找出與分級預后相關的影像學特征。本文將影像學在DCIS的臨床診斷、病理學分級及患者預后預測方面的研究新進展綜述如下。

1 DCIS的組織病理學分級與分子分型

1.1 組織學分級

DCIS是一種未突破基底膜而局限于終末導管單位的非浸潤性腫瘤性病變，表現出一系列結構模式與核分級。2019年世界衛生組織（World Health Organization，WHO）發布了第5版乳腺腫瘤分類系統，DCIS仍然是乳腺原位癌的主要病理學類型，其上皮細胞表現出不同程度的非典型性增生的特征，組織學分級主要依據細胞核的形態分為低、中、高3個核級［11］。在該版分類標準中，低核級DCIS表現為細胞核輕度增大，為正常導管上皮細胞的1.5倍，大小一致，分布均勻；而高核級DCIS表現為細胞核明顯增大，常大于正常導管上皮細胞的2.5倍，形狀不規則，多形性明顯，核分裂象較為常見；中核級DCIS的特點介于兩者之間。目前不同組織學分級DCIS的診斷、治療及預后已經受到研究者越來越多的關注。其中，高級別DCIS分化差，更傾向于表達具有生物學侵襲性的病理學特征，更容易突破基底膜，向IDC發展，術后易復發；而低級別DCIS不易進展為浸潤性癌，患者術后5、10年生存率可以達到98%以上［12］，有學者提出重新定義低級別DCIS，目前對其判斷標準已有共識，低級別DCIS是乳腺導管上皮細胞的一種相對惰性的病變，涉及2個以上導管受累或受累導管范圍超過2 mm，通常表現出緩慢的生長模式，在許多情況下不會進展為臨床意義上的侵襲性癌癥，甚至為防止過度治療帶來的潛在危害，主動監測已被提議作為一種替代管理策略［12］。

1.2 分子分型

腫瘤的分子分型最早是由美國國立癌癥研究所于1999年提出，通過綜合分子生物學分析技術包括高通量測序、蛋白質組學等，在基因和蛋白質水平對腫瘤進行分型，從而使腫瘤分類從傳統的形態學轉向以分子生物學特征為基礎的新分類方法，最終幫助了解腫瘤的發生機制、精準診斷、治療反應和預后。乳腺癌分子分型已經得到國際公認，主要通過檢測雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）和Ki-67增殖指數這幾個方面來進行分組。2013年，St.Gallen共識［13］將乳腺癌分為Luminal A型［ER陽性和（或）PR陽性、HER2陰性和Ki-67增殖指數＜14%］、Luminal B HER2陰性亞型［ER陽性和（或）PR陽性、HER2陰性和Ki-67增殖指數≥14%］、Luminal B HER2陽性亞型 ［ER陽性和（或）PR陽性、HER2陽性］、HER2過表達型（ER陰性、PR陰性、HER2陽性）和三陰性（ER陰性、PR陰性、HER2陰性）這幾種類型。DCIS中，Luminal A型是乳腺癌中最常見的類型，其次是Luminal B型、HER2過表達型和三陰性乳腺癌。受體的表達情況、分子分型的情況在DCIS、DCIS-Mi和IDC之間也存在著顯著差異，與IDC相比，HER2過表達型更常見于DCIS-Mi、其次是DCIS，而三陰性型在IDC中比在DCIS中的比例更高。ER陽性和PR陽性在DCIS和IDC中的比例均顯著高于DCIS-Mi，而HER2過度表達在DCIS-Mi中比例更高。高Ki-67增殖指數出現的比例在IDC、DCIS-Mi和DCIS中依次降低。而Luminal A型和Luminal B型在DCIS與IDC中出現的比例差異有統計學意義。此外，無論是DCIS還是IDC，高級別病變更有可能是HER2過表達型和三陰性型［14-15］。

2 導管原位癌的影像學表現

目前臨床上最常用的乳腺影像學檢查技術主要有鉬靶X線攝影、超聲和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）等，三種檢查技術成像原理不同，在乳腺疾病影像診斷中各有優勢和不足，但又可互為補充，在病變診斷、治療及預后評估中發揮著重要的作用。

