提高牙本質粘接耐久性的新型單體研究進展

魏 飛 孫廣迪 陳 雪 柏婷婷 朱 松

齲病作為口腔常見疾病之一，目前常采用光固化復合樹脂進行充填治療。隨著高分子材料和臨床操作技術的不斷更新與發展，牙本質的即刻粘接修復效果較為理想，但是其長期穩定性仍然存在著巨大的挑戰[1]。據美國國家牙科和顱面研究協會（National Institute of Dental and Craniofacial Research，NIDCR）的統計數據顯示，每年花費在牙體缺損修復上的費用超過1.22 億元[2]，而修復體的平均壽命僅為6 年，這些修復體的壽命很大程度上取決于樹脂-牙本質粘接界面的穩定性。目前在牙本質粘接劑中加入抗菌物[3]以及應用基質金屬蛋白酶抑制劑[4]、膠原交聯劑[5]等方法可以提高牙本質粘接的持久性，但是在牙本質基質中殘留的水分仍然是導致修復失敗的一個重要原因[1]。另外，采用乙醇濕粘接技術[6]、仿生礦化[7]等方法可以改變牙本質基質中富含水的情況，但這些方式均存在椅旁操作耗時較長或需要相當長的時間才會顯示效果等缺點。因此，我們迫切需要采用綜合方法，使牙本質粘接劑在潮濕的環境中仍然可以維持樹脂-牙本質粘接界面穩定性[8]。本文旨在對這些提高牙本質粘接耐久性的新型單體進行綜述。

一、N-3,4-二羥基苯乙基甲基丙烯酰胺

貽貝是一種長期生活在海洋環境中的貝類生物，它利用貝絲和斑塊附著在潮濕的巖石表面。在惡劣的海洋環境中，貽貝-斑塊-巖石遭受來自各個方向的水流的沖擊力以及附著在巖石上的微生物分泌的蛋白酶對蛋白的降解過程[9]。

N-3,4-二羥基苯乙基甲基丙烯酰胺（N-3,4-dihydroxyphenethylmethacrylamide，DMA）為貽貝衍生化合物，是一種具有雙官能團的小分子，包括一個兒茶酚基團和一個兩端的丙烯酸基團，在粘接材料中發揮黏附作用的主要是兒茶酚基團[10]。DMA 的疏水作用機制主要分為以下幾個方面：

第一：形成氫鍵。兒茶酚基團可以很容易吸附到牙本質的羥基磷灰石表面，與其結合形成氫鍵；同時，DMA 分子中的酰胺基團可以與牙本質膠原纖維的羧基相連，形成氫鍵，提高牙本質的粘接效果[11]。Shin 等學者[12]合成了兒茶酚功能化的甲基丙烯酸酯和丙烯酸酯預處理劑，這種預處理劑的兒茶酚胺端可以通過氫鍵與牙本質基質結合，另一端可以與樹脂基質聚合，具有較低的聚合收縮率、更高的韌性以及更好的生物相容性，在牙本質粘接方面具有良好的應用前景。

第二：與金屬離子螯合。DMA 中的兒茶酚基團可以與激活膠原酶的Ca2+螯合，抑制膠原酶的活性[10]，使脫礦的牙本質膠原纖維得到保護。Lee等學者[13]合成了兒茶酚基團功能化的聚合物（聚多巴胺-甲基丙烯酸酯-2-甲氧基丙烯酸酯），作為預處理劑應用于牙本質表面，可以提高被唾液污染的牙本質粘接的強度；此外兒茶酚基團可以在水或者唾液蛋白存在的情況下與Fe3+形成Fe3+—兒茶酚聚合物，增強樹脂-牙本質粘接界面的結構，并且隨著Fe3+濃度的增加，粘接強度進一步提高。

第三:與膠原交聯。DMA 的兒茶酚基團可以與膠原纖維的氨基等基團結合，形成共價鍵，從而與膠原纖維發生交聯作用，增強膠原纖維的穩定性，提高膠原纖維對基質金屬蛋白酶的抵抗力[10]。Li 等學者[14]將不同濃度的DMA 溶于純二甲基亞砜溶液中，作為預處理劑應用于牙本質表面，結果表明用濃度為1.0 mmol/L 的DMA 處理的試件在冷熱循環后仍然保持較高的粘接強度以及較低的納米滲漏。與此類似，Zhang 等學者[15]通過將不同濃度的DMA 作為預處理劑應用于牙本質粘接中，結果表明可以提高微拉伸強度，降低微滲漏，并且5%的DMA預處理劑具有更好的綜合性能。

