藤茶提取液對電離輻射損傷造血系統的防護作用研究

王志允　勾文峰　郭江紅　許飛飛　李祎亮　侯文彬

摘 要：采用1，1-二苯基-2-苦基肼自由基（ DPPH） 和總抗氧化能力檢測（ ABTS） 兩種方法體外檢測藤茶提取液的抗氧化能力;然后進行生存率實驗，將40 只雄性C57BL/ 6J 小鼠隨機分為照射組、照射+藤茶提取液低、中、高劑量組（0. 8 g/ kg、1. 6 g/ kg、2. 4 g/ kg） ，所有小鼠均進行致死劑量7. 2 Gy 照射，檢測藤茶提取液對照射后小鼠的生存影響;隨后在電離輻射損傷造血系統實驗中將50 只雄性C57BL/ 6J 小鼠隨機分為5 組：空白對照組、照射組、照射+藤茶提取液低、中、高劑量組，經4 Gy 全身照射后，觀察藤茶提取液對電離輻射后小鼠臟器指數、造血指標等的影響，并測定肝臟中總超氧化物歧化酶（ T-SOD） 和谷胱甘肽（ GSH） 的變化。實驗結果表明，藤茶提取液對DPPH 自由基清除率為74. 35%，對ABTS 自由基清除率為93. 14%，能夠提高7. 2 Gy 照射下小鼠的生存率（ 照射組生存率為30%，低劑量組生存率為100%，中劑量組生存率為90%，高劑量組生存率為90%） ，并改善4 Gy 全身照射所導致造血系統損傷小鼠的臟器指數和造血指標，還能升高照射小鼠肝臟中T-SOD 活力以及GSH 的含量。藤茶提取液具有較強的抗氧化能力，能提高電離輻射后小鼠的生存率，并改善其引起的造血系統損傷，有望成為電離輻射導致造血系統損傷的中藥防護劑。

關鍵詞：藤茶提取液;抗氧化能力;造血損傷;電離輻射防護

中圖分類號：R818 文獻標識碼：A

電離輻射損傷的防護是支撐國家公共安全體系建設的重要內容之一，隨著電離輻射在醫療、工業、農業等多個領域的廣泛應用，電離輻射損傷的防護越來越受到關注和重視。電離輻射往往會誘導產生大量自由基， 尤其是活性氧（ Reactiveoxygen species，ROS），這會導致機體的抗氧化系統失衡，產生急性損傷、免疫功能衰退等現象，然而相應的防護卻仍缺乏行之有效的手段[1] 。造血系統對于電離輻射尤為敏感，造血系統的損傷常常是導致死亡的重要原因，而照射后造血功能的恢復與否則是電離輻射防護的關鍵所在[2] 。目前所應用的電離輻射防護藥物往往存在如毒副作用大、功效單一等限制，難以有效的恢復機體功能，因此，尋找安全、有效的輻射防護劑已成為目前輻射領域研究的熱點及難點[3] 。

中醫藥具有整體治療的特點，在現代中醫藥發展進程中發現，中藥能夠對輻射引起的多器官損傷具有廣泛保護作用[4] ;中醫認為，輻射乃火熱之邪，基本病機表現為傷陽耗氣，不僅能干擾臟器功能，還能使機體氣血虧虛，陰陽失調。目前，已發現清熱類中藥能清解熱毒，對于電離輻射導致的損傷具有較好的保護作用[5-8] 。

藤茶（Ampelopsis grossedentata） 為葡萄科蛇葡萄屬顯齒蛇葡萄的干燥葉，其性涼，味甘、酸;能入脾、胃、肺經;分布于我國長江流域以南，在湖南、廣東等地多作為茶飲，有清熱解毒、潤肺生津、健脾和胃等功效[9-10] ;現代研究表明藤茶具有抗氧化、抗炎等作用。藤茶提取物可通過升高小鼠體內超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）、還原型谷胱甘肽（Reduced glutathione，GSH） 等相關抗氧化物的活性來阻止小鼠體內脂質的過氧化從而調節機體抗氧化系統平衡[11] ;同時藤茶提取物能夠過抑制NF-κB 和MAPK 等信號通路抑制炎癥反應來發揮抗炎作用[12] 。

