代謝性腦血管病的“多系統對話”與“多學科共管”

許杰，王擁軍

腦血管病具有致殘率及致死率高的特點，給全世界人民帶來沉重的疾病負擔，而我國的腦血管病患病率居全球首位。代謝性疾病是腦血管病的重要危險因素，根據《中國卒中報告2020（中文版）（1）》，我國代謝性疾病患病率近年來居高不下[1]。鑒于代謝危險因素對腦血管病的重要影響，近期代謝性腦血管?。╟erebro-metabolic disease）的概念被提出。代謝性腦血管病是指由傳統代謝危險因素和殘余代謝危險因素引起的腦血管損害，以血管結構受損及功能障礙為主要病理生理學表現，以缺血性腦血管病、出血性腦血管病、腦小血管病等為主要結局，干預代謝危險因素可有效改善其預后的一種臨床綜合征[2]。

2023年12月，國家衛生健康委員會科技教育司發布的“科技創新2030-‘癌癥、心腦血管、呼吸和代謝性疾病防治研究’重大項目”申報指南，在“心腦血管疾病危險因素共病共管模式的應用及評價”“降低心腦血管病糖尿病共患病人群血管風險研究”“基于組學技術的代謝性疾病新標志物鑒定及機制研究”“基于組學技術的器官代謝時空特征及機制研究”以及“代謝綜合征的心腦血管事件風險管理方案優化研究”等方面做出了重要部署。通過多學科協作共管，在多器官水平研究代謝性腦血管病的共同機制和生物標志物，是代謝性腦血管病未來的發展方向。

世界衛生組織在1988年首次提出了定義代謝綜合征的4項重要指標：脂代謝異常、糖代謝異常、高血壓和肥胖[3]。這些傳統血管危險因素在代謝性腦血管病的發生、發展中起到了重要作用。強化對生活方式的干預在改善代謝綜合征和預防腦血管病方面表現出長期有效性[4]。采取限制進食時間等措施能夠有效改善代謝綜合征患者的血壓、血脂及體重水平[5]。除了對生活方式的干預，降脂、降糖和降壓治療均可有效降低代謝異?；颊叩哪X血管病首次發病和復發風險[6]。除此之外，高炎癥水平、高同型半胱氨酸血癥、高尿酸血癥及腸道菌群紊亂等殘余代謝危險因素在近年來也引起了研究者的廣泛關注。

人體代謝是靠腦、心臟、肝臟、腎臟和腸道等多個器官相互交織而成的復雜網絡來精密運作的。這些器官之間的代謝途徑不是獨立存在，而是緊密相連，相互影響，共同協作。代謝性腦血管病的發病基礎與代謝網絡的紊亂密切相關。

一種代謝因素的紊亂往往會對其他代謝因素造成影響。游離脂肪酸水平升高除導致脂質代謝紊亂外，亦可影響肌肉和肝臟中的葡萄糖代謝，從而導致胰島素抵抗[7]。胰島素抵抗可增加肝臟對膽固醇的吸收以及提高血清膽固醇水平，從而加重脂質代謝紊亂[8]。胰島素抵抗還可通過興奮交感神經系統，增厚血管壁，抑制血管舒張，以及增強腎臟對鈉的重吸收等機制導致高血壓的發生和發展[9]。

在分子水平上，代謝紊亂通常伴隨著細胞因子、CRP、尿酸和Hcy等生物標志物的變化，這些生物標志物水平的增加提示機體內炎癥和氧化應激的發生。而長期保持較低的炎癥水平，可以通過多種途徑調節代謝，如延緩肥胖相關的胰島素抵抗和2型糖尿病的發生、發展[10]，從而減少包括代謝性腦血管病在內的一系列動脈粥樣硬化疾病的發生。傳統的心血管疾病二級預防藥物主要包括抗血小板、降脂、降糖和降壓藥物。盡管已有多個殘余代謝危險因素（如高炎癥水平、高同型半胱氨酸血癥等）被證明與心腦血管疾病患者不良預后相關，但此前相關的干預性研究并未得到明確的陽性結論?？菃慰箍寡字委熝ㄐ纬山Y局研究（canakinumab anti-inflammatory thrombosis outcome study，CANTOS）顯示，IL-1β單克隆抗體卡那單抗可顯著降低合并高炎癥殘余風險的心肌梗死患者的hs-CRP水平并降低心血管事件風險，此結果對抗炎治療可通過改善殘余代謝危險因素來降低動脈粥樣硬化心腦血管病患者的心血管事件風險提出了支持[11]。近年來腸道菌群與各器官系統的相關研究逐漸增多，研究證據顯示，腸道菌群可以作用于多種代謝途徑，在體重、脂肪組織和低水平慢性炎癥的調節中均發揮出重要作用，可能是干預代謝危險因素的新靶點[12]。

積極開展危險因素的早期篩查并進行干預是預防代謝性腦血管病的有效手段。隨著基因組學、轉錄組學、蛋白組學和代謝組學等多組學技術的發展，探索代謝性腦血管病的發生、發展機制，尋找新的生物標志物和藥物靶點，以及對早期綜合風險的預測將會成為未來研究的重點。