2.1 乳腺鉬靶X線攝影

乳腺鉬靶X線攝影具有安全可靠、重復性好的優點，是國際指南推薦的首選的乳腺癌篩查方式［16］，中國乳腺癌篩查標準建議40歲以上女性每1～2年常規接受鉬靶X線檢查進行乳腺癌篩查［17］，其原理是X射線透過乳房成像，因此對鈣化具有非常高的敏感性，是診斷鈣化病灶的金標準。臨床上常規廣泛應使用的是全視野數字乳腺X線攝影（full-field digital mammography，FFDM），隨著影像技術的發展，又出現了數字乳腺斷層融合X線攝影（digital breast tomosynthesis，DBT）和對比增強數字乳腺X線攝影（contrast enhancement digital mammography，CEDM），DBT能夠降低重疊的乳腺組織對病灶檢出的影響，提高診斷準確性［18］；CEDM是經過圖像后處理的對比增強減影圖，能夠提高病變的強化信息［19］。

IDC在鉬靶X線影像上多表現為形態不規則、邊界模糊、邊緣毛刺或分葉的腫塊，常伴微鈣化［20］；而DCIS在鉬靶X線影像上主要表現可分為非鈣化型病變和鈣化型病變，前者又包括腫塊、結構扭曲紊亂和非對稱致密，后者包括單純鈣化和腫塊、結構扭曲紊亂、非對稱致密合并鈣化［21-23］。對于非鈣化型的DCIS，DBT相較于常規FFDM有更高的檢出率和診斷準確率，無論在所有腺體類型還是在致密型腺體中［24］。在CEDM中，非腫塊病變伴隨著單純的磨玻璃樣強化表現與DCIS密切相關［25］。鈣化是DCIS最常見的鉬靶X線征象，鈣化型病變占67%～75%［21-22，26］，根據鈣化數量、形態和分布又有多種不同的描述。美國放射學協會（American College of Radiology，ACR）于2013年頒布的第5版乳腺影像學報告和數據系統（Breast Imaging Reporting and Data System，BI-RADS）規范了乳腺影像學診斷的術語，將DCIS的可疑鈣化形態分為模糊不定形、細小多形性、粗糙不均質和細線或細線分支鈣化；鈣化分布大致分為散在、區域狀、集群樣、段樣和線樣分布。Hwang等［27］在對6例經過活檢證實的DCIS病例的回顧分析中，展示了典型的多形性、模糊不定形等微鈣化形態學以及病理學上伴有粉刺樣壞死的原位癌病灶。

DCIS的鉬靶X線影像特征與免疫組織化學分子亞型和組織病理學因素也具有相關性。超過80%的HER2過表達亞型表現為細小多形性、細線分支樣及線樣和段樣分布的鈣化；50%～56%的無定形和團簇狀分布的鈣化為ER陽性型；三陰性型DCIS約82%表現為鈣化性病變，包括單純鈣化和鈣化伴腫塊、結構扭曲及非對稱致密。線樣或節段分布的細線分支樣鈣化更常伴隨著粉刺樣壞死，節段分布的微鈣化可能與較大的腫瘤尺寸有關［28-29］，區域狀分布的鈣化更可能與原位癌伴微浸潤相關［30］。雖然鉬靶X線攝影對鈣化的顯影有較高的敏感性，但是在導管原位癌的診斷中也有其局限性，某些情況下并不是最理想的檢查方法，如致密型乳腺腺體，尤其是在中國女性中［31］。此外，最大限度地在早期發現DCIS還需要進一步完善合成乳腺鉬靶X線攝影的重建算法［27］。

2.2 乳腺超聲檢查

雖然鉬靶X線攝影是乳腺癌的首選篩查方法，但當患者乳腺腺體豐富時，易與病灶重疊而不能顯示其全貌，甚至可掩蓋病灶出現假陰性結果，對于致密型腺體和靠近胸壁的小癌灶易于漏診，有時難以作出明確的定性診斷。而且有研究［32］認為，乳腺鉬靶X線攝影可能不是早期發現惡性特征不明顯的小腫塊的理想檢查方法。相比之下，超聲以其操作方便、實時檢查、成本低、無輻射、安全無創、定位準確、適用性廣、可反復檢查等優點，除應用于乳腺病變常規篩查外，也可應用于乳腺導管原位癌的常規檢查及短期隨訪、新輔助療效跟蹤等方面。

