β-內酰胺酶抑制劑的穩定性與降解反應特性

摘要：β-內酰胺酶抑制劑與廣譜β-內酰胺抗生素的聯合使用是一種有效解決細菌耐藥的策略之一。目前上市的β-內酰胺酶抑制劑按其化學結構主要包括氧青霉烯類（克拉維酸）、青霉烷砜類（舒巴坦和他唑巴坦）和二氮雜二環辛烷類化合物（阿維巴坦），本文對臨床常見的β-內酰胺酶抑制劑的穩定性與降解反應特性進行綜述，并結合當前藥典標準中的有關物質檢查項，探討上述β-內酰胺酶抑制劑的雜質譜控制策略。

關鍵詞：β-內酰胺酶抑制劑；穩定性；降解反應；雜質譜控制

中圖分類號：R978.1文獻標志碼：A

Stability and degradation characteristics of β-lactamase inhibitors

AbstractThe combination of β-lactamase inhibitors with broad-spectrum β-lactam antibiotics is one of the effective strategies to meet the challenge of bacterial resistance. Currently， β-lactamase inhibitors mainly used on the market include oxapenems （clavulanic acid）， penicillane sulfones （sulbactam and tazobactam） and diazabicyclooctanes （avibactam）， according to their chemical structure. In this paper， the stability and degradation mechanisms/characteristics of the β-lactamase inhibitors were reviewed. Combined with the methods of related substance determination in the specifications of pharmacopeia， the strategy for the impurity profiling control of the β-lactamase inhibitors was discussed.

Key words β-lactamase inhibitor; Stability; Degradation mechanism; Impurity profiling

β-內酰胺類抗生素是臨床中最重要的一類抗感染藥物。β-內酰胺類抗生素的研發歷程貫穿于人類與微生物博弈的全過程（圖1）。第一個β-內酰胺抗生素（青霉素G）的上市被認為是現代化療的標志性里程碑。從那時起，青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類、青霉烯類和單環類β-內酰胺抗生素被逐漸引入臨床，徹底改變了人類對抗細菌感染治療的認知。然而，伴隨著β-內酰胺抗生素的廣泛應用，細菌逐漸產生耐藥性，又使得β-內酰胺抗生素的抗菌功效受到抑制。在諸多的細菌耐藥機制中，最普遍且最重要的耐藥機制是細菌通過產生β-內酰胺酶滅活β-內酰胺抗生素。β-內酰胺酶抑制劑的發現，酶抑制劑與廣譜β-內酰胺抗生素的聯合使用是一種有效解決細菌耐藥的策略之一。

目前已上市的β-內酰胺酶抑制劑均為絲氨酸β-內酰胺酶（SBLs）抑制劑（圖2），按其化學結構包括氧青霉烯類（克拉維酸）、青霉烷砜類（舒巴坦和他唑巴坦）、二氮雜二環辛烷類化合物（DBO）（阿維巴坦）和有機硼酸類化合物（法硼巴坦）。對β-內酰胺酶抑制劑的作用機理、抑酶特性和臨床應用等國內外均已經有較全面的綜述[2-8]，β-內酰胺酶抑制劑通常與β-內酰胺抗生素組成復方制劑。按現代藥物雜質譜控制的理念，需對復方制劑中β-內酰胺酶抑制劑的雜質譜進行控制。然而，對β-內酰胺酶抑制劑的穩定性與降解反應特性的綜述尚較少見。本文對目前臨床常見的β-內酰胺酶抑制劑的穩定性與降解反應特性進行綜述，并結合當前藥典標準中的有關物質檢查項，探討上述β-內酰胺酶抑制劑的雜質譜控制策略。

1 克拉維酸

克拉維酸（clavulanic acid）是首個由棒狀鏈霉菌 （Streptomyces clavuligerus）產生的β-內酰胺酶抑制劑，是氧青霉烷類β-內酰胺酶抑制劑的典型代表。上市的克拉維酸產品為克拉維酸鉀，其標準品為克拉維酸鋰；臨床中最常見的復方制劑是各種規格的阿莫西林（鈉）-克拉維酸鉀注射劑和口服制劑。

