蟲類藥治療類風濕關節炎作用機制研究進展

魯善為,李松偉

(1.河南中醫藥大學,河南 鄭州 450046;2.河南省中醫院,河南 鄭州 450053)

類風濕關節炎(Rheumatoid arthritis,RA)是一種以對稱性小關節炎為特征的慢性結締組織病,本病發病率高,危害性大,是造成喪失勞動力和致殘的主要原因之一。中醫古籍中并無“類風濕關節炎”這一病名,根據其臨證特點,多將其歸于“痹證”“歷節病”等范疇。中醫認為,正氣虛弱是本病發病的內在條件,或因稟賦不足,或因情志內傷,或因勞逸失度,導致營衛不和、氣血虧虛、臟腑衰弱,進而極易招致外邪侵襲。感受風寒濕熱之邪,是本病發病的外在因素,邪氣痹阻經絡,氣血不通,筋骨肌肉失于濡養而發病。另外,久痹不愈而邪氣漸深,邪壅經絡,氣血運行不暢,出現瘀血痰濁,痰瘀痹阻,最終形成正虛邪戀、遷延難愈之頑疾。中醫蟲類藥對本病的治療在一定程度上表現出較明顯的優勢。作為“血肉有情”“蟲蟻飛走”之品,具有走竄搜逐、透骨通絡之功,可深搜細剔絡中混雜之結邪,直達病所,搗除病根,達到邪去病愈的目的,為歷代醫家所推崇。近年來,多項實驗及臨床研究證實,蟲類藥能下調IL-17、TNF-α等炎癥因子,抑制NF-κB、MAPK等信號通路,可顯著改善RA患者的臨床癥狀,降低疾病活動度?，F對近年來相關文獻進行歸納與總結,探討蟲類藥治療RA的作用機制,為RA的臨床治療提供理論依據。

1 蟲類藥治療RA的理論依據

中醫將昆蟲、軟體動物、爬行動物等具有治療作用的干燥全體、部分或分泌物統稱為蟲類藥。我國運用蟲類藥治療類風濕關節炎的歷史悠久?！渡褶r本草經》是總結蟲類藥最早的專著,其中明確指出具有治痹功效的蟲類藥有29種。張仲景更是開創了蟲類搜剔通絡法的先河。許叔微在《普濟本事方》創制“麝香圓”治療“風寒濕痹白虎歷節走注諸病”。方賢則在《奇效良方·痹門》主張利用蟲類藥通絡搜風、鉆透別邪、祛痰活血的特性治療“風痹氣滯,血脈凝澀,筋脈拘攣,肢節腰膝弱痛,步履艱難?！鳖愶L濕關節炎多久病入絡,非草木之品所能取效。唐容川在《本草問答》提出:“動物之攻利,尤甚于植物,以其動物之本性能行,而又具有攻性”,可使絡道疏通,氣血暢流,起到治療痹證作用。此外,葉天士認為,痹病多邪伏較深,纏綿難愈,其在《臨證指南醫案》中指出:“經以風寒濕三氣合而為痹,然經年累月,外邪留著,氣血皆傷,其他為敗瘀痰凝,混處經絡,蓋有諸矣”。治療時建議“輒仗蠕動之物松透病根”“用蟲類搜剔,以動藥使血無凝著,氣可宣通”“借蟲蟻搜剔以攻通邪結”,提出“飛者生升,走者降”,利用“蟲蟻迅速飛走之靈”的特性,可“追拔沉混氣血之邪”,治療痹證。

2 名家經驗及臨床運用

受古代醫家運用蟲類藥治療痹證思想的影響,現代醫家仍對蟲類藥青睞有加。朱良春認為,痹病日久,則痰瘀閉阻經脈,主張益腎壯督,蟲類搜剔,以通絡痹[1]。路志正指出,痹證者必挾瘀滯,治療需重視通絡,臨床喜用蜂房配伍地龍以化痰通絡,用全蝎配伍烏梢蛇以搜風剔絡[2]。有學者從“絡”論治痹證,認為痹證病機重點為絡脈痹阻,而蟲類藥其性走竄,善通經活絡,能較好地治療本病。范永升提出痹病致病邪氣多樣,病位廣泛,主張根據疾病部位,選擇使用蟲類藥[3]。金實則在辨證論治基礎上配合蟲類藥以蠲痹通絡,如風濕熱痹證用僵蠶、地龍,風寒濕痹證用全蝎、蜈蚣,瘀血阻絡痹證用選虻蟲、穿山甲[4]。