IDC在超聲聲像圖上常呈現為低回聲的實性腫塊，形態不規則、邊緣模糊，部分腫塊內回聲不均、周邊伴高回聲暈［20］。作為一種異質性較高的腫瘤性病變，DCIS的聲像圖也存在較大差異，總體上表現為腫塊型和非腫塊型病變，后者又可分為低回聲改變、鈣化、導管改變和結構紊亂扭曲等［33-35］。不同的研究分析中腫塊型和非腫塊型所占比例雖有差異，但基本占40%～50%，低回聲區或低回聲腫塊是DCIS最常見的超聲特征，單純DCIS的聲像圖通常表現為形態不規則、邊緣模糊的低回聲腫塊。低回聲區指病變呈節段性或小灶狀分布同時與正常組織共存，該區域有別于周圍正常乳腺組織但又不能辨認為腫塊；導管異常一般指導管擴張并伴有實性成分填充其中；結構紊亂包括腺葉、韌帶、纖維組織的紊亂扭曲，在超聲醫師實時動態掃查時容易被識別。常規灰階超聲對鈣化的診斷敏感性和準確性不如鉬靶X線攝影，但超聲的“螢火蟲”技術通過對原始圖像進行特殊的信號處理能夠使微小鈣化更容易被發現，其與灰階超聲、鉬靶X線攝影聯合檢查對DCIS的診斷效能高于三者單獨檢查［36］。超聲對非鈣化型DCIS的檢出率和診斷準確率高于FFDM［24］。

DCIS超聲特征與免疫組織化學分子表達、組織病理學特征、核分級及是否存在微浸潤相關。相較于腫塊型病變，非腫塊型病變往往預示高級別DCIS和粉刺樣壞死的存在，差異有統計學意義。微鈣化與高級別、粉刺樣壞死、高Ki-67增殖指數和HER2陽性顯著相關，符合率可達62%～77%［33］。超聲評估的腫瘤大小與DCISMi的相關性較鉬靶X線攝影更高［31］。

近年來隨著超聲新技術的發展，彈性成像和超聲造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）在乳腺疾病診斷中展現出極大潛力。研究［37］發現，浸潤性癌的剪切波彈性成像（shear wave elastography，SWE）的平均及最大硬度測值遠高于DCIS，差異有統計學意義。SWE測值有望作為術前預測DCIS是否伴有浸潤的指標。有關DCIS的CEUS研究目前仍不多，DCIS多表現為邊緣到中央型整體中高強度灌注，可見周邊穿支血管灌注，DCIS與其伴浸潤的CEUS表現也存在一定差異，表明CEUS有助于提高DCIS的早期診斷率［38］。

2.3 MRI

相較于鉬靶X線攝影和超聲，MRI因檢查限制條件多、價格昂貴、耗時長等因素一般不用于常規篩查，但若臨床上乳腺鉬靶X線攝影或超聲發現可疑惡性的病灶，通常會建議患者進行MRI檢查。MRI無輻射，不受乳腺密度的影響、軟組織分辨能力較好，能夠更加準確直觀地提供病變大小、位置、內部成分等信息，具有極高的敏感性，動態增強掃描還可顯示病變的血流灌注情況；MRI對不伴鈣化及多灶性DCIS的檢出比鉬靶X線攝影敏感性更高，對病變范圍的評估準確性更高，但也存在診斷特異度不高、對微鈣化顯示不敏感等不足?？傮w上，MRI在乳腺病變的鑒別診斷、指導治療、療效評估和預后預測方面均發揮著重要作用。

MRI上IDC可表現為腫塊型和非腫塊型病變，腫塊型一般形態不規則、邊緣毛刺、內部信號不均［39-40］；DCIS亦主要分為腫塊和非腫塊樣病變，以動態對比增強磁共振成像（dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI）上的非腫塊樣強化（non-mass enhancement，NME）最為常見，占51%～58%［41-43］。非腫塊樣強化是指與腺體實質背景不同的強化區域，無明確的邊界和占位效應，類似于超聲圖像中的低回聲區，病灶內夾雜著正常的腺體組織，不具備腫塊特征，一般在常規T1WI和T2WI上與正常腺體信號相似，常難以顯示。NME的分布分為段樣、線樣、局灶、區域、多區域、彌散分布，內部強化特征分為均勻、不均勻、集簇樣、簇樣環形強化。DCIS表現為NME時其特征性的分布是段樣或線樣分布，占71%～84%，且33%～55%的DCIS內部強化信號往往均勻一致，而DCIS-Mi中87%～93%的病例內部常呈不均勻或簇環狀強化，差異有統計學意義［39，42］。段樣強化指三角形或圓錐形強化灶，尖端指向乳頭，范圍為一支導管及其分支；線樣分布指強化灶呈線條狀或分支狀，若沿導管走行并出現分支，提示強化位于導管內或導管周圍，也可與導管走行不一致，或可能沿非導管分布。腫塊型DCIS多呈圓形或卵圓形，邊緣清晰、內部強化均勻或不均勻，DCISMi表現為腫塊時，形態常不規則、邊緣模糊毛刺狀、強化不均勻或環形強化，分別占62%～78%、83%～92%和89%～92%［39，42］。相對于DCIS的NME特點，IDC多為腫塊樣強化，其形態不規則、邊緣模糊、內部強化不均勻的特征符合率可達67%～83%。兩者對比差異有統計學意義。DCIS動態增強的時間強度曲線多為Ⅱ型，即平臺型，IDC更多表現為Ⅲ型（廓清型）和Ⅱ型。

