急性胰腺炎藥物鎮痛研究進展

劉雄 劉斯瑤 杜鵬輝 藺際龑

廈門大學附屬第一醫院急診部，廈門 361000

【提要】 疼痛作為急性胰腺炎主要癥狀之一，與病情的進展密切相關，因此緩解腹痛是胰腺炎治療的重要目標。本文就急性胰腺炎疼痛機制及常見鎮痛藥物在急性胰腺炎應用當中的優勢、不足及研究進展進行綜述。

AP是消化系統常見的危重疾病，是指各種原因導致胰酶異常激活而對胰腺自身及周圍器官產生消化作用、引起以胰腺局部炎癥反應為主要特征，甚至導致器官功能障礙的急腹癥[1]。疼痛是AP的最主要癥狀，也是AP的診斷標準之一。97.3%的AP患者入院時伴隨不同程度的腹痛，患者出現精神煩躁、SIRS進展、呼吸運動受限甚至不能配合治療，且劇烈的腹痛與AP的嚴重程度相關，全身及局部并發癥發生率也更高[2]。因此緩解腹痛是AP臨床治療的重要目標，明顯疼痛的AP患者應在入院24 h內 接受鎮痛治療。目前臨床上應用較多的鎮痛藥物主要為阿片類和非甾體抗炎類，但由于有效性和安全性的證據有限，鮮見針對AP鎮痛治療的共識和指南。本文就AP疼痛機制及常見鎮痛藥物在AP應用當中的優勢、不足及研究進展進行綜述。

一、AP疼痛的相關機制

胰腺疾病的疼痛包括神經性疼痛、炎癥性疼痛和傷害性疼痛[3]，其發病機制涉及多種分子，包括神經營養因子、神經肽、蛋白酶活化受體、硫化氫、離子通道（如瞬態受體電位通道）和T型Ca2+通道等。也有證據表明，神經免疫相互作用在胰腺炎或伴隨胰腺疼痛的發展中發揮了作用。

1.神經性疼痛：神經性疼痛是由于胰腺內感覺神經末梢受損以及周圍神經系統和中樞神經系統的神經可塑性改變引起的。背根神經節（dorsal root ganglion，DRG）作為初級神經元，其遠端分布于各種組織器官，負責接收來自身體感受器的所有神經沖動，并將它們傳輸到脊髓。在炎癥過程中，DRG中的阿片受體被轉運到炎癥部位的周圍感覺神經末梢[4]。阿片受體主要有μ(MOR)、δ(DOR)、κ(KOR)和痛敏肽(NOR)4種類型，KOR屬于G蛋白偶聯的跨膜受體，廣泛分布于中樞和外周神經系統。近期國內研究團隊發現[5]，在AP小鼠中，KOR的表達明顯減少。AP可引起DRG的一氧化氮(NO)及誘導型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)分泌增加，激活NF-κB通路，導致疼痛因子大量釋放，引起疼痛。通過對DRG細胞的體外治療實驗發現，抑制NF-κB可促進KOR的形成，而NF-κB在KOR活化后沒有改變。此外動物實驗表明NO 供體增加了小鼠的疼痛反應，而NO清道夫、NF-κB抑制劑或KOR激動劑則可減弱這種反應。這些結果均提示iNOS/NO/NF-κB/KOR可能是AP疼痛的一個重要機制。

2.炎癥性疼痛及傷害性疼痛：炎癥性疼痛及傷害性疼痛是指各種傷害性刺激，如胰管阻塞致導管內壓力增加、腹部外傷或化學作用（酒精等），導致腺泡細胞被破壞，消化酶(胰蛋白酶、糜蛋白酶、彈性蛋白酶)釋放到周圍環境中，引起胰腺組織內持續性炎癥，進而作用于胰腺內的痛覺感受器引起疼痛感受[3，6]。AP發病初期，胰腺腺泡中的胰酶被逐漸激活，使得胰腺自身形成消化現象。同時，局部炎癥使中性粒細胞、巨噬細胞、內皮細胞系統激活，導致大量炎癥遞質和細胞因子被釋放。炎癥遞質TNF-α、IL-1b、IL-8等在AP胰周組織、門靜脈系統和體循環中的增加，被認為是導致SIRS發展的原因[7-8]?；罨膯魏思毎茿P中全身炎癥和組織損傷惡化的核心，單核細胞激活的重要遞質是損傷相關分子模式(damageassociated molecular patterns，DAMPs)，它在腺泡細胞壞死后被釋放[9]。DAMPs通過與免疫細胞上的不同受體結合來調節其作用，通過Toll樣受體(toll-like receptors，TLRs)激活NF-κB通路，繼而介導促炎細胞因子、趨化因子和黏附分子的基因表達，最終導致大量促炎細胞因子（TNF、IL-1β、IL-6、IL-18等）的產生。高遷移率族蛋白B1(high mobility group box 1，HMGB1)是DAMPs結合受體之一[10]，細胞外的HMGB1通過激活晚期糖基化終末產物(advanced glycation end products，RAGE)和TLR4促進炎癥反應并參與炎癥性疼痛過程。有學者發現[11]，在AP早期HMGB1中和抗體能夠緩解小鼠疼痛過敏情況，而不影響炎癥反應，因而認為HMGB1在小鼠AP早期主要通過激活RAGE和CXCL12/CXCR4信號軸介導胰腺疼痛，而不是炎癥。