1.1 固體穩定性

克拉維酸鉀對水分十分敏感，克拉維酸鉀與二氧化硅、微晶纖維素或與阿莫西林三水合物混合后，均可以降低其中能自由逸出可以與克拉維酸發生反應的水分子的量，因而可以使其穩定性顯著提高。通常用水分活度表征樣品中水的逸出能力（數值介于0～1），水分活度是影響克拉維酸鉀固體穩定性的關鍵因素。藥物水分活度與水分含量的關系可用吸附-解吸附等溫線（moisture sorption-desorption isotherms）表示。對3種含克拉維酸鉀藥物25 ℃時的水分等溫吸附曲線進行分析（圖3a），樣品中水分含量的變化呈階梯狀： O→A段，水分活度與水分含量均緩慢增加； A→B段，水分含量基本不變，但水分活度快速增加；B→C段，水分含量快速增加，水分活度基本不變；C→D段，水分含量與水分活度均快速增加。進一步比較30 ℃時不同水分活度（aw）的克拉維酸鉀-二氧化硅（1：1）樣品的穩定性（圖3b）：當樣品中的水分活度大于0.15 aw（水分含量約大于5%）時，克拉維酸鉀迅速降解；樣品3與樣品4中的水分含量僅差0.3%，前者的水分活度值為0.335 aw，后者為0.598 aw，樣品4在0.5 d就降解了約50%，降解反應速率明顯快于樣品3。進一步分析水分活度-降解反應的關系：某樣品在加速實驗（30 ℃）中水分活度逐漸增大，在第5天時大于0.15 aw（約為0.2 aw）；在前5天的加速實驗中，基本觀測不到該樣品的降解，但第5天后，樣品發生明顯的降解反應（圖3c）；提示30 ℃時引起克拉維酸鉀發生降解反應的水分活度閾值約為0.15 aw。上述結果提示，根據貯存溫度引起藥物降解反應的水活度閾值，控制藥物中水分的含量，可以保證樣品貯存期的穩定性。

樣品中的水分活度與其基質的特性有關，相同水分條件下，基質對水分的吸附作用越強，樣品的水活度越低；25 ℃時，克拉維酸鉀-微晶纖維素（1：1）樣品的水分活度為0.430，克拉維酸鉀-二氧化硅（1：1）樣品的水分活度為0.327，阿莫西林-克拉維酸鉀（5：1）樣品的水分活度為0.223；室溫貯存時，阿莫西林-克拉維酸鉀樣品相對最穩定。由于水分活度隨溫度的增加而增大，貯存溫度越高，樣品中的水分含量應控制得更低，才能保證其穩定性。

1.2 溶液穩定性

克拉維酸鉀在溶液中對溫度和pH均非常敏感，利用一級動力學方程可以較好地解釋其在溶液中的水解動力學特性，Arrhenius方程可以較好地表征不同pH條件下降解速率常數與溫度的關系；克拉維酸在發酵培養基中較其在標準品溶液和制劑溶液中更不穩定[9]。對克拉維酸鉀在不同pH、溫度和不同鹽溶液中的穩定性研究表明， 20 ℃、pH 6.0～7.2時克拉維酸的穩定性較好；溶液中鹽對其穩定性的影響依次為Na2SO4>MgSO4>氯化鈣>氯化鈉[10]。在水溶液（35 ℃、?=0.5、pH 3～10）中，pH為6.39時克拉維酸最穩定；在堿性介質中克拉維酸的降解速度較酸性介質中快10倍；且緩沖鹽的催化作用對降解反應的影響顯著（緩沖液濃度越大，降解反應越快）[11]。

1.3 降解反應途徑

對克拉維酸在水溶液中的降解反應途徑研究表明，其首先水解形成開環物；由于開環物非常不穩定，在開環的同時氧青霉烯母核中的C-O鍵斷裂，形成降解物VI，經脫乙酸甲醛和二氧化碳后，形成主要水解產物1 -氨基-4-羥基丁烷-2-酮（IX）；降解物IX是后續形成吡嗪衍生物的重要中間體（圖4）。在酸性條件下降解物IX比較穩定；在中性和堿性溶液中，降解物IX會發生自縮合反應，首先形成二氫吡嗪衍生物（降解物X，EP中的雜質A），再進一步形成降解物I（2，5-雙（2-羥乙基）吡嗪）和降解物IV（3-乙基-2，5-雙（2-羥乙基）吡嗪，EP中的雜質C）等吡嗪衍生物 [12]。在弱堿性溶液中已鑒定出4個吡嗪衍生物，包括降解物I、降解物II（3-甲基-2，5-雙（2-羥乙基）吡嗪）、降解物III（3-（2-羧乙基）-2，5-雙-（2-羥乙基）吡嗪，EP中的雜質B）和降解物IV[13]。降解物X在空氣中氧化即可形成降解物I，與克拉維酸降解過程中產生的甲醛、乙酸甲醛、乙醛反應，則分別形成降解物II、降解物III和降解物IV?？死S酸在60 ℃條件下水解，可降解形成4種吡嗪衍生物； 但35 ℃條件下不能形成降解物II， 100 ℃下不能形成降解物III[13]。