臨床實踐證明,對RA患者給予“散寒解表”“活血化瘀”“益氣養陰”等治療方法往往難以取得滿意療效,但采用通絡藥后癥狀反而明顯緩解,符合“久病入絡”“久痛入絡”的絡病發展規律。故臨床上準確辨證,加減得當地,運用蟲類藥治療RA效果較好。多項臨床觀察表明,蟲類藥與西藥聯合能增強療效,增強患者免疫功能,降低疾病活動度,改善臨床癥狀,延緩骨與關節的損害進程。徐暉等[5]觀察金烏健骨膠囊對寒濕閉阻型RA患者免疫功能的影響,運用來氟米特聯合金烏健骨膠囊治療8周,治療組CD4+、CD4+/CD8+低于對照組,CD8+高于對照組,證實金烏健骨膠囊聯合來氟米特可明顯改善寒濕閉阻型RA患者的免疫功能。漆文霞[6]以鹿角霜、全蝎、蜈蚣、龜板、鱉甲等蟲類藥組成補腎通絡方,通過觀察其對類風濕關節炎骨破壞患者的臨床療效,發現本方能明顯降低β-CTX、NTX等骨吸收指標,升高25(OH)D、N-MID等骨形成指標,改善骨代謝失衡,延緩骨破壞進程。

由此可見,痰瘀痹阻是RA的病機關鍵,祛瘀血痰濁應貫穿治療始終,主張應用蟲類藥搜剔攻通。眾多臨床觀察證實,蟲類藥對類風濕關節炎的良好治療效果和多癥狀改善優勢。

3 作用機制

近年來,蟲類藥在臨床上的療效使眾多學者對其藥理學機制進行了探索,對蟲類藥治療RA的作用機制研究不斷深入。

3.1 下調促炎因子 免疫細胞及其分泌的細胞因子在RA發病及病情進展中起著重要作用,研究發現細胞因子與RA三大經典病理特征——關節發熱腫脹疼痛、血管翳形成、軟骨退化骨侵蝕密切相關[7]?，F代實驗研究表明蟲類藥及其提取物具有顯著的抗炎作用,如蜈蚣多肽能夠阻止嗜中性細胞募集進入關節區域,并抑制TNF-α、IL-6、IL-10等炎癥因子的產生,顯著降低由于炎癥引起的小鼠爪厚度,改善關節破壞情況,改善關節炎[8]。烏梢蛇Ⅱ型膠原蛋白可通過下調IL-17等促炎性細胞因子分泌,減少關節組織中炎癥細胞浸潤,抑制關節滑膜細胞增生,降低軟骨受損程度,緩解CIA小鼠的關節炎癥[9]。地龍有效成分蚯蚓肽VQ-5,AQ-5通過抑制MAPK信號通路阻止TNF-α的產生[10]。此外,楊洋等[11]研究發現去甲斑蝥素可下調NF-κB信號通路激活水平,抑制IL-6、IL-8等炎癥因子釋放,促進RA滑膜成纖維細胞凋亡。楚瑞閣等[12]通過代謝組學發現蠶沙可調節α-亞麻酸、溶血磷脂酰膽堿、甘氨膽酸代謝,抑制炎癥因子產生。以上研究提示蟲類藥通過下調促炎因子,改善滑膜內環境,發揮抗炎作用。

3.2 調節免疫細胞平衡 免疫紊亂是RA的主要發病機制之一,多種免疫細胞參與了本病的發病過程,介導炎癥損傷,促進疾病發生。王浩等[9]發現烏梢蛇Ⅱ型膠原蛋白抑制小鼠腸系膜淋巴結淋巴細胞分泌Th17及炎癥細胞因子IL-17,促進了Treg及其相關細胞因子TGF-β產生,打破CIA小鼠的病理性免疫失衡,發揮免疫調節作用。吳德全等[13]實驗證明了露蜂房水提液對淋巴細胞的轉化具有明顯抑制作用,通過抑制前列腺素、白三烯、IL-1、IL-2、γ-IFN等炎癥因子,阻礙抗原遞呈細胞處理抗原,進而干擾抗原被淋巴細胞識別,阻斷淋巴母細胞增殖,最終抑制T細胞介導的特異性免疫應答。嚴夢思等[14]實驗探究蟲多肽對小鼠免疫功能影響,結果表明蟲多肽可提高小鼠胸腺指數和脾臟指數,增強吞噬細胞的吞噬功能,增加小鼠血清IL-2水平,提高免疫能力。劉芬等[15]發現全蝎水提取液能促進巨噬細胞釋放TNF-α、IL-6、NO炎癥介質,吞噬免疫復合物和腫瘤細胞,調節機體免疫功能。亦有研究顯示,從鮮地龍中提取的活性地龍肽可顯著提高機體免疫功能,其機制涉及促進淋巴細胞轉化,增強巨噬細胞的吞噬活性等[16]。

