急性缺血性卒中血管內治療圍手術期抗凝治療研究進展

許亞寧，張猛

卒中是我國第3位死亡原因，2019年我國新發卒中394萬例，卒中死亡人數為219萬例，其中急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）分別占72.8%和47.0%，給醫療衛生系統帶來了巨大負擔[1]?？鼓委熥鳛橐环N有效抑制血栓形成的方法，其應用于AIS患者由來已久[2]。但由于具有較高的出血風險，抗凝治療在AIS急性期救治中的地位一直飽受爭議。近年來，隨著血管內治療（endovascular treatment，EVT）的快速發展，為了預防EVT過程中血管損傷誘發的血栓形成和顱內血管再閉塞，抗凝治療再次被神經科醫師所重視。然而，抗凝藥物的使用是否會增加嚴重出血風險，以及是否對患者的長期預后具有積極影響等問題仍然存在爭議。因此，本綜述旨在對近年來有關EVT圍手術期抗凝治療的相關研究進行總結，以期提供更清晰的認識，促進AIS患者治療策略的進一步優化。

1 血管內治療術前抗凝

2015年之前，多項研究及其薈萃分析的結果表明，AIS發病早期進行抗凝治療會導致癥狀性顱內出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）的風險增加[3-5]，故國內外指南均不推薦AIS患者在發病后進行緊急抗凝治療[6-7]。此后，隨著荷蘭急性缺血性卒中血管內治療多中心隨機對照臨床試驗（multicenter randomized clinical trials of endovascular treatment of acute ischemic stroke in the Netherlands，MR CLEAN）等5項重要研究證實EVT相比標準藥物治療可以顯著改善急性前循環大血管閉塞患者的預后[8-12]，EVT技術開始迅速發展。相較于接受標準藥物治療的患者，EVT患者顱內梗死病灶的發展和轉歸過程會發生改變，因此抗凝治療是否仍會明顯增加患者嚴重出血的風險成為了新的臨床問題。但截至目前，針對EVT術前抗凝的研究非常有限。

一項小樣本單臂研究分析了發病6 h內接受rt-PA治療和EVT橋接取栓的患者在術前聯合使用阿加曲班（100 μg/kg）的可行性和安全性。研究共納入10例患者，結果提示在接受rt-PA治療和EVT橋接取栓的患者中術前聯合使用阿加曲班是安全可行的，不會導致EVT延遲，患者的血管有效再通率可達90%，且無患者出現手術并發癥或死亡[13]。分別基于“跟著指南走”卒中項目（get with the guidelinesstroke，GWTG-Stroke）和卒中血管內治療登記（endovascular stroke treatment registry，ENDOSTROKE-Registry）2個隊列進行的回顧性分析，對正在使用維生素K拮抗劑（vitamin K antagonist，VKA）的患者接受EVT的安全性進行了評估，結果提示VKA不會增加EVT圍手術期sICH或任何顱內出血的發生率；但亞組分析提示，在INR＞1.7的患者中，使用VKA的sICH風險明顯高于未使用VKA[8.3%vs. 6.4%，校正比值比（adjusted OR，aOR）1.88，95%CI1.33～2.65][14-15]。分別基于德國卒中血管內治療登記（German stroke registry-endovascular treatment，GSR-ET）和荷蘭急性缺血性卒中血管內治療多中心隨機對照臨床試驗登記（multicenter randomized clinical trials of endovascular treatment of acute ischemic stroke in the Netherlands registry，MR CLEAN Registry）2個隊列進行的回顧性分析，對正在使用口服抗凝藥物[包括VKA和非維生素K拮抗劑口服抗凝藥物（non-vitamin K antagonist oral anticoagulant，NOAC）]的患者接受EVT的安全性進行了評估，結果同樣提示EVT術前使用抗凝藥物不會增加患者圍手術期顱內出血的風險和不良預后發生率[16-17]。針對伴有心房顫動的大血管閉塞（large vessel occlusion，LVO）型AIS患者，來自以色列的一項單中心研究結果提示，EVT術前是否足量使用抗凝藥物對于患者的血管再通率和良好預后率均沒有顯著影響[18]。

綜上所述，對于LVO-AIS患者，EVT術前使用阿加曲班（100 μg/kg）可能是安全的，但仍需更多大樣本研究進一步證明其有效性和安全性。對于術前正在口服抗凝藥物的患者，其EVT圍手術期顱內出血及不良預后的風險并未明顯增加，應該按照常規流程進行評估和EVT手術。