通過利用DMA 自身結構特點對牙本質粘接劑的性能進行優化，可以提高牙本質粘接劑的耐水解性能、增強樹脂—牙本質粘接界面的穩定性、延長修復體的使用壽命，為粘接劑的廣泛應用奠定了基礎。但是將其應用于臨床仍然面臨許多挑戰，例如用甲醇作為鄰苯二酚的溶劑的生物安全性問題[16]、鄰苯二酚基團有被氧化成醌的趨勢的問題[17]、在臨床應用上的可行性等問題，這些問題仍需要進一步的研究來解決。

二、漆酚

漆樹是主要生長在亞洲地區的植物，其分泌的汁液稱為生漆[18]。生漆在中國有著悠久的應用歷史，被譽為“涂料之王”，其氧化后在物體表面形成一層漆膜，可抵抗強酸、強堿的腐蝕并且具有優良的抗菌以及耐水解性能[19]。作為一種天然涂料，生漆廣泛應用于農業、工業、國防、民用家具等領域[20]。生漆是由多種物質組成的混合物，其主要成分為漆酚[18]，是一種多酚類單體，主要為鄰苯二酚類化合物，其烷基側鏈為三烯烷基鏈[18]，是生漆成膜的主要物質，顏色為黃色，可溶解于多種有機溶劑。

作為一種天然的兒茶酚衍生物，漆酚中具有疏水作用的部分為兒茶酚基團以及烷基鏈上不飽和的C=C雙鍵。其中兒茶酚基團的羥基可以與牙本質基質中的水分子形成氫鍵，通過形成競爭性氫鍵將水分子置換出來，從而對親水表面具有巨大的親和力[21]；當基質中含有芳香烴類物質時，漆酚的苯環會與芳香苯環之間發生π-π 鍵的堆積，實現對底物的有效錨定[21]，起到疏水作用。此外含有不飽和C=C雙鍵的烷基鏈賦予漆酚固有的疏水性，通過疏水作用烷基鏈之間可發生相互作用，形成聚合物網絡，賦予漆酚較強的粘接[22]。

Zhao等學者[23]通過酰氯反應合成了一種新型的漆酚衍生物—可光固化的漆酚，使漆酚的固化作用不受漆酶的限制，避免漆酚被氧化，縮短了固化時間。同時，以可光固化的漆酚制成的新型粘接劑，提高了牙本質粘接劑的粘接強度和耐水解性。他們[24]還將不同濃度的漆酚作為預處理劑應用于牙本質粘接中，漆酚通過自身的酚羥基與膠原蛋白中的羧基和氨基結合形成氫鍵，從而與膠原蛋白交聯，使膠原蛋白的親水基團減少，疏水性增加，從而增強膠原蛋白的穩定性，提高樹脂-牙本質粘接界面的耐久性。

近年來，通過對漆酚的化學結構進行修飾得到一種新型的化合物，使其結構更穩定、應用更廣泛成為一種新的研究方向，例如利用逐層組裝技術合成的漆酚薄膜，具有抗菌、抗生物降解的作用[25]。但是對于漆酚在牙本質粘接領域的研究很少；此外由于漆酚的兩個羥基以及側鏈上的不飽和C=C雙鍵極易與蛋白質發生反應，導致機體出現過敏反應，因此如何解決這些問題將其更廣泛的應用到牙本質粘接中仍然需要我們不斷探索。

三、雙酚-A-乙氧基化縮水甘油二甲基丙烯酸酯

雙酚-A-乙氧基化縮水甘油二甲基丙烯酸酯（bisphenol-A-ethoxylated-glycidyl dimethacrylate，Bis-EMA）是雙酚-A-縮水甘油二甲基丙烯酸酯(bisphenol-A-glycidyl dimethacrylate，Bis-GMA)的二甲基丙烯酸酯類似物。

Bis-GMA 單體分子主鏈中含有親水基團羥基，可以與水分子形成氫鍵[26]，使水分子滲透到聚合物網絡中，增加了吸水能力，因此含有這些單體的粘接劑往往具有一定的親水性；同時氫鍵的存在使得Bis-GMA 具有較高的黏度[26]。而Bis-EMA 分子中不存在羥基，而是被不同的乙氧基所取代，乙氧基化的程度直接反映在單體的疏水性上[27]。Bis-EMA 單體不與水形成氫鍵，只能通過其醚基和羰基與水形成較弱的鍵[28]，降低了聚合物對水分子的吸引力，減少了水分子在聚合物網絡中的擴散，使形成的聚合物網絡更加致密，產生更低的吸水率[29]。