本研究采用137 Cs γ 射線對小鼠進行全身照射建立電離輻射損傷造血系統模型，研究藤茶提取液對輻射損傷小鼠造血系統的防護作用，為藤茶在電離輻射防護等方面的應用提供實驗依據。

1 材料與方法

1. 1 動物

90 只C57BL/ 6J 小鼠， 雄性， SPF 級， 體重（20±2）g（購自北京華阜康生物科技股份有限公司，生產批號：SCXK（京）2019-0008），飼養在中國醫學科學院放射醫學研究所的無特定病原體級實驗動物中心， 動物許可證號： SYXK （ 津） 2019 -0002，相對濕度 40% ～ 60%，飼養溫度 18 ～ 25 ℃ ，光明和黑暗每12 小時交替一次。

1. 2 藥物與試劑

藤茶（購自湖南省郴州市永興縣湘陰渡街道石塘村，由天津市藥物研究院周福軍老師鑒定為葡萄科蛇葡萄屬顯齒蛇葡萄Ampelopsisgrossedentata 的干燥葉，生產批號為20200512）;1，1-二苯基- 2 -苦基肼自由基（1，1 -diphenyl- 2 -picrylhydrazyl，DPPH） 購自梯希愛（ 上海） 化成工業發展有限公司;奎諾二甲基丙烯酸酯（Trolox），為維生素E 類似物，購自上海阿拉丁生化科技股份有限公司; 總抗氧化能力檢測試劑盒（ TotalAntioxidant Capacity Assay Kit with ABTS method，ABTS 法）以及BCA 蛋白濃度測定試劑盒（ 增強型）均購自上海碧云天生物技術有限公司;總超氧化物歧化酶（Total-superoxide dismutase，T-SOD）測試盒（ 羥胺法）、還原型谷胱甘肽（ Glutathione，GSH）測定試劑盒（微板法） 均購自南京建成生物工程研究所。

1. 3 照射條件

應用Gammacell 40 Exactor 137 Cs γ 射線照射源（加拿大Best Theratronics 公司） 對照射組以及照射+藤茶提取液低、中、高各劑量組小鼠進行全身照射，劑量率0. 99 Gy/ min。

1. 4 藤茶提取液的制備

應用加熱回流法進行提取，精密稱取藤茶50. 000 g（萬分之一天平，美國奧豪斯公司），加入純水1 000 mL（超純水系統，Millipore 公司），煮沸提取半小時，過濾，將濾液放入燒杯中靜置放涼，濾渣中再加入純水1 000 mL，提取半小時，合并濾液，靜置放涼后進行離心，5 000 r/ min 離心20min，上清液即為藤茶水提液。

1. 5 DPPH 法測定藤茶提取液抗氧化能力

精密稱取1. 97 mg DPPH，加入25 mL 無水乙醇配制成濃度為200 μmol/ L 的DPPH 儲備液，并避光保存。在96 孔板上按照濃度梯度順序每孔加入 20 μL 不同濃度的藤茶提取液（以無水乙醇配制，最終濃度分別為 0、0. 25、0. 5、1、2、4、6、8μg/ mL），每個濃度設置3 個平行實驗組，以等量的無水乙醇作為空白對照。以上每孔各加入180μL 濃度為200 μmol/ L 的DPPH 儲備液，室溫下避光靜置孵育 30 min，使用酶標儀（Infinite F Plex酶標儀，瑞士Tecan 公司）測定各孔在517 nm 波長處的吸光度值，并計算藤茶提取液對DPPH 自由基的清除率：

式中，A1 為藤茶提取液的吸光度值;A0 為空白對照的吸光度值。

1. 6 ABTS 法測定藤茶提取液抗氧化能力

按照ABTS 法總抗氧化能力檢測試劑盒說明書操作， 室溫條件下， 提前12 ～ 16 h 預先配制ABTS 工作母液（將ABTS 溶液與氧化劑溶液1 ∶ 1等體積混勻），使用前用80%乙醇50 倍稀釋配置成 ABTS 工作液。于96 孔板按照濃度梯度順序依次在每孔中加入10 μL 不同濃度的藤茶提取液（以80%乙醇配制，最終濃度分別為0、0. 25、0. 5、1、2、4、6、8 μg/ mL），每個濃度設置3 個平行實驗組，以等量的80%乙醇作為空白對照。以上每孔各加入200 μL ABTS 工作液，室溫下避光靜置5min，使用酶標儀測定其在405 nm 波長處的吸光度值， 并計算藤茶提取液對ABTS 自由基的清除率：