代謝性腦血管病患者往往同時存在多個代謝危險因素，針對導致代謝失衡共同通路的干預是未來代謝性腦血管病的重要研究方向之一。新型代謝藥物在臨床應用中的重要性日益凸顯。司美格魯肽作為胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受體激動劑，除具有降糖、減重、降壓、改善血脂譜等對傳統代謝危險因素的改善作用外，還可能通過抑制炎癥反應等機制糾正殘余代謝危險因素。司美格魯肽是目前代謝性腦血管病治療管理中循證醫學證據最為充足的藥物，無論患者是否合并糖尿病，該藥物在降低腦血管病的發病和復發風險、主要不良心血管事件發生率及全因死亡率方面均具有顯著療效[13-16]。近期，美國糖尿病學會（American Diabetes Association，A DA）發布了202 4 年版糖尿病診療標準：StandardsofCareinDiabetes—2024，其中更新指出，在需要接受注射治療或超重/肥胖的糖尿病患者中，GLP-1受體激動劑均為A類推薦[17]。這使得GLP-1受體激動劑的地位進一步提高。此外，還有很多其他新型代謝藥物正在進入大家的視野，如剛剛完成Ⅲ期臨床試驗的新型降脂藥物——本貝多酸，可以靶向干預ATP-檸檬酸裂解酶（ATP-citrate lyase，ACLY）。ACLY作為三大營養物質共同通路的三羧酸循環中的關鍵樞紐，是連接糖代謝和脂代謝的核心代謝酶。本貝多酸同樣具有降脂和抑制體內炎癥水平等多重作用[18-20]。

“一專多能”的新型代謝藥物具有多重代謝獲益，與代謝性腦血管病的治療需求相契合。從整體水平糾正代謝危險因素有望成為未來代謝性腦血管病藥物研發的新方向。

此外，代謝危險因素的存在能夠同時造成多個靶器官損害。共病通常被定義為個體同時罹患2種或2種以上的慢性疾病[21]。來自流行病學和臨床研究的大量證據證實，代謝性疾?。ㄈ缣悄虿?、高脂血癥）、心腦血管疾病和慢性腎病具有多種共同危險因素，且通過胰島素抵抗、氧化應激和慢性炎癥等病理生理機制相互影響和促進，這使得代謝性疾病、心腦血管疾病和慢性腎病往往共存，進一步增加了疾病負擔[22]。在對代謝性腦血管病患者進行長期管理時，尤其是在心腦血管代謝性共病患者的防治過程中，需要加強多學科間的協助合作。一項基于中國慢性病前瞻性研究（China Kadoorie Biobank，CKB）隊列的研究探索了50萬中國人的共病率及共病模式[21]。該研究將代謝性心血管共病定義為患有糖尿病、冠心病、卒中和高血壓中至少2種疾病，結果顯示，全人群代謝性心血管共病率為6.0%（30 868/512 723），且共病率隨年齡增長而提高；通過10余年的隨訪發現，與沒有共病或其他共病模式的患者相比，代謝性心血管共病患者的死亡風險最高（HR2.20，95%CI2.14～2.26）[21]?；贑KB隊列的另一項研究表明，隨著病程的延長，缺血性心臟病患者的死亡風險逐漸下降，而腦血管病患者仍長期面臨較高的死亡風險；當存在代謝性心血管共病時，上述變化模式近似，但相同患病年數對應的死亡風險顯著增加[23]。

在代謝性心血管共病的管理方面，近期國內外分別發布了《心血管病合并糖代謝異?；颊咝难茱L險綜合管理中國專家共識》和2023版歐洲心臟病學會糖尿病患者心血管疾病管理指南，均提出根據危險分層為共病患者提供個體化的臨床指導，強調在心血管疾病人群中早期篩查糖代謝異常并評估疾病風險的重要性，以期實現“糖心共治”的規范化綜合管理[24-25]。目前，腦血管病領域尚未出臺相關指南或專家共識，腦血管病合并糖尿病、高血壓、高脂血癥等其他代謝疾病常以推薦意見的形式在專病指南的部分模塊中分別出現，亟待更具有針對性的文件來指導其臨床實踐。

綜上所述，代謝性腦血管病與多種傳統和殘余代謝危險因素密切相關，而代謝紊亂又和心血管系統、泌尿系統、神經系統、內分泌系統以及消化系統等其他器官和系統的疾病通過多種病理生理過程相互影響。因此，對患者進行多學科管理至關重要。對于神經內科醫師而言，早期篩查并識別代謝危險因素及其他器官的合并癥對疾病的長期管理具有重要意義，及早進行預防和治療能夠對患者健康產生協同效應，從而有效降低共病的發病率和患病率，顯著改善預后[26]。對于代謝性腦血管病這一新近被提出的概念，仍需更多的研究探索其中代謝危險因素的相互作用機制，同時也需要更多的循證醫學證據來促進這一疾病的綜合有效管理。

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