二、阿片類藥物在AP中的應用

作為AP常規治療的一部分，阿片類藥物受到廣泛關注。與其他鎮痛方法相比，阿片類藥物可以減少對輔助鎮痛的需要[12]，且多數研究認為阿片類藥物與其他鎮痛藥物在胰腺炎并發癥或臨床嚴重不良事件的風險方面無統計學意義[13-14]。但最近一項動物研究指出[15]，嗎啡不僅通過增加腸道屏障通透性加重病情，甚至可能導致胰腺上皮細胞損傷后修復的延遲，并且這種效應能夠在MOR基因敲除小鼠中或納洛酮的作用下被拮抗，因此推測嗎啡可能通過MOR增加AP的嚴重程度。同時對于那些反復發作的AP患者，阿片類藥物成癮風險也日益突出[16]。此外阿片類還存在引起Odis括約肌壓力升高誘發胰腺炎[17]，引起小腸麻痹以及呼吸抑制等風險。選擇性KOR激動劑是近年來疼痛研究的熱點，其具有鎮痛效果好、不良反應少的優點，研究發現KOR基因缺陷小鼠對內臟疼痛刺激的反應比野生型小鼠更加明顯，推測KOR與內臟痛覺的緩解有關[18]。作為一種選擇性KOR激動劑，納布啡能夠在激活KOR同時拮抗MOR[19]，研究指出納布啡在緩解疼痛方面與嗎啡[20]無顯著差異，但納布啡可以抑制MOR，從而減少由MOR興奮引起的惡心、嘔吐、瘙癢和其他不良反應。此外納布啡對呼吸抑制也存在“天花板效應”，因此在使用過程中更加安全。

三、非甾體類抗炎藥在AP中的應用

非甾體抗炎藥已經被強烈推薦作為多模式鎮痛策略的組成部分，并已被證明可以減少無禁忌證患者大手術后靜脈自控鎮痛（patient-controlled intravenous analgesia，PCIA）的嗎啡用量[21]。研究證實，在圍術期接受非甾體抗炎藥的患者發生胰腺炎的可能性降低了64%，患中度至重度胰腺炎的可能性降低90%，表明非甾體抗炎藥在AP的預防及降低嚴重程度中起著一定作用[22]。AP以急性炎癥為特征，抑制或衰減促炎遞質可以降低AP的嚴重程度，應用非甾體抗炎藥可有效抑制環氧合酶和磷脂酶A2在AP炎癥反應中的作用[23]。在大多數動物研究中，采用非甾體抗炎藥治療AP都取得了一定的效果，包括淀粉酶、脂肪酶、促炎細胞因子水平下降，氧化損傷及組織病理學變化減輕和病死率下降等。臨床研究也證實，非甾體抗炎藥能有效抑制促炎細胞因子、緩解疼痛、改善系統性并發癥和降低死亡。在AP大鼠中[24-25]，研究人員觀察到COX-2過度表達的現象，而COX-1的表達基本保持不變；應用COX-2受體抑制劑能夠減輕AP的嚴重程度，并改善腎功能和呼吸功能，推測與COX-2受體抑制劑通過抑制AP大鼠胰腺中NFκB的激活和TNF-α mRNA的表達[25-26]，致使血清TNF-α、IL-1、IL-6水平降低，最終減輕炎癥反應相關。塞來昔布作為選擇性COX-2受體抑制劑之一，在動物實驗中顯示出強大的抗炎作用，相較于其他非甾體抗炎藥，其能夠顯著降低IL-1、IL-6水平。Wang等[27]的臨床研究發現，經塞來昔布治療后，AP患者IL-6、TNF-α水平顯著下降，而抗炎細胞因子IL-10水平顯著升高。但是目前仍需要更多關于非甾體抗炎藥的研究以評估其對IL-10水平的影響。Alhan等[28]觀察了塞來昔布對AP患者病死率的影響，發現常規劑量使用塞來昔布不影響患者病死率，但是在較高劑量(30 g/L)時，AP病死率顯著降低。與AP患者使用非甾體抗炎藥相關的不良事件很少被報道，不論是與安慰劑相比較還是與嗎啡相比，非甾體抗炎藥在治療過程中不良事件如胃腸道出血等發生率并沒有增加。相關薈萃分析指出[13]，在AP早期（24 h內）應用非甾體抗炎藥顯示出與阿片類藥物相似的止痛效果，且不良反應類似，表明它是阿片類藥物的合理替代品，但是缺乏24 h以后的數據。

綜上所述，目前評估止痛藥物在AP患者中的療效和安全性的研究是有限的[17]，不同指南對AP鎮痛的推薦沒有定論?，F階段尚缺乏關于阿片類藥物與非甾體類抗炎藥特別是COX-2抑制劑用于緩解AP患者疼痛的臨床對照試驗；比較不同鎮痛藥的隨機對照試驗亦存在較高的偏倚和異質性風險。因此需在AP患者中進一步進行更嚴密的隨機對照試驗，以提供更多的證據。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突