干預代謝危險因素對腦血管病影響的研究進展

張方圓，薛婧，許杰，王擁軍

我國腦血管病患病率居全球首位，腦血管病致死率及致殘率極高，給我國造成極大的經濟負擔[1]?！吨袊渲袌蟾妫?020）（1）》數據顯示，代謝性疾病在我國發病率居高不下，是腦血管病的重要危險因素[2]?；诖x危險因素對腦血管病存在重要影響，代謝性腦血管?。╟erebro-metabolic disease）的概念被明確提出：由傳統代謝危險因素和殘余代謝危險因素導致腦血管損害，以血管結構受損及功能障礙為主要病理生理學表現，以缺血性腦血管病、出血性腦血管病和腦小血管病等為主要結局，干預代謝危險因素可有效改善患者預后的一種臨床綜合征[3]。隨著代謝性腦血管病概念的提出，如何對其進行管理需要更多的循證醫學證據支持，本文對干預代謝危險因素對腦血管病影響的研究進展進行綜述。

1 傳統代謝危險因素及干預策略

傳統代謝危險因素包括肥胖、高血糖、血脂異常以及高血壓，是腦血管病的重要影響因素。代謝綜合征以傳統代謝危險因素各個組分為核心癥狀，是代謝上相互關聯的危險因素的組合，也是動脈粥樣硬化性腦血管病的主要病因[4]。

代謝綜合征與卒中首次發病風險增加相關。一項孟德爾隨機化研究顯示，遺傳相關的代謝綜合征可增加卒中發病風險，其中遺傳相關的高血壓與缺血性卒中之間關聯尤為顯著[5]。此外，代謝綜合征可導致頸動脈粥樣硬化的患病率增加[6-7]。代謝綜合征組分的數量與卒中的發病風險呈正相關，合并3個組分的患者卒中風險增加24%且代謝綜合征組分數量與卒中發生率之間存在明顯的劑量-反應關系[8-9]。

代謝綜合征也可增加卒中的復發風險和卒中患者取栓后顱內出血風險[10-11]。一項meta分析顯示，對于合并代謝綜合征的卒中患者，HDL-C水平低和代謝綜合征組分≥2個是卒中復發的預測因素，可使患者的全因死亡率增加27%[12]。

早期管理代謝綜合征及其組分是降低卒中發病風險的有效策略。強化生活方式干預改善代謝綜合征對腦血管病的一級預防長期有效[13]。限制進食時間等生活干預措施可改善代謝綜合征患者的血壓、體重及血脂水平[14]。除干預生活方式外，降脂、降糖和降壓治療均可有效降低代謝綜合征患者首次卒中發病和復發的風險[15]。傳統代謝危險因素是影響卒中發病及復發的關鍵，代謝綜合征患者應積極進行生活方式干預和藥物干預，這對改善其預后具有重要意義。

2 殘余代謝危險因素及干預策略

殘余代謝危險因素指在降低傳統代謝危險因素后仍然存在，并對腦血管病產生負面影響的因素，包括炎癥、高同型半胱氨酸血癥、高尿酸血癥及腸道菌群紊亂等。針對這些因素的干預措施可以進一步降低腦血管病發病風險，并改善患者預后。

2.1 炎癥 傳統代謝危險因素可引起慢性低水平炎癥[16]。慢性低水平炎癥常伴隨與腦血管病發病率直接相關的代謝變化（如糖尿病、高血壓和肥胖）[17]。炎癥是導致動脈粥樣硬化、血栓形成和腦小血管病的重要因素[18]。一項孟德爾隨機化研究顯示，IL-6基因多態性與缺血性卒中的個體易感性相關[19]。一項meta分析的結果顯示，CRP水平每升高3倍，缺血性卒中的相對風險增加27%[20]。