2 血管內治療術中抗凝

EVT術中使用抗凝藥物的主要目的是避免取栓器械在血管內操作時損傷內皮組織導致急性血栓形成，同時期望增加血管開通率，其中最常用的抗凝藥物為普通肝素（unfractionated heparin，UFH）。目前已發表的關于EVT術中使用UFH有效性和安全性的臨床研究結果并不一致。

2.1 血管內治療術中使用普通肝素抗凝的有效性 1998年，del Zoppo等[19]進行的動脈內重組尿激酶原溶栓治療急性腦血栓栓塞（prolyse in acute cerebral thromboembolism，PROACT）試驗分析了EVT術中使用UFH的劑量對血管再通率的影響。此研究中接受高劑量UFH（100 IU/kg推注，1000 IU/h持續輸注4 h）治療的患者中有9例（81.8%）實現了血管部分或完全再通[心肌梗死溶栓治療（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）分級2或3級]，接受低劑量UFH（2000 IU推注，500 IU/h持續輸注4 h）治療的患者則只有6例（40.0%）實現血管再通，這提示EVT患者的血管再通率可能與術中使用UFH的劑量存在相關性。此后，隨著取栓器械的發展，機械取栓的效率明顯提高，UFH對于血管再通的影響也發生了變化。幾項回顧性研究再次分析評估了EVT術中靜脈使用UFH的有效性。在腦缺血機械血栓清除多種取栓器械（multi mechanical embolus removal in cerebral ischemia，Multi MERCI）試驗的一項事后分析中，24例（58.5%）AIS患者在EVT術中使用UFH，中位劑量為3000 IU，結果提示術中使用UFH對于患者的血管成功再通（mTICI≥2b級）率無顯著影響，但與患者90 d良好預后（mRS評分≤2分）相關（OR5.89，95%CI1.34～25.92）[20]。在急性缺血性卒中大血管閉塞取栓血運重建（thrombectomy revascularization of large vessel occlusions in acute ischemic stroke，TREVO 2）研究的一項事后分析中，58例（33.5%）患者在EVT圍手術期靜脈使用UFH，中位劑量同樣為3000 IU，結果提示使用和未使用UFH的兩組患者血管成功再通率的差異不具有統計學意義，而90 d良好預后與使用UFH相關（OR5.30，95%CI1.70～16.48）[21]?；贛R CLEAN Registry隊列的兩項回顧性研究分別分析了EVT術中使用UFH及其濃度對AIS患者預后的影響[22-23]。其中一項研究納入了1488例患者，398例（26.7%）在EVT術中使用了UFH，中位劑量為5000 IU，該研究結果提示使用和未使用UFH的兩組患者血管成功再通率和功能預后的差異均不具有統計學意義，但在使用UFH比例更高的中心，患者預后更好[使用UFH的患者比例每增加10%，mRS評分更低的可能性增加7%，達到良好預后（mRS評分≤2分）的可能性增加10%][22]。另一項研究納入了3157例患者，55.4%的患者在EVT術中使用了UFH，其中1.8%的患者靜脈輸入UFH的濃度為2000 IU/L，26%為5000 IU/L，22%為10 000 IU/L，5.6%為25 000 IU/L，該研究結果提示UFH的濃度與患者血管成功再通率和預后之間均無明確關聯[23]。2022年3月，一項關于EVT圍手術期使用抗栓藥物的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）——荷蘭急性缺血性卒中血管內治療多中心隨機對照臨床試驗：圍手術期肝素或抗血小板藥物的使用（multicenter randomized clinical trial of endovascular treatment for acute ischemic stroke in the Netherlands：the effect of periprocedural medication：heparin，antiplatelet agents，both or neither，MR CLEAN-MED）結果發布。該研究最終入組628例患者，其中UFH組的332例患者在EVT術中首先推注5000 IU UFH，并繼續以500 IU/h（低劑量）或1250 IU/h（中劑量）持續給藥6 h，結果顯示EVT圍手術期抗凝治療不能增加血管再通率，且患者預后有更差的趨勢[共同比值比（common OR，cOR）0.81，95%CI0.61～1.08]，這種預后的差異在中劑量肝素組和未使用肝素組患者間具有統計學意義（cOR0.42，95%CI0.18～0.99）[24]。