在堿性水溶液中，克拉維酸鉀降解物VII（8-羥基-6-氧-4-氮雜-2-辛酸）的λmax為260 nm[14]。在甲醇和飽和NaOH甲醇溶液中，則形成8-羥基-6-氧-4-氮雜-2-辛酸甲酯（降解物VII甲酯），其λmax為268nm（甲醇）；降解物VII甲酯經堿催化的重排反應，分子內縮合可形成4-（2-羥乙基）吡咯-3-甲酸甲酯（3，4-二取代吡咯衍生物）[15]；克拉維酸與咪唑反應可形成1-（8-羥基-6-氧-4-氮雜-2-辛酸）咪唑（咪唑衍生物），經酸水解后形成降解物VII[16]；降解物VII和其甲酯酸化后，紫外吸收幾乎消失，但堿化后可再次出現（圖5）[14]。

1.4 對降解雜質的控制

歐洲藥典（EP11.0）在克拉維酸鉀各論中，列出了部分特定雜質的結構，其中雜質A、B、C分別為克拉維酸降解形成的吡嗪衍生物（雜質X、雜質III和雜質IV）；雜質D為降解物VII經堿催化分子內縮合形成的重排產物?！吨袊幍洹?020年版采用HPLC主成分自身對照法對克拉維酸鉀中的雜質進行控制，但沒有對特定降解雜質進行針對性的控制。從雜質譜控制角度，EP對克拉維酸鉀降解雜質的控制較《中國藥典》更為完善。但EP未對克拉維酸鉀降解形成的雜質I和雜質II這兩個重要的吡嗪衍生物進行控制，使其略顯不足。此外，目前藥品質控方法均采用HPLC-UV色譜系統進行有關物質檢查，而克拉維酸鉀的直接降解產物如降解物IX等，由于沒有明顯的紫外吸收不適宜采用UV檢測器直接檢測，因而采取測定他們的縮合產物控制其降解反應的策略。如采用電化學檢測，則可能促使其雜質譜控制方法更為完善。

已發表的對阿莫西林-克拉維酸鉀制劑雜質譜的分析方法，通常均僅對阿莫西林產生的特定雜質進行了歸屬[17-18]，雖然克拉維酸鉀在復方制劑中較阿莫西林更不穩定[18]，但由于在HPLC-UV色譜系統中，克拉維酸鉀降解產物與阿莫西林雜質相比響應值較低不宜被檢測，因而在分析時通常均被忽略。開發適宜的色譜系統分析阿莫西林-克拉維酸鉀復方制劑中克拉維酸鉀的降解雜質，對評價復方制劑的質量具有重要的意義。

2 青霉烷砜類酶抑制劑

青霉烷砜類化合物是由6-氨基青霉烷酸（6-APA）為起始物合成得到的一類衍生物，其中舒巴坦和他唑巴坦對β-內酰胺酶具有很強的抑制作用，分別于1978年和1984年上市。舒巴坦、他唑巴坦均為競爭性不可逆的β-內酰胺酶抑制劑，臨床中常見的制劑有注射用氨芐西林鈉/舒巴坦鈉、注射用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉、注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉等。青霉烷砜類β-內酰胺酶抑制劑較克拉維酸鉀的穩定性要好，但在溶液中特別是在堿性溶液中仍易降解。