Julianne 等學者[27]將含有不同乙氧基化的Bis-EMA 的粘接劑與商品型粘接劑應用于牙本質粘接中，比較在24小時和6個月后的微拉伸粘接強度、納米滲漏效果，結果表明，Bis-EMA4 表現出最低的微滲透性和最佳的機械性能，可以減少粘接劑的水解，并且提高粘接界面的耐久性。Cesar 等學者[30]將不同濃度的Bis-EMA 作為預處理劑應用于牙本質粘接中，比較24 小時后的微拉伸粘接強度，濃度為40%組的微拉伸粘接強度最好。Bis-EMA 被認為是酸蝕-沖洗粘接體系中的HEMA 的替代品。有學者[31]配制不含HEMA 但含有Bis-EMA10、Bis-EMA30、PEG400、PEG1000、UDMA 的粘接劑與含HEMA 的粘接劑進行對照研究，結果所有的實驗組在光固化20 s 后的轉化率均高于對照組，并且含有Bis-EMA10的粘接劑的吸水、溶解值最低，展現出最高的疏水性能。

由于Bis-EMA 的黏度較低，因此配制成新的粘接劑時需要較少的HEMA 和溶劑稀釋，并且不會降低粘接劑的滲透性，同時還可以表現出較低的水解降解能力[27]。雖然Bis-EMA 已經應用于復合樹脂中來取代Bis-GMA，但是卻很少有研究將Bis-EMA單獨應用于牙本質粘接劑中；此外由于Bis-EMA 結構的特殊性，存在空間位阻，導致其雙鍵的轉化率較低[32]，因此需要對Bis-EMA 進行進一步的研究來提高其雙鍵轉化率，更好的應用于牙本質粘接領域。

四、三甘醇二乙烯基芐基醚

三甘醇二乙烯基芐基醚（triethylene glycol divinylbenzyl ether，TEG-DVBE）是一種低粘度的、水解穩定的醚基單體[33]。該單體是一種雙親化合物，其形狀類似于啞鈴狀，末端有兩個疏水性乙烯基芐基，中間為一個柔性的親水核心。疏水性乙烯基芐基的存在使得TEG-DVBE 對口腔唾液中的酯酶不敏感，不易被膽固醇酯酶和假膽堿酯酶水解，對酯酶的降解更具抵抗力，可以在口腔中保持相對穩定；而親水性核心的存在可以使TEG-DVBE 作為氫受體，與其他的分子的羥基形成分子間氫鍵簇，增強其對牙本質的附著力，使其更好的浸潤牙本質，增強抗水解能力。Yamauchi 等學者[34]將TEG-DVBE 作為稀釋劑，與氨基甲酸乙酯二甲基丙烯酸（urethane dimethacrylate，UDMA）和均苯四酸甘油二甲基丙烯 酸 酯（pyromellitic glycerol dimethacrylate，PMGDM）分別配置形成兩種新的粘接劑，與含有Bis-GMA/HEMA 的粘接劑和商品型粘接劑作比較，結果含有TEG-DVBE 的粘接劑具有優異的粘接性能與良好的機械性能，即刻和老化后的微拉伸粘接強度、疏水性能均優于對照組，并且在樹脂-牙本質粘接界面上形成了更厚的混合層以及在牙本質小管中形成了更多的樹脂突，增強了對牙本質的浸潤，在牙本質粘接方面具有廣闊的應用前景。Wang 等學者[35]制備了含有TEG-DVBE 和UDMA 的新型口腔復合樹脂材料，結果表明含有TEG-DVBE 的樹脂材料的水解穩定性、聚合收縮以及韌性、剛度等方面均優于對照組。

TEG-DVBE 的兩親性結構以及耐水解的醚基官能團使其在口腔環境中能夠抵抗長期的水解和生化的考驗，延長修復體的使用壽命，為合成新型堅固、耐用的牙本質粘接劑奠定了良好的基礎。但是將TEG-DVBE 應用于牙本質粘接、復合樹脂等領域、發揮其巨大的優勢仍然需要我們不斷研究。

五、展望

傳統的口腔復合樹脂材料在口腔中不斷受到口腔致齲菌、酸、酶的挑戰，使修復材料遭受不可逆的水解，導致修復體修復失敗。近年來許多學者提出了多種保持混合層的完整性，提高牙本質粘接效果的方法，例如可以采用氯己定等蛋白酶抑制劑，促進酶-底物復合物的形成，阻止酶的活性位點水解膠原底物；采用碳二亞胺等膠原交聯劑促進膠原交聯，抑制膠原水解；此外還可以采用再礦化的方法形成無定形磷酸鈣并以磷灰石微晶的形式沉積到膠原纖維中，使裸露的膠原纖維發生再礦化，抑制膠原纖維的降解。除了上述方法以外，我們還可以在牙本質粘接劑中加入疏水單體，提高膠原纖維的耐水解性，防止膠原纖維的降解，進而增強牙本質粘接界面的耐久性。然而，本文提到的這些疏水單體依然有其自身的局限性，需要我們進一步探索來克服其缺點，使其更好的應用于牙本質粘接領域。因此，我們必須明確現有粘接技術的局限性，進一步豐富口腔粘接的理論知識，只有這樣我們才能為解決牙本質粘接持久性的問題指明方向和道路。