上述幾項回顧性研究的結果提示，盡管EVT術中使用UFH不能有效提高血管再通率，但對于改善患者長期預后可能有積極作用。然而，這種效應在證據級別更高的RCT中卻沒有觀察到。不過，MR CLEAN-MED研究中部分患者在使用UFH的同時還使用了阿司匹林抑制血小板聚集，這種聯合用藥方案可能會增加顱內出血風險并抵消抗凝治療的獲益。因此，EVT術中使用UFH對患者預后的影響還有待更多研究進一步分析評價。

2.2 血管內治療術中使用普通肝素抗凝的安全性 TREVO 2的事后分析以及基于MR CLEAN Registry隊列的兩項回顧性研究結果提示，EVT術中患者是否使用UFH與sICH無明確關聯，但隨著UFH濃度的增加，sICH的發生風險會逐漸升高（aOR1.15，95%CI1.02～1.29）[21-23]。日本超急性腦栓塞血管內治療恢復登記（recovery by endovascular salvage for cerebral ultra-acute embolism-Japan registry，RESCUE-Japan Registry）研究的一項亞組分析中，409例（30.1%）患者在EVT術中靜脈推注3000～5000 IU UFH并以1000 IU/h維持，結果顯示全身肝素化與非癥狀性顱內出血的發生無明確關聯，但可降低sICH發生率（aOR0.405，95%CI0.205～0.801）[25]。一項基于法國缺血性卒中血管內治療（endovascular treatment in ischemic stroke，ETIS）多中心登記研究隊列的回顧性分析得到了類似結論，該研究共納入751例患者，其中223例在EVT術中使用了2500～5000 IU UFH，結果顯示，相較于未使用UFH的對照組，UFH組患者任何顱內出血（aOR0.48，95%CI0.34～0.68）和腦實質血腫型出血（aOR0.48，95%CI0.27～0.85）的發生率均更低[26]。對于這種看似“反?！钡默F象，上述研究的作者認為，“當顱內大血管閉塞時下游的微血管床內血流量減少，這導致血小板和中性粒細胞黏附于血管壁，進而造成微循環內的血栓形成，此時如果發生再灌注，則會使顱內出血的風險增大。EVT術中使用肝素可以抑制微循環內的血栓形成，從而降低顱內出血風險”[25-27]。針對前循環大血管串聯病變的AIS患者，意大利一項多中心回顧性研究結果顯示，入院ASPECTS≤7分的患者在EVT術中使用UFH劑量≥3000 IU與sICH風險增加有關[28]?；诖摬∽內∷ǎ╰hrombectomy in tandem lesions，TITAN）登記研究隊列的傾向得分匹配分析結果則進一步表明，對于前循環大血管串聯病變患者，EVT術中使用UFH在1500～2500 IU劑量范圍內是安全的；與對照組相比，UFH組任何顱內出血、腦實質血腫型出血和sICH的發生率均無顯著升高[29]。

綜上所述，EVT 術中使用UFH 在2500～5000 IU劑量范圍內應該是安全的，且有可能降低顱內出血的發生率。但對于已經有較大梗死核心的患者，EVT術中使用UFH應當更加謹慎，劑量不應超過3000 IU。目前的研究主要為回顧性研究，證據級別不高，今后仍需更多前瞻性研究來進一步評估EVT術中使用UFH的安全性和有效性，并確定UFH的最佳使用劑量。

3 血管內治療術后抗凝

盡管EVT已經可以使AIS患者的大血管再通率提高到接近90%，但只有36%～61%的患者可以獲得良好預后[30-35]，卒中復發和微循環障礙是導致血管再通患者預后不良的重要因素[36]。因此，EVT術后抗凝治療的主要目的是預防血管再閉塞和改善腦部微循環。