式中，A1 為藤茶提取液的吸光度值;A0 為空白對照的吸光度值。

1. 7 動物的分組及處理

生存率實驗分組：40 只小鼠隨機分為4 組，分別為照射組、照射加藤茶提取液低劑量組（0. 8 g/kg）、照射加藤茶提取液中劑量組（1. 6 g/ kg）、照射加藤茶提取液高劑量組（2. 4 g/ kg），每組10 只。

輻射損傷造血系統實驗分組：50 只小鼠隨機分為5 組，分別為空白對照組、照射組、照射+藤茶提取液低劑量組（0. 8 g/ kg）、照射+藤茶提取液中劑量組（1. 6 g/ kg）、照射+藤茶提取液高劑量組（2. 4 g/ kg），每組10 只。

1. 8 給藥與照射

生存率實驗：灌胃給藥，按照小鼠體重以10mL/ kg 的劑量分別對藤茶提取液低劑量組（0. 8 g/kg）、中劑量組（1. 6 g/ kg）、高劑量組（2. 4 g/ kg）進行給藥，同時照射組給予等量的水。在連續給藥5天后，對照射組以及藤茶提取液低、中、高三個劑量給藥組進行全身7. 2 Gy 的致死劑量照射。照射后，再連續給藥7 天，期間記錄小鼠的存活數量和存活天數，并進行分析。

輻射損傷造血系統實驗：灌胃給藥，按照小鼠體重以10 mL/ kg 的劑量分別對藤茶提取液低劑量組（0. 8 g/ kg）、中劑量組（1. 6 g/ kg）、高劑量組（2. 4 g/ kg）進行給藥，同時空白對照組與照射組每天給予等量的水。給藥5 天后，對照射組以及藤茶提取液低、中、高三個劑量給藥組進行全身4Gy 的照射以建立輻射損傷造血系統模型。照射后連續給藥7 天，期間觀察小鼠狀態變化，7 天后，處死小鼠并測定相關指標。

1. 9 生存率分析

照射后，每天記錄各組實驗小鼠的存活情況。照射后第30 天處死全部存活小鼠，并對實驗小鼠的存活率和存活天數進行數據分析。

1. 10 外周血指標檢測

照射后第7 天，經眼球摘除法收集小鼠血液于含有乙二胺四乙酸二鉀（ EDTA-K2） 的抗凝管中，應用全自動血液分析儀（BC-2800vet 全自動血液分析儀，深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司）對血樣進行檢測，記錄包括血液紅細胞數、白細胞數、血小板數、中性粒細胞數以及淋巴細胞數等各項指標的變化。

1. 11 股骨骨髓有核細胞數目檢測

取小鼠單側股骨，用無菌注射器抽取1 mL 預冷的PBS 液，并輕輕插入股骨的骨髓腔，緩慢沖出骨髓細胞（骨內的軟紅色組織） 并收集，直到所有的紅色骨髓被移除，觀察到骨骼顏色為白色為止。將收集到的骨髓細胞懸液置于冰上并搖勻，經200目篩網過濾后，應用全自動血液分析儀，檢測股骨骨髓有核細胞數目。

1. 12 臟器指數計算

于照射后第7 天，取血前稱量各組小鼠體重，脫頸處死后摘取各組的胸腺、性腺、胰腺、脾、肺、腎等臟器并稱重而后計算臟器指數：

臟器指數=臟器質量（g） / 小鼠質量（g）

1. 13 T-SOD 活力和GSH 含量檢測

照射后7 天，摘取各組小鼠的新鮮肝臟，并從中準確稱取40 mg，按照重量體積比（ g ∶ mL） =1 ∶ 9 的比例加入預冷的生理鹽水（0. 9%）360 μL，在冰水浴的條件下，進行機械勻漿，制備成10%的勻漿液，3 000 r/ min 離心10 min，取上清液分裝待測。并應用BCA 的方法測定肝臟組織中的蛋白濃度，按照試劑盒說明書進行T-SOD 活力與GSH含量的測定。