2.1 舒巴坦

2.1.1 固體穩定性

舒巴坦的常見藥用形式是舒巴坦鈉，通常由結晶工藝生產，其在固態狀態下較為穩定。在藥物制劑中舒巴坦鈉的穩定性與生產工藝有關。如注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，可以由冷凍干燥工藝生產，產品為無定型粉末；也可以由無菌分裝工藝生產，產品為無定型頭孢哌酮鈉/結晶型舒巴坦鈉和結晶型頭孢哌酮鈉/結晶型舒巴坦鈉。對頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的產品穩定性考察發現，固體狀態下頭孢哌酮鈉較舒巴坦鈉更不穩定，影響復方注射劑質量的關鍵因素是頭孢哌酮鈉的質量。選擇理想的頭孢哌酮晶體，同時根據產品的水活度特性控制產品中的水分含量是提高產品穩定性的關鍵。

2.1.2 降解反應

舒巴坦鈉的主要降解反應為水解反應。舒巴坦鈉在水溶液（35 ℃，離子強度=0.5）中，最穩定的pH范圍為3.0～7.0；在不同pH條件（pH 1～10）下的降解反應均遵循一級動力學反應特性[19]。舒巴坦鈉水解時首先β-內酰胺環開環，并快速形成降解物IV（5-羧基-6-甲基-6-亞磺酸基-4-氮雜-2-庚烯酸，EP中的雜質G），其紫外光譜的λmax為267 nm；再分解成2-氨基-3-甲基-3-亞磺酸基丁酸（VIII，EP中的雜質A）和乙酸甲醛（VI）。在堿性甲醇溶液中，則先形成2-氨基-3-甲基-3-亞磺酸基丁酸甲酯（II），其紫外光譜λmax為279 nm；再進一步分解（圖6）[20]。降解物II和降解物IV在酸性水溶液中進一步水解后，紫外吸收幾乎消失，但堿化后乙酸甲醛烯醇化后再次顯現紫外吸收。

2.2 他唑巴坦

2.2.1 固體穩定性

影響他唑巴坦固體穩定性的主要因素與其物理狀態（結晶型或無定型）及樣品中水分的存在形式有關。他唑巴坦為多晶型藥物，可以形成無水物和二種具有不同晶格結構的半水合物晶體。他唑巴坦無水無物晶體為正交晶系（在乙醇-水=70：30的溶液中結晶），空間群為P212121；晶胞參數：a=10.230（2）， b=14.396（2）， c=17.291（2） ?；Z=8；化學計量式： C10H12N4O5S。晶胞中C（2）羧酸中的質子和三唑基的N（4）氮原子存在分子間氫鍵[21]。半水合物晶體I為單斜晶系（在2～8 ℃，pH 1.7的水溶液中結晶），空間群為P21；晶胞參數：a=9.9008（5）， b=12.2025（6），c= 12.0204（5） ?，β=111.4777（14）°；Z=2；化學計量式： C10H12N4O5S·0.5H2O，1個不對稱單元含有2分子他唑巴坦分子和1分子結晶水。與無水物晶體相似，晶胞中三唑環的N和羧基的H通過氫鍵連接；但水分子通過3個氫鍵分別與他唑巴坦分子的三唑基、羧基和磺?；Y合（距離分別為2.770 ? 、2.594 ? 和2.735 ?），因而晶格結構與無水物晶體不同[22]。半水合物晶體II為正交晶系（在5 ℃，乙醇-水=70：30（V/V）的飽和溶液中結晶）；晶胞中他唑巴坦羧基的H與β-內酰胺環的N之間存在分子內的氫鍵，不對稱單元中二個分子的氫鍵鍵長分別為2.654 ?和2.681 ?，與半水合物I分子間的作用方式不同；此外，水分子與他唑巴坦的羧基和羰基分別形成二個氫鍵（距離分別為2.579 ?和3.075 ?），水分子在晶格中十分穩定，至熔融分解時才釋放；而他唑巴坦分子間不存在氫鍵聯系[23]?？傮w而言，他唑巴坦的固體穩定性通常較好。

在藥物制劑中他唑巴坦通常以他唑巴坦鈉的形式存在，其穩定性與生產工藝有關。如注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉常以哌拉西林酸與他唑巴坦水合物為原料，與成鹽劑（碳酸鈉）成鹽后，由冷凍干燥工藝得到。制劑中的哌拉西林鈉與他唑巴坦鈉均為無定形產品，因而，對其水分含量的控制是穩定性的關鍵。