3.3 抗凝、抗血小板聚集 現代醫學認為,RA患者關節滑膜的免疫反應和炎性破壞與血小板的活化及其炎癥細胞因子的相互作用密切相關。近年來血小板計數亦被視為RA病情活動的炎性指標之一。研究發現,水蛭的有效成分水蛭多肽具有極強的抗凝血酶活性,能夠有效改善急性血瘀模型大鼠的血液流變學指標、延長凝血時間,并且可通過抗氧化作用預防氯化鐵誘導的大鼠靜脈血栓形成[17]。張經緯等[18]對從地龍中提取的抗血栓活性蛋白成分(PvQ)進行抗血栓活性研究發現,PvQ可作用于纖維蛋白和纖維蛋白原,發揮抗凝及雙重纖溶作用。王珊珊等[19]利用大鼠缺血再灌注模型觀察僵蠶藥效機制,結果顯示僵蠶提取液可延長APTT、TT、PT,激活凝血因子Ⅻ,并導致下游底物激肽釋放酶生成,從而參與人體內凝血過程。

3.4 防止破骨細胞過度分化 破骨細胞(Ostecolast,OC)在人體內通過吸收衰老的舊骨以及受到損傷的骨質來維持機體骨量正?；?。生理條件下,骨吸收結束后破骨細胞活性下降,分泌鞘氨醇1-磷酸招募成骨細胞以及促進新骨形成[20]。在類風濕患者體內,由于破骨細胞活性增加,成骨細胞活性被抑制,骨吸收多于骨形成,導致骨量無法維持在正常水平,即關節骨破壞形成。馮曉靚等[21]通過骨組織免疫組化分析方法證實了擬黑多刺蟻活性成分對脂多糖可抑制破骨細胞活性從而發揮調控骨量變化的作用。凌媛媛[22]實驗研究發現,蜈蚣和全蝎兩者細粉的混合物可通過抑制RANKL/NF-κB介導的破骨細胞分化阻止CIA小鼠關節骨破壞。蒙海燕等[23]也發現鹿角膠能顯著降低去卵巢后破骨細胞數目,抑制骨吸收。

3.5 抑制外周與中樞敏化 持續性、對稱性的關節疼痛是類風濕關節炎最常見的臨床癥狀之一。一項流行病學調查發現,約70%的類風濕關節炎患者將疼痛改善作為首要訴求[24]。在RA的炎癥過程中會激活關節的初級傳入神經纖維,導致外周和中樞敏化,敏化的過程被認為是RA疼痛的基礎。多項熱板法和扭體法鎮痛試驗結果顯示蟲類藥的水煎液及醇提取液能明顯延長小鼠熱板痛閾時間,減少醋酸致小鼠扭體次數[25-26]。竺愛琴[27]從蜈蚣毒液中鑒定出了一種多肽毒素,能夠選擇性地激活鎮痛藥的經典靶點TRPV1,抑制外周敏化,減緩疼痛。吳珊[28]制備穿山甲鱗甲乙醇提取物發現,其鎮痛作用強度與給藥劑量成一定量效關系,其鎮痛作用可能與降低去甲腎上腺素、前列腺素E2的含量有關。有研究報道了全蝎的有效成分蝎毒素,其能調節電壓門控離子通道,而該通道在傷害感受疼痛中發揮關鍵作用[29]。楊雅莉[30]發現,鼠婦蛋白提取物也有鎮痛作用,其作用機制可能與提高小鼠腦內5-羥色胺含量有關。

3.6 調節腸道菌群 目前普遍認為,腸道菌群與人體免疫功能密切相關。有研究表明,有害微生物能夠破壞腸黏膜屏障的完整性,誘導腸黏膜下炎癥發生,其產生的多種促炎因子隨血液循環富集于關節,以腸-關節軸形式參與到RA發生發展中[31]。益生菌通過產生抗生素和加強腸道屏障來緩解RA癥狀。王志衡等[32]研究止痙散對小鼠腸道菌群的影響,結果表明全蝎、蜈蚣的混懸液能夠顯著降低炎癥相關微生物毛螺菌、螺桿菌等,提高乳酸菌等益生菌含量,改變盲腸與直腸部位腸道菌群的種類及豐度,從而改善CIA小鼠的關節癥狀。

4 小 結

中醫學認為,類風濕關節炎病痼日久,治療棘手,單用草木之品難以透達,往往需要配用蟲類走竄之物使氣血流通,營衛調和,絡脈通利方能收效?，F代藥理研究和臨床研究表明,蟲類藥可以直接或間接地活化免疫細胞,下調促炎因子表達,改善微循環,調控外周及中樞神經遞質,抑制破骨生成,起到調節免疫、消炎鎮痛、延緩關節損害進程的作用。蟲類藥屬攻散之品,有耗散正氣之虞,可暫時應用以治標,不可以過量、過久應用,使用時應謹慎,以“祛邪而不傷正,效捷而不猛悍”為原則,防止損傷正氣,中病即止,時時以固護正氣為念。目前關于蟲類藥治療類風濕關節炎的基礎研究較少,缺乏對其有效成分的具體分析,未來可從分子機制和作用靶點等入手,探索蟲類藥治療類風濕關節炎的作用機制,為臨床治療提供科學依據。