1. 14 統計學處理

實驗數據采用Graphpad Prism 8. 0. 1 統計分析軟件進行數據處理與分析，對數據結果進行組間兩兩比較，采用t 檢驗或方差分析進行統計學分析，其中p<0. 05 表示有顯著性差異，p <0. 01 表示有非常顯著性差異。

2 結果

2. 1 藤茶提取液的體外抗氧化能力檢測

DPPH 和ABTS 是常見的評價親脂性和親水性物質抗氧化能力的檢測方法，因此我們運用這兩種方法對藤茶提取液的抗氧化能力展開檢測，結果示于圖1。在DPPH 檢測藤茶提取液的抗氧化能力實驗中，隨著藤茶提取液濃度的增加，其對DPPH 自由基的清除率也隨之升高，并在1 μg/ mL的濃度下趨于穩定， 此時的自由基清除率為69. 7%，而對照Trolox 對應的自由基清除率為83. 87%。結果表明，藤茶對DPPH 自由基的清除率在相同濃度下雖然不如陽性對照Trolox，但仍具備一定的自由基清除能力（圖1A）。

為了驗證藤茶的抗氧化能力，我們又采用了ABTS 法測定藤茶的抗氧化能力，隨著藤茶提取液濃度的增加，其對ABTS 自由基的清除能力逐漸增加直至整體趨勢最終趨于平緩，呈現出了較為明顯的量效關系（圖1B）。和DPPH 自由基清除率相比，藤茶提取液對ABTS 自由基的清除率更強，當樣品濃度為4 μg/ mL 及以上時，藤茶提取液的清除率逐漸趨于穩定，達到了90. 9%，此時，對照Trolox 的清除率為96. 9%。

通過DPPH 和ABTS 兩種方法測定藤茶提取液的抗氧化能力，可以發現，相比之下，藤茶提取液對水溶性自由基ABTS 的清除率更好，而對脂溶性的自由基DPPH 的清除率較低，說明藤茶提取液在體外具有著較強的水溶性自由基清除能力來發揮抗氧化作用。

2. 2 藤茶提取液對致死劑量照射下小鼠生存率的影響

在致死劑量（7. 2 Gy） 照射后，可以觀察到小鼠出現了皮毛干枯、食欲減退、行動遲緩等表現，從照射后第11 天開始，照射組小鼠開始出現了死亡，并在隨后的幾天內出現了死亡持續（見圖2）;與照射組相比，照射+藤茶提取液低劑量組、中劑量組、高劑量組的小鼠死亡數目均有所減少，其中低劑量組的生存率為100%（圖2A，p<0. 01），中劑量組和高劑量組的生存率為90%（圖2B 和C，p <0. 01），而照射組的生存率最終為30%，相比之下，藤茶提取液低、中、高劑量組的生存率均明顯提高且差異非常顯著。Kaplan Meier 生存分析（圖2A～ C 中虛線） 顯示，照射組的中位生存時間為16天，低中高各個劑量組的中位生存時間為30 天，由此可見藤茶提取液能夠顯著延長致死劑量照射下小鼠的存活時間，提高生存率。

2. 3藤茶提取液對照射后小鼠外周血指標的影響

造血系統對輻射極為敏感，我們對照射后各組小鼠外周血的血常規指標展開檢測，結果如圖3所示。由圖3 可見，與空白對照組相比，經4 Gy137 Cs γ 射線全身照射后，照射組的小鼠外周血中的紅細胞計數、白細胞計數、血紅蛋白含量、淋巴細胞百分比以及血小板計數顯著減少（圖3A ～ E，p<0. 01），而中性粒細胞百分比增加非常顯著（圖3F，p<0. 01）;與照射組相比較，照射后，藤茶提取液各劑量組的小鼠外周血中的紅細胞計數、白細胞計數以及血紅蛋白含量相比之下均有了明顯的增加（圖3A～ C，p<0. 05），但是藤茶提取液各劑量組小鼠外周血中的淋巴細胞百分比以及血小板計數沒有明顯的改變（圖3D～ E）。