2.2.2 降解反應

他唑巴坦與舒巴坦中在溶液中的降解反應途徑不完全相似（圖7）[24-25]。在堿性水溶液中，他唑巴坦可形成降解物I；降解物I僅在堿性環境下穩定，在酸性和中性溶液中可迅速分解成降解物II（2-氨基-3-甲基-3-亞磺酸基-4-（1氫-1，2，3-三氮唑-1-基）-丁酸，USP中的雜質A）和降解物III（乙酸甲醛）；在酸性溶液中，降解物II可以繼續降解為三氮雜和多個結構未知的降解物（降解物IIIa-IIId）。在不同pH條件下，他唑巴坦不僅降解反應速度不同，降解途徑也不完全相同，因而所能檢測到的降解產物也不完全相同。在堿性甲醇溶液中他唑巴坦則可形成一對順反異構體（Ia，Ib）。在固態下如冷凍干燥的樣品中，他唑巴坦的降解反應途徑與其在溶液中的反應相似，但由于降解物I非常不穩定，通常檢測不到它的存在，而僅能檢測到降解物II和降解物III；此外，固態條件下還可以檢測到降解物IV，其仍可能源于降解物I的進一步降解。

2.3 對降解雜質的控制

由于舒巴坦降解物的響應值在藥典收載的HPLC-UV色譜系統（檢測波長215 nm）中均較低，因而各國藥典對其降解雜質的控制策略不同。EP11.0在列出的有關物質結構中，明確了雜質A（降解雜質VIII）和雜質G（降解雜質IV）（圖6）的結構，但僅對雜質A作為特定雜質進行控制，雜質G作為非特定雜質進行控制?！吨袊幍洹?020年版采用HPLC主成分自身對照法控制舒巴坦中的雜質，采用2-氨基-3-甲基-3-亞磺酸基丁酸（降解雜質VIII）進行系統適用性實驗，但未對降解雜質作為特定雜質進行控制。

對他唑巴坦降解雜質的控制情況與舒巴坦相似。USP（2020）有關物質測定采用HPLC-UV色譜系統，檢測波長為210 nm；并將降解雜質II（圖7）作為特定雜質進行控制，并利用降解雜質II對照品（USP雜質A對照品）進行系統適用性實驗，保證色譜系統的有效性?！吨袊幍洹?020年版收載的檢測方法色譜流動相與檢測波長均與USP不同，且未提供任何與他唑巴坦降解雜質相關的信息，因而無法判斷其對他唑巴坦降解雜質的檢測能力。

在對其復方制劑如氨芐西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦復方制劑的分析中，由于舒巴坦/他唑巴坦降解雜質與氨芐西林/哌拉西林降解雜質紫外響應因子的巨大差異，且舒巴坦/他唑巴坦降解雜質的保留值通常均較小，因而在分析中非常容易被忽略，如對氨芐西林/舒巴坦有關物質的分析[26]等。

綜上，對青霉烷砜類酶抑制劑降解雜質的控制是雜質譜控制的薄弱環節，其原因為在目前的HPLC-UV色譜系統中，其降解產物的紫外響應值較低且保留值也較小，在分析中特別是在對其復方制劑的雜質譜分析中很容易被忽略。開發針對紫外吸收較弱、極性較強的舒巴坦/他唑巴坦降解雜質的適宜色譜系統是其雜質譜控制的發展方向之一。

3 阿維巴坦鈉

20世紀90年代中期，科學家預測二氮雜二環辛烷（diazabicycloocatanes，DBOs）類化合物可能具有與β-內酰胺類抗生素相似的抗菌作用，但由于其結構與β-內酰胺類化合物完全不同，因而可能具有耐β-內酰胺酶的特性。雖然后期的研究中未能從中篩選出具有強抑菌活性的化合物，但發現阿維巴坦（avibactam）和MK-7655均具有較好的抑制β-內酰胺酶的作用[6]。阿維巴坦（（2S，5R）-7-氧-6-（亞氧基）-1，6-重氮雜環[3，2，1]辛烷-2-羧酰胺） 是第一個完成臨床試驗的非β-內酰胺型β-內酰胺酶抑制劑，它對A類、C類和一些D類β-內酰胺酶均用較好的抑制作用，其復方制劑注射用頭孢他啶阿維巴坦鈉已在臨床應用。