彌散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）亦能對DCIS的診斷和鑒別診斷提供更多的定量信息。DWI是一種功能成像技術，通過評估活體內水分子的擴散運動來評估組織形態學及病理學的微觀結構特性，表觀擴散系數（apparent diffusion coefficient，ADC）可量化不同方向水分子擴散運動的速度和范圍，ADC值低，DWI呈高信號，表示組織內水分子擴散受限。研究［39-40］表明，DCIS、DCIS-Mi和IDC的最小ADC值呈降低趨勢且組間差異有統計學意義，最大與最小ADC值的差值ADCDR呈增高趨勢且組間差異有統計學意義，表明癌細胞突破基底膜后，增殖活躍，細胞密度增加，自由水分子擴散受限，ADC值減??；浸潤癌灶中病變范圍廣，不同細胞成分差異更大，使得ADCDR增加［39-40］。在DWI各參數鑒別DCIS、DCISMi和IDC的受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析中，聯合參數的曲線下面積均超過0.85，甚至可達1.00。DCEMRI聯合DWI定量參數在DCIS組織學分級和浸潤程度的診斷評估中具有重要的參考價值。

2.4 影像組學

作為相對新興的研究領域，影像組學已成為醫學影像學科的研究熱點和重點，它是一種高通量自動或半自動地從醫學影像中提取大量圖像信息，使用機器學習和統計學等方法，進而分析大量圖像特征和定量信息的技術。影像組學在病變檢出、鑒別診斷、治療評估及預后預測中均取得了一定的臨床進展，顯示出其獨特的應用價值和研究前景。譚婉嫦等［44］通過計算機輔助對鉬靶X線攝影微鈣化進行分析并自動提取微鈣化形態學、統計學、紋理和分布特征的14個參數，發現高級別DCIS更易出現高的線樣分支狀鈣化數、總數目、簇狀分布率和種群密度，低級別出現細顆粒狀微鈣化概率更高。Hou等［9］認為從鉬靶X線影像中提取并選擇的鈣化等影像組學特征聯合臨床特征生成的模型能預測DCIS的浸潤升級，其預測性能優于單獨的臨床標準。將DCIS超聲圖像輸入深度神經網絡模型，深度學習腺體背景、病變形態及鈣化等特征，然后進行提取、分類、合并，能夠很好地檢測出伴有微浸潤的DCIS，并有可能為臨床醫師提供客觀的輔助診斷方法［45］?；谀[塊型DCIS超聲圖像的影像組學特征分析為DCIS多種分子標志物的表達提供了無創的術前預測方法，具有良好的準確性［46］。此外，基于DCE、DWI及ADC圖的多序列MRI影像組學特征的諾莫圖有助于術前評估DCIS的升級，對患者進行風險分層［47］?？傊?，影像組學在DCIS的組織病理學評估預測及指導個體化精準治療方面潛力巨大。

3 影像學在DCIS治療與預后預測中的價值研究

3.1 導管原位癌的臨床治療及預后

在《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2021年版）》［48］及《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2024年版）》［49］中，DCIS初診治療分為局部治療和系統性治療，局部治療是指手術和放療，系統性治療包括化療、內分泌治療和靶向治療。美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）乳腺癌臨床實踐指南（2023年第1版）中，專家組繼續建議將外科手術作為所有DCIS的標準治療方式，主要的治療選擇及共識為：① 保留乳房的腫瘤切除術（breast-conserving surgery，BCS）；② BCS+乳房局部快速放療；③ BCS+乳房局部放療；④ BCS+全乳房放射治療；⑤ 全乳房切除術+乳房整形重建術，可選或不選前哨淋巴結活檢。全乳房手術切除是臨床上絕大部分DCIS患者的一種根治性的治療方法，腫瘤體積較大、病灶多發、鉬靶X線影像顯示彌漫微鈣化、局部術后復發、存在放療禁忌等情況，均需進行全乳切除，但對于病灶范圍小、進展和復發風險較低的早期DCIS患者，全乳切除可能存在一定程度的過度治療，BCS聯合放療與乳房全切有相似的生存率和復發率，甚至效果更好，且能提高患者生活質量。