與照射組比較，中性粒細胞的百分比在藤茶提取液低劑量給藥的情況下沒有顯著性的降低，但隨著給藥劑量的增加，中、高劑量組的中性粒細胞百分比下降明顯，且差異顯著（圖3F，p<0. 01）。

綜合外周血指標的變化，發現藤茶提取液能夠顯著改善照射后外周血的紅細胞計數、白細胞計數、血紅蛋白含量以及中性粒細胞百分比，但對于外周血中的淋巴細胞百分比與血小板計數沒有明顯的改善作用，說明藤茶提取液能夠有效的改善且部分恢復輻射對于造血系統的損傷，具有一定的輻射防護作用。

2. 4 藤茶提取液對照射后小鼠臟器指數的影響

組織的變化往往一定程度上反映著輻射對機體的損傷程度，所以我們對照射后小鼠體內各部位臟器的臟器指數展開研究，結果如圖4 所示。圖4 結果顯示：與空白對照組相比，經4 Gy 全身照射后，照射組小鼠的臟器均有不同程度的損傷，小鼠的脾臟指數和胸腺指數有了非常顯著性的降低（圖4A，4D，p<0. 01），說明照射對發揮造血功能的主要臟器造成了較為明顯的損傷;同時，小鼠的腎和性腺等臟器在照射后也有一定程度的損傷。

與照射組相比，藤茶提取液給藥的各個劑量組當中，中劑量組給藥的脾臟指數和胸腺指數有顯著升高（圖4A，4 D，p<0. 05），說明藤茶提取液對輻射損傷的主要造血臟器如脾臟、胸腺有一定的保護作用，但對其他臟器如肺、腎、性腺、胰腺等，無明顯的保護作用（圖4B、C，E、F）。

2. 5 藤茶提取液對照射后小鼠股骨骨髓有核細胞數的影響

輻射往往會造成骨髓造血細胞的凋亡和壞死，因此我們對照射后小鼠的股骨有核細胞數進行檢測，結果如圖5 所示。圖5 結果顯示：與空白對照組相比，照射組的股骨骨髓有核細胞數顯著降低（p <0. 05），說明照射對于小鼠的股骨骨髓有核細胞造成了嚴重的損傷。與照射組相比，藤茶提取液各個劑量組的股骨骨髓有核細胞數均有一定的增長， 其中高劑量的增加具有顯著性（ p <0. 05），證明了藤茶提取液能夠緩解照射導致的小鼠骨髓造血細胞損傷，具有一定的輻射防護作用。

2. 6 藤茶提取液對照射后小鼠肝臟中T-SOD 活力和GSH 含量的影響

為驗證藤茶提取液是否在體內也能發揮抗氧化能力，清除輻射產生的自由基以達到輻射防護的效果，首先檢測了小鼠肝臟中T-SOD 活力，結果示于圖6A。由圖6A 可見，與空白對照組相比，照射組小鼠肝臟中的T-SOD 含量顯著性下降（ p <0. 01），說明照射后，由于水在小鼠體內電離產生了大量自由基導致小鼠體內抗氧化酶的含量下降明顯，損害了機體的氧化還原平衡，進而導致機體損傷嚴重。與照射組相比，藤茶提取液的各個劑量組均能夠顯著升高小鼠肝臟中T-SOD 的活力，其中低劑量組的恢復效果最為顯著（p<0. 01）。

隨后，又對小鼠肝臟中的GSH 含量進行了檢測，結果示于圖6B。由圖6B 可見，與空白對照組相比，照射組的小鼠肝臟中GSH 含量下降顯著（p<0. 01），說明了照射后，小鼠肝臟中的非酶性抗氧化物含量也受到了嚴重影響，而與照射組相比，藤茶提取液的各個劑量組均能升高小鼠肝臟中的GSH 含量，其中中劑量組小鼠肝臟中的GSH 含量恢復最為明顯（p<0. 05），具有顯著性差異。

上述實驗結果說明，藤茶提取液能夠提高機體的T-SOD 活力與GSH 含量，增強機體的抗氧化能力，從而清除輻射產生的大量自由基，有效減弱輻射所導致的肝臟損傷。

3 討論

電離輻射的本質是一種能量[13] ，由射線（ X射線/ γ 射線） 或者粒子組成，當生物機體受到電離輻射后往往會導致急性放射損傷，這是一種由短時間內高劑量照射全身或部分機體而引起的疾病，造血系統損傷就是其中的代表性疾病之一[14-16] 。