3.1 血管內治療術后24 h內靜脈抗凝 2019年，韓國一項研究評價了EVT術后使用阿加曲班抗凝的安全性和有效性，患者首先在3 min內靜脈給予負荷劑量（100 μg/kg）的阿加曲班，此后以3 μg/（kg·min）持續靜脈泵入24 h，使活化部分凝血活酶時間維持在基線水平的1.75～2.25倍，結果表明EVT術后直接給予阿加曲班可以減少患者短期（24 h或7 d）內血管再閉塞的發生率（24 h，2.5%vs. 6.0%，P=0.018；7 d，4.2%vs. 8.2%，P=0.020），同時也沒有增加腦出血等各種并發癥的發生率[37]。2022年，一項基于日本超急性腦栓塞血管內治療恢復登記2（recovery by endovascular salvage for cerebral ultra-acute embolism-Japan registry 2，RESCUE-Japan Registry 2）的回顧性分析評價了EVT術后24 h內靜脈使用UFH的安全性和有效性，UFH的中位劑量為10 000 IU/d（平均416.7 IU/h），研究結果表明，EVT術后使用UFH抗凝治療對患者良好預后和顱內出血的發生率均無顯著影響，但對血管再閉塞的情況未做報道[38]。MR CLEANMED研究結果提示，持續使用UFH會增加sICH發生率（aOR1.98，95%CI1.14～3.46），但這種效應主要與使用中等劑量UFH有關（aOR4.88，95%CI1.55～15.35），在低劑量UFH組患者中sICH風險的增加不具有統計學意義（aOR1.71，95%CI0.98～3.00）[24]。

3.2 心房顫動患者血管內治療術后抗凝 對于伴有心房顫動的AIS患者，抗凝治療是二級預防的基石。目前國內外指南中對這部分患者的建議是在發病后4～14 d開始口服抗凝藥物治療[7]，或者根據卒中的嚴重程度和出血風險分時段進行抗凝[39-40]。但是，對于接受了EVT的伴有心房顫動的AIS患者，指南并沒有給予更有針對性的建議，仍然參考上述抗凝方案可能并不合理。2023年，來自首都醫科大學宣武醫院的一項前瞻性登記研究分析了心房顫動相關的AIS患者EVT術后抗凝開始時間與預后的關系。該研究共入組234例患者，所使用的抗凝藥物包括低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）、NOAC和VKA，結果顯示EVT至開始抗凝時間間隔過長與患者不良預后相關（OR0.923，95%CI0.858～0.994），時間間隔過短是sICH（aOR0.454，95%CI0.219～0.940）、顱內出血（aOR0.778，95%CI0.654～0.926）和全身出血（aOR0.889，95%CI0.818～0.965）的獨立危險因素，開始抗凝的最佳時間為EVT術后第4.5天[41]。同年，一項基于急重癥缺血性卒中血管再通治療后監測與管理的隊列研究（a registration study for critical care of acute ischemic stroke after recanalization，RESCUE-RE）的回顧性分析對伴有心房顫動且血管成功再通的AIS患者何時開始抗凝治療也做出了探索。該研究共入組257例患者，其中141例（54.9%）在EVT術后72 h內開始使用UFH或LMWH（111例患者在24 h內開始），UFH的劑量范圍為300～1000 IU/h，LMWH的劑量范圍為2000～4250 IU（2次/d）；研究結果顯示早期（72 h內）抗凝與更好的功能預后相關（cOR2.08，95%CI1.27～3.41），且不會增加sICH風險；通過比較不同抗凝方案，該研究還發現超早期（24 h內）抗凝與更好的功能預后間相關性更加明確[42]?？紤]到微循環功能障礙在血管再通后的前24 h內就已經出現[36]，在EVT術后盡早使用UFH或LMWH進行抗凝治療可能更有意義。

綜上所述，在EVT術后24 h內持續給予阿加曲班或低劑量UFH可能是安全的，但其對于患者長期預后的影響仍需更多研究進一步評估。對伴有心房顫動的AIS患者，在EVT術后72 h內予以UFH或LMWH治療或許能改善患者預后且不增加顱內出血轉化的風險，而4 d后過渡為口服抗凝藥物可能是合理的。今后，仍需開展RCT來進一步驗證LVO-AIS患者EVT術后早期抗凝的安全性和有效性。

4 小結與展望

AIS患者EVT圍手術期抗凝治療可能會減輕血栓負荷，預防術后血管再閉塞的發生，進而改善患者長期預后。隨著EVT技術的不斷發展，很多LVO-AIS患者最終核心梗死的體積較取栓時代以前有了明顯減小，術后NIHSS評分也可能顯著降低，這些改變均可降低患者出血轉化的風險，對AIS后早期抗凝治療起到了積極的推動作用。未來應當開展更多RCT以進一步評估AIS患者EVT圍手術期抗凝治療的安全性與有效性。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。