難治性抑郁癥的精神外科治療新進展

金柳蔭,司璐佳,徐文倩,肖玲,王高華

1 前言

抑郁癥是一種常見的、機制復雜的精神障礙,以情緒低落,興趣減退,快感缺失為主要的核心癥狀并伴有焦慮,思維遲緩,認知功能損害等附加癥狀,其12個月的患病率為6.6%,終身患病率約為16.2%。在被診斷為抑郁癥的患者中大約有1/3的患者被診斷為難治性抑郁癥[1]。難治性抑郁癥目前較為被廣泛接受的觀點是經兩種及兩種以上抗抑郁藥足量足療程治療后仍沒有效果或效果較小[2]。目前針對難治性抑郁癥主要采取的措施有優化治療比如增加藥物劑量,與其他抗抑郁藥的增效劑聯合使用例如抗抑郁藥和非典型抗精神病藥聯合使用等,不管是聯合使用或者加大藥物劑量,都有可能產生一些令患者無法接受的不良反應,同時也增加了患者的經濟負擔。精神外科手術的歷史悠久,但一開始由于其手術并發癥較為嚴重,并且隨著安全有效的治療藥物的出現,精神外科手術逐漸被人們廢棄,并且認為該治療方法是違反人類倫理的、是不人道的,被廣泛地污名化,有著一段十分黑暗的歷史,而在媒體中的報道中也幾乎都是負面的信息[3]。然而近幾十年來隨著功能磁共振的出現,立體定向技術的逐漸成熟,人們對于情緒的腦解剖結構的認識進一步加深,微創和無創手術技術的發展,深部腦刺激,皮質電刺激,迷走神經刺激術,伽馬刀,磁共振引導下的高強度聚焦超聲內囊前肢損毀術等手術逐漸開始用于難治性抑郁癥的治療。由于精神外科手術安全性越來越高而且部分手術方式具有可逆性,精神外科手術似乎可能成為治療難治性抑郁癥的另外一個選擇。

2 抑郁癥神經病理機制

目前認為抑郁癥主要和前額葉皮質,島葉,邊緣葉和皮質下區域,杏仁核,海馬,腹側紋狀體等區域的功能異常有關[4]。最近功能影像學的發展也提示了抑郁癥患者這部分腦區的功能活動的異常,通過功能磁共振成像技術發現抑郁癥患者的大腦左前扣帶回、島葉、右額下回和雙側額中回的激活模式與健康人群相比存在異常[5]。高分辨率糖代謝圖像聯合磁共振成像技術也發現,患有抑郁癥的患者杏仁核和鄰近海馬糖代謝異常。通過對抑郁癥患者進行抗抑郁藥物治療,并且在治療后進行磁共振成像顯示這些代謝異常區域的功能獲得改善,這也進一步提示我們,抑郁癥發病的神經病理機制可能和這些區域的結構和功能異常有關[6]。

除了大腦某些區域的功能異常與抑郁癥發病有關,也有觀點認為抑郁癥的發病與神經環路的功能障礙有關。由于神經影像技術的發展,這些環路的功能和連接異常逐漸在抑郁癥患者中被觀察到。這些環路主要有默認模式環路由內側前額葉皮質、后扣帶回皮質和角回構成。顯著性環路由扣帶回前皮質,前島葉和杏仁核等部分構成。負性情感環路包括杏仁核、海馬、島葉和前額葉皮質的背側和腹側部分還有獎賞環路和注意力環路等[7]。

隨著神經影像技術的進一步發展,越來越多的研究表明抑郁癥患者大腦局部區域存在功能的改變。這不僅讓我們對抑郁癥的發病機制有了進一步的了解,同時對于抑郁癥的治療也提出了新的見解和方法。

3 手術方式及目前的進展

3.1 深部腦刺激(DBS) DBS在1947年提出并作為一種治療精神疾病的神經外科技術,其基于電極的立體定向植入并在特定的皮質下或深部結構中提供高頻電流[8]。對于難治性抑郁癥的治療,DBS的主要刺激部位集中在胼胝體扣帶回,伏隔核,腹側內囊和腹側紋狀體,內側前腦束等,這些對于難治性抑郁癥患者的治療有效率大概在40%～60%左右[9]。最近由 Zhou等[10]發表的一篇系統綜述得出結論在刺激紋狀體、內側前腦束和伏隔核區域時,對于抑郁癥癥狀的改善是有效的尤其是在治療的第1,3,6和12個月。在DBS治療過程中不良反應的發生率較低,其可接受性和安全性均較高,不良反應基本上為短暫且可逆的,但是DBS需要時常調節刺激大小影響了其可行性,且對于DBS的安全性和有效性均基于小樣本的研究,需要進一步研究來探討其有效性與安全性[11]。

3.2 經顱直流電刺激(tDCS) 從20世紀60年代BINDMAN 等使用tDCS刺激大鼠開始,tDCS逐漸在臨床上開始使用。tDCS是一種無創的腦刺激技術,其使用電極對大腦施加微弱的直流電刺激進而改善抑郁癥的一些癥狀。例如Boggio等[12]使用Go-no-go任務,對于26例抑郁癥患者使用假對照實驗,測量其認知功能,結果顯示使用tDCS刺激實驗組的左背外側前額葉皮質,其認知功能比假對照組有了明顯的提升,而它的不良反應比較輕微主要集中在輕度的短暫性頭痛(持續時間小于1 h),刺激部位瘙癢感和刺激部位皮膚輕度短暫發紅等。但最近幾篇系統評價對于tDCS的效果存在疑問,Vigod等[13]對于tDCS治療抑郁癥在前人研究基礎上繼續做了系統綜述和Meta分析,也并沒有得到支持使用tDCS治療抑郁癥的證據,實驗組和對照組在統計學上無顯著差異,可能與樣本含量和納入研究的樣本存在異質性有關。