針對當前電離輻射的應用前景以及可能帶來的輻射損傷，目前對于急性放射損傷的藥物很少，這其中最具代表性的就是氨磷?。╓R2721）[17-18] ，但這類藥物往往具有較大的毒副作用（嘔吐、惡心和低血壓等）[14，19] ，嚴重影響了臨床應用，所以尋找新的輻射防護藥物的要求已經越來越迫切。

中藥是以中國傳統醫藥理論來指導采集、炮制、制劑，說明作用機理，并指導臨床應用的藥物，具備藥源廣、毒性低、多靶點、多層次治療的優點，因此越來越多的科研工作者將目光轉向這一領域，并發現了中藥在輻射防護這一領域的廣大應用前景[8，20-21] 。研究發現，許多清熱類中藥在輻射損傷的研究中具有顯著的防護效果，如白鮮皮[5] 、蘆薈[6] 、黃杞葉[7] 等等。

藤茶能清熱解毒、潤肺生津、健脾和胃，且具有著一定的抗氧化作用， 體外抗氧化實驗證明[22] ，藤茶能夠有效的清除自由基，因此，我們推斷藤茶能夠清除體內電離輻射所產生的大量自由基，發揮一定的保護作用。

本實驗對小鼠進行致死劑量照射（7. 2 Gy），生存率實驗證實藤茶提取液能顯著延長小鼠存活時間，表現出了良好的輻射防護效果。

眾所周知，造血系統對輻射極為敏感，當機體遭受電離輻射時，最先發生變化的就是血液學改變[23] 。為了驗證藤茶提取液能否對造血系統發揮輻射防護作用，我們采用4 Gy 的全身照射來構建輻射損傷造血系統模型，研究結果顯示，在照射后，照射組小鼠外周血的血常規指標有著顯著的變化[7，23-27] ，而與照射組相比，藤茶提取液的給藥組具有較為明顯的改善。此外，我們還統計了小鼠的臟器指數，發現在照射后，除了小鼠的主要造血臟器如脾臟和胸腺的臟器指數發生了顯著性的下降[24] ，其余臟器指數如肺、腎、性腺、胰腺等臟器指數沒有明顯變化，說明只有小鼠的造血系統相關的臟器受到了嚴重損害，其余臟器目前表現還不明顯;但是藤茶提取液的給藥組的脾臟和胸腺臟器指數相對于照射組來說，是有明顯的升高的，說明藤茶提取液能夠恢復照射后小鼠的造血臟器的功能，緩解照射對造血臟器的損傷。

骨髓是機體最主要的造血器官，在照射后，小鼠股骨骨髓有核細胞數明顯減少[7，25-26] ，說明照射已經嚴重損壞了機體的造血功能，相比之下，藤茶給藥組能夠升高照射后的股骨骨髓有核細胞數，恢復機體的造血功能。

T-SOD 與GSH 是機體中重要的還原劑，多在肝臟中參與機體的代謝進程，能夠在一定程度上反映機體抗氧化體系的功能狀態。T-SOD 可減輕由輻射產生的大量自由基引起的氧化損傷，提高機體抗氧化能力[27-28] ;而GSH 能夠還原體內有害的過氧化物來保護機體[22，27] 。研究結果顯示，藤茶給藥組能夠緩解照射后小鼠肝臟中T-SOD 與GSH 含量的下降，說明藤茶提取液能夠發揮抗氧化作用，清除輻射所產生的自由基來發揮防護的能力[22，29] 。

綜上所述，藤茶提取液具備一定的抗氧化能力，能夠提高致死劑量照射下小鼠的生存率與中位生存時間，并能夠緩解輻射導致的造血系統損傷，表現出一定的輻射防護能力，為中藥在輻射防護領域的開發與應用提供實驗依據，促進中藥的現代化應用與發展;但是由于輻射損傷造血系統的機制復雜，影響因素繁多，所以藤茶具體發揮輻射防護作用的有效成分以及相關的作用機制，還有待進一步深入研究。

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