研究發現，積極控制炎癥有助于代謝相關疾病的管理，然而抗炎治療在卒中患者中的有效性尚無確切結論[21]。目前針對心血管疾病的隨機對照試驗間接為抗炎藥物預防卒中提供了參考。瑞舒伐他汀療效評估干預試驗（justification for the use of statins in prevention：an intervention trial evaluating rosuvastatin，JUPITER）結果證實瑞舒伐他汀具有降脂和抗炎雙重作用，可使主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）風險降低44%，首次卒中發病風險降低48%，LDL-C水平降低50%，hs-CRP水平降低37%[22]?？菃慰箍寡字委熝ㄐ纬山Y局研究（canakinumab anti-inflammatory thrombosis outcome study，CANTOS）及其后續分析結果顯示，卡那單抗通過靶向結合IL-1β從而阻斷IL-6通路，有效減少了復發性心血管事件的發生[23-24]。有觀察性研究發現，秋水仙堿治療與痛風或家族性地中海熱患者冠狀動脈疾病的發病率降低相關，且能降低患者的hs-CRP、IL-1、IL-18和IL-6水平[25-26]。秋水仙堿心血管結局試驗（colchicine cardiovascular outcomes trial，COLCOT）和低劑量秋水仙堿用于心血管疾病二級預防（low dose colchicine for secondary prevention of cardiovascular disease，LoDoCo2）研究相繼證明了0.5 mg秋水仙堿能使穩定型冠心病患者顯著獲益：在COLCOT中，與安慰劑相比，秋水仙堿能使近期心肌梗死患者的心血管事件發生率降低23%[27]；在LoDoCo2研究中，與安慰劑相比，秋水仙堿使主要復合終點（心血管死亡、心肌梗死、缺血性卒中和缺血驅動的冠狀動脈血運重建）的發生率降低31%[28]。

綜上所述，抗炎治療是心血管疾病治療的新靶點，而隨著腦血管病領域中抗炎藥物臨床研究的開展，抗炎治療對腦血管病的有效性和安全性也將逐漸被揭示。

2.2 高同型半胱氨酸血癥 高同型半胱氨酸血癥可增加卒中發病、復發及全因死亡風險[29-30]，然而補充維生素降低Hcy水平與卒中發病風險的關系仍存在爭議。早期研究結果顯示維生素對心腦血管疾病的二級預防無積極作用[31-32]，這可能與氰鈷胺對腎功能受損參與者的危害掩蓋了對腎功能良好參與者的益處有關[33-34]。

中國卒中一級預防試驗（China stroke primary prevention trial，CSPPT）結果顯示葉酸（維生素B9）可降低高血壓患者的首次卒中風險[35]。CSPPT亞組分析結果顯示B族維生素可降低卒中風險，且對高風險人群降低幅度更大；補充葉酸可使受試者缺血性卒中風險降低24%，在LDL-C≥2 mmol/L的受試者中，卒中風險可降低34%[36-38]。然而，過度補充維生素可能產生不良影響。荷蘭發起的一項大型隊列研究顯示，老年人維生素B12的血液濃度每增加1個標準差，全因死亡風險增加25%[39]。綜合上述研究結果，適量補充B族維生素可有效降低卒中風險。

2.3 高尿酸血癥 尿酸對于卒中的影響存在爭議。早期研究指出，高尿酸血癥可增加不穩定斑塊形成和腦血管病發病的風險[40-41]。有研究顯示，高尿酸血癥與腦血管病發生及死亡風險增加相關[42]，血清尿酸水平每升高1 mg/dL，腦動脈狹窄風險增加21%[43]，腦血管病發病風險增加10%[44]。然而，近年來研究發現，高尿酸血癥對腦血管可能具有保護作用。一項動物實驗表明，高尿酸血癥可減少腦梗死的面積[45]。尿酸聯合靜脈阿替普酶溶栓治療急性缺血性卒中有效性研究（efficacy study of combined treatment with uric acid and r-tPA in acute ischemic stroke，URICOICTUS）的亞組分析結果同樣提示尿酸治療在減少卒中患者梗死面積及改善患者預后中具有積極作用[46]。未來仍需更多的基礎實驗及臨床研究明確尿酸與卒中發病風險之間的機制與關聯。

2.4 腸道菌群紊亂 腸道菌群對體重、脂質和炎癥水平均有調節作用，使用益生菌已成為預防代謝綜合征的有效方法之一[21]。腸道菌群作用廣泛，在維持神經、代謝和免疫系統的穩定性中發揮重要作用。微生物-腸-腦軸的測定表明腸道微生物群與神經系統之間存在雙向交流，腸道菌群紊亂可增加卒中發病風險[47-48]，而卒中也能引起腸道菌群紊亂，從而導致全身炎癥水平升高，進一步影響卒中預后[49]。