DCIS術后系統性治療主要是通過內分泌治療達到局部控制和（或）預防對側發病的效果，對于接受BCS加或不加放療的ER陽性的絕經前患者，應考慮接受他莫昔芬治療5年，以降低BCS后同側復發風險和預防對側發病風險；全乳切除的絕經前患者使用他莫昔芬可降低對側發病風險；絕經后患者除可使用他莫昔芬外，也可考慮使用芳香化酶抑制劑，可降低BCS后同側復發和對側發病風險、全乳切除后對側發病風險。指南目前尚不推薦輔助抗HER2靶向治療用于HER2陽性DCIS患者。術后放療和內分泌治療降低復發風險的同時也可引起一定的不良反應，制訂治療方案需綜合權衡臨床獲益與風險。DCIS患者總體預后極好，5、10年總生存率可達到99%，但當存在腫瘤體積大、可觸及、級別高、HER2陽性、年齡＜50歲等因素時，復發風險增加［48- 49］。

3.2 影像學特征與治療及患者預后的關系

在當前精準醫療時代，影像學特征、組織病理學特征、分子分型、基因特征等在預測乳腺癌預后方面的價值日益顯現，DCIS的早期精確診斷及明確分子分型在臨床工作中亦極為重要。通過分子分型、組織學分級和影像學表現來預測不同治療可能帶來的獲益，以制訂出最合適的個體化治療方案已成為目前臨床治療的共識。

HER2過表達型是DCIS患者保乳術后復發的獨立預測因子，內分泌治療效果好的患者復發風險低［50］；DCIS-Mi與DCIS相比，中高核級、出現粉刺樣壞死占比更大，前哨淋巴結轉移發生率更高，且具有更常見的HER2陽性、ER及PR陰性表達［15］。與非鈣化DCIS相比，鈣化型與ER及PR陰性、HER2陽性、高Ki-67增殖指數、高核級、粉刺樣壞死及全乳切除顯著相關；線樣或細線分支鈣化更常見于HER2陽性及高級別DCIS，且HER2陽性鈣化多為集群分布［26］。DCIS在鉬靶影像上的鈣化分布形態與其是否有浸潤傾向存在一定的相關性，細線分支樣形態、區域或彌漫散在分布的鈣化提示DCIS進展為浸潤性癌的風險更高［51］。具有微鈣化表現，但在CEDM上未增強的DCIS升級為高級別的風險較低［25］。超過1/3的患者活檢為低核級DCIS最終手術后病理學檢查結果升級為中高核級，但超聲上不伴微鈣化的腫塊型DCIS且在活檢中未出現粉刺樣壞死，可作為最終病理學上低核級DCIS的預測因素，驗證集的ROC曲線下面積高達0.97［10］。在兩組分別僅能在鉬靶X線攝影和超聲上發現病變的無癥狀致密型腺體DCIS患者的對比中，超聲組年齡和病灶更小、核級更低、不伴粉刺樣壞死及激素受體陽性，而鉬靶X線攝影組HER2陽性和高Ki-67增殖指數更常見，提示致密型腺體患者中超聲較鉬靶X線探查出的DCIS預后更好［52］。高級別DCIS在超聲上多表現為微鈣化伴隨導管改變，中低級別多呈形態不規則、邊緣模糊、微分葉的低回聲腫塊，此外，微鈣化與豐富血供是預測DCIS-Mi的獨立危險因素［33，53］。MRI上病變范圍小、局灶性NME的DCIS可能預示著更大的單范圍局部切除成功率；形態不規則、邊緣模糊、強化不均勻或環形強化的腫塊，以及集簇樣或簇樣環形的NME、病變范圍大、峰值強度高與DCIS組織學升級顯著相關［41-42］。

4 結 語

綜上，雖然DCIS是乳腺癌中預后相對較好的病理學類型，但其本身在細胞核級、分子生物學、組織病理學特征方面仍存在較大的異質性，治療方案的選擇與預后也差異較大。鉬靶X線攝影、超聲及MRI對DCIS的組織學分級、分子分型及預后分析均有重要的診斷評估價值，三者互為補充，有助于指導治療方案、平衡治療獲益與風險。影像組學可以在術前評估預測DCIS組織學升級及浸潤灶情況，并可提供基于圖像的個性化臨床決策支持，值得深入研究。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：

劉 琪：文獻查閱、論文撰寫和修改。

常 才：技術和論文寫作指導。

李佳偉：論文主題確定、溝通協調、論文修訂和審核。