阿維巴坦鈉是多晶型藥物，可以形成二水合物（晶型E）、一水合物（晶型A）和兩種無水物（晶型B和晶型D）晶體，4種晶體的單晶結構不同，且表現出不同的粉末X衍射特征（圖8a）[27]。晶型E（二水合物）晶體為正交晶系，空間群為P212121；晶胞參數：a=7.7815（16）?， b=12.374（3）?，c=12.931（3）?；Z=4；化學計量式： C7H10N3NaO6S·2H2O; 晶型A（一水合物）晶體為單斜晶系，空間群為P21；晶胞參數：a=8.6213（17）?，b=6.9281（14）?，c=10.391（2）?；β=91.82（3）°；Z=2；化學計量式： C7H10N3NaO6S·H2O; 晶型B（無水合物）晶體為單斜晶系，空間群為P21；晶胞參數：a=8.5289（17）?，b=6.2868（13）?，c=10.219（2）?；β=93.77（3）°；Z=2；化學計量式： C7H10N3NaO6S; 晶型D（無水合物）晶體為單斜晶系，空間群為P21；晶胞參數：a=8.0823（16）?， b=6.4168（13）?，c=10.434（3）?；β=104.13（3）°；Z=2；化學計量式： C7H10N3NaO6S。

采用TG結合DSC分析阿維巴坦鈉4種晶體的熱穩定性，探討水分子對晶體穩定性的影響（圖8b～c）。在晶型A（一水合物）的TG圖譜中，在溫度378～389 K范圍可見明顯的失重（約5.9%），對應的DSC曲線中也出現明顯的放熱峰，提示結晶水的丟失；在510 K時樣品分解。在晶型B和晶型D（無水物）的TG圖譜中，在500 K之前未見明顯失重，二者分別在510 K和502 K處分解，提示晶型B較晶型D對熱更穩定。在晶型E（二水合物）的TG圖譜中，樣品失重約為11.20%，與理論含水量11.11%基本一致；在約509 K時分解，分解溫度與晶型A和晶型B相似；在對應的DSC曲線中，晶型E在359～372 K和375～391 K處顯示出兩個吸熱峰，提示其脫水過程分為兩步，第一步丟失僅通過氫鍵相連接的水分子[H2O（1）]，第二步丟失與Na+離子配位結合的水分子[H2O（2）]。

采用動態水分吸附實驗（DVS）分析阿維巴坦鈉不同晶型的吸水/脫水特性，并通過粉末-X衍射（PXRD）試驗對晶型的轉變進行確證。晶型A在相對濕度（RH）>85%時開始吸水；當RH達到95%時吸收水分約6%；當RH降至85%時，形成了二水合物（晶型E）（圖9a）。晶型B（無水物）的水合/脫水過程可分為二個階段：在RH 70%～85%范圍吸附約6.2%的水，首先形成晶型A；再隨著RH的增加持續吸收水分，當RH達到95%時吸水量為21.2%；當RH再降至85%時，吸水量為12.1%，形成了二水合物（晶型E）（圖9b）。該結果提示晶型B的第一步水合作用具有較低的能壘，也說明晶型A晶體和晶型B的結構較相似。晶型D（無水物）與晶型B的水合特性不同，吸收水分后直接轉化為二水合物（圖9c）：晶型D當RH在0～80%范圍水分含量基本不變；之后開始逐漸吸附水分，當RH達到95%時，吸水量約15%；RH再次下降到80%時，吸水量約12.4%，形成了晶型E（二水合物）。晶型D與晶型A晶格結構的差異使其無法直接轉變成晶型A。晶型E在RH大于80%時開始吸水，當HR為95%時可吸收約4%的水（圖9d）；其對水分的高度穩定性可能與水分子與API分子之間具有較強的配位鍵和豐富的氫鍵有關。上述結果提示，無水物晶體中分子間的相互作用保證了晶體結構的穩定性，而在水合物晶體中，分子間較強的配位鍵和豐富的氫鍵相互作用保證了水合物晶體的穩定性。不同晶型的阿維巴坦鈉對水的穩定性依次為晶型B<晶型D<晶型A<晶型E。

對阿維巴坦鈉的晶體穩定性特性揭示，雖然其可以形成多種不同的晶型，但不同晶型在固體狀態均較穩定。對阿維巴坦鈉的水解反應等降解反應特性的報道目前尚較少見，脫羰基阿維巴坦（CAS：2243810-78-6）（decarbonylated avibatan）可能是其主要的降解（水解）產物。因而，系統地揭示阿維巴坦鈉的水解反應途徑是阿維巴坦鈉及制劑雜質譜控制的關鍵。

參 考 文 獻

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