近年來，腸道菌群及其代謝產物移植改善卒中患者預后的相關研究逐漸增多，此療法改善患者預后的效果受移植腸道菌群種類、患者性別等多種因素影響[50-51]。有研究顯示，多種腸道菌群代謝產物均可影響卒中患者的預后，在減少腦梗死體積、減輕腦水腫、降低血脂水平中發揮有效作用，該研究進一步指出，相較于其他腸道菌群代謝產物，移植丁酸的效果最好[52]。此外，還有研究提示，腸道菌群移植對卒中的治療效果因性別而異，女性卒中患者改善腸道菌群的獲益更明顯[53]。綜上所述，腸道菌群有望成為腦血管病治療的新靶點。

3 多效新型代謝藥物的腦血管獲益

目前針對代謝危險因素的干預和控制，多為“各個擊破”，然而，代謝性腦血管病患者往往同時存在多個代謝危險因素，針對導致代謝失衡共同通路的干預將是未來代謝性腦血管病的重要研究方向。

司美格魯肽作為胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受體激動劑，在降低腦血管病發病風險中發揮穩定作用[54]。司美格魯肽在2型糖尿病治療中的心血管結局和其他長期結局評估試驗（trial to evaluate cardiovascular and other long-term outcomes with semaglutide in subjects with type 2 diabetes，SUSTAINTM6）顯示，與安慰劑相比，皮下注射司美格魯肽可使MACE風險降低24%，非致死性卒中風險降低39%[55]。2型糖尿病患者口服司美格魯肽的心血管安全性試驗（a trial investigating the cardiovascular safety of oral semaglutide in subjects with type 2 diabetes，PIONEER 6）納入了具有較高心血管風險的2型糖尿病患者，比較了口服司美格魯肽和安慰劑兩組患者的心血管結局差異。結果顯示，司美格魯肽組較安慰劑組的死亡率降低了約50%，心血管死亡事件發生率也較安慰劑組顯著降低（0.9%vs. 1.9%）[56]。SUSTAINTM6和PIONEER 6的事后分析顯示，與安慰劑相比，司美格魯肽治療使2型糖尿病患者發生MACE的風險降低24%，其中非致死性卒中的發生率降低35%[57]。另一項對SUSTAINTM6和PIONEER 6的事后分析結果顯示司美格魯肽能降低心血管高危2型糖尿病患者首次卒中的發生率，其中小動脈閉塞型卒中的發病風險降低尤為顯著[58]。

司美格魯肽除被證明能夠降低糖尿病患者發生不良心血管事件的風險外，對非糖尿病患者，其同樣可以降低與超重和肥胖相關的腦血管病風險。司美格魯肽對超重/肥胖患者心血管結局的有效性（semaglutide effects on heart disease and stroke in patients with overweight or obesity，SELECT）研究表明，對于既往患有心血管疾病、超重或肥胖但無糖尿病的患者，應用司美格魯肽治療不僅能夠有效減輕體重，且能使心血管疾病死亡或卒中的風險降低20%[59]。該研究顯示，司美格魯肽可改善多種代謝危險因素，其多重獲益與代謝性腦血管病的治療需求相契合[59]。新型代謝藥物在糖尿病患者及非糖尿病患者中均展現出治療心腦血管疾病的顯著優勢，值得進一步推廣和應用。

4 總結和展望

傳統代謝危險因素是腦血管病的重要影響因素，殘余代謝危險因素在干預傳統代謝危險因素后仍對腦血管病產生了負面影響，代謝危險因素的相互影響和共同作用導致了代謝性腦血管病的發生，綜合管理代謝危險因素有望改善患者預后。司美格魯肽作為一種新型、長效GLP-1受體激動劑，一方面能夠有效糾正血糖異常、肥胖等傳統代謝危險因素，另一方面也能糾正炎癥等殘余代謝危險因素，從而改善機體代謝紊亂的狀態，實現對腦血管的保護。司美格魯肽不僅在2型糖尿病患者中表現出穩定的降低腦血管病發病風險的作用，在非糖尿病患者中也展現出了改善多種代謝危險因素的效果?！耙粚６嗄堋钡男滦痛x藥物有助于對腦血管病的二級預防進行綜合、多角度管理，并可能成為未來代謝性腦血管病藥物研發的新風向。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。