3.3 迷走神經刺激術(VNS) VNS治療需要在抑郁癥患者左側頸部植入電極,由此發放間歇性電刺激刺激左側迷走神經。在美國和歐洲,VNS治療被批準用于對4種抗抑郁治療無效的難治性抑郁癥患者的輔助治療。Bottomley等[14]對于從2000年至2019年的成人抑郁癥患者使用VNS同時聯合抗抑郁藥治療的文獻進行了系統綜述和Meta分析,最終納入了22篇文獻,認為抗抑郁藥聯合VNS對于難治性抑郁癥治療來說是有益的。Conway等[15]對328例VNS 聯合抗抑郁藥和271例僅使用抗抑郁藥的難治性抑郁癥的患者進行比較,發現 VNS聯合抗抑郁藥治療的患者有著較好的生活水平。治療效果從治療的第3個月開始且持續了5年。目前有關VNS治療難治性抑郁癥的研究主要集中在其長期有效性和安全性的多中心研究,及其對生活質量和認知等的影響上。由于VNS需要手術干預來植入電極和更換電池,在此過程中患者面臨著手術可能帶來的風險比如電極的植入可能會損傷神經系統并且還存在電極脫落的可能性、感染等。VNS電極的植入和電池的更換價格都非常昂貴,所以盡管越來越多的研究表明VNS可以改善難治性抑郁癥患者的癥狀并且給患者帶來好處,但它的這些局限性也限制了其廣泛應用的可能性[16]。

3.4 伽馬刀 伽馬刀作為一種放射外科的技術,近幾年來也被逐漸用于精神外科的治療。Park等[17]首先報告了使用伽瑪刀進行尾下束切開術治療一位49歲患有難治性抑郁癥的女性。該患者已經接受30年的抗抑郁治療并且在這期間出現過9次想要自殺的想法。在接受手術的4個月后該患者漢密爾頓抑郁量表的得分明顯下降并且停止了抗抑郁藥物的使用,術后未見水腫。在之后隨訪的兩年半里其抑郁癥狀并無加重同時也未見神經功能缺損[18]。但由于該手術方式存在輻射并且可能對需要手術區域之外的腦組織也同時造成損傷,故對其技術性的要求較高。臨床上對于使用伽馬刀治療難治性抑郁癥的研究較少,但作為一種無創性的外科手術,其治療難治性抑郁癥的安全性和有效性值得進一步研究[19]。

3.5 磁共振引導下的高強度聚焦超聲內囊前肢損毀術(MRgFUS) Lynn等于1942年發現高強度的超聲可以使動物的腦組織受到損傷開始,這項技術逐步被用于神經外科疾病的治療。MRgFUS的消融部位主要集中在前扣帶回,內囊前肢,邊緣白質等[20]。內囊前肢是一個白質區域包含有腹內側、眶額葉、扣帶皮質和腹側紋狀體之間的纖維。Chang等[21]第一次對于4例難治性抑郁癥患者進行了MRgFUS治療,4例患者均對治療作出了反應,癥狀獲得了改善且無嚴重并發癥。MD等對患有難治性強迫癥和難治性抑郁癥的16例患者使用了MRgFUS治療,其中9例患者為難治性抑郁,7例患者為難治性強迫癥,16例患者的癥狀均有了改善且手術中并沒有出現嚴重的不良反應。Davidson等[22]對于使用MRgFU治療精神疾病后,對10例患者的認知能力進行為期12個月的評估,10例患者主要是患有抑郁癥或者強迫癥。研究表明使用MRGFUS囊切開術沒有導致這些患者認知能力的下降。

將MRgFUS用于顱內疾病的治療是最近才開始,這得益于神經影像技術的進展和大量臨床前研究。影像技術的發展和前臨床研究的深入對于其臨床上的運用提供了寶貴的指導意見,而將MRgFUS應用于難治性抑郁癥的治療更是最近幾年才開展起來。MRgFUS作為一種無輻射且非侵入性的神經外科手術方式,有其特殊的優越性:不需要麻醉且無術后并發癥,起效快且住院時間短,一般患者在住院1 d后即可出院。但其局限性也非常明顯,尤其是當患者顱骨的密度太大的時候就不適合做這項手術。而且對于其近期和遠期的安全性和有效性還需要更多樣本和更為長期的研究[23-25]。

4 問題及展望

深部腦刺激、皮質電刺激術對于抑郁癥治療的有效性存在爭議,主要和研究的異質性和樣本的數量不足有關,但也有觀點認為和手術所選擇的部位有關。伽馬刀和磁共振引導下的高強度聚焦超聲內囊前肢損毀術由于其應用于治療抑郁癥的時間尚短,故其遠期安全性和有效性仍然存在爭議,需要進一步擴大研究來驗證其安全性和有效性。不論是深部腦刺激、皮質電刺激術、伽馬刀還是磁共振引導下的高強度聚焦超聲內囊前肢損毀術都存在很多的局限性,其中安全性和有效性是最重要的因素,需要慎重加以考慮,同時對于患者的知情同意也是需要慎重對待。新時代發展起來的精神外科手術要非常謹慎考慮倫理方面的問題,同時要嚴格篩選進行手術治療的患者,在對患者有益且不傷害的基礎上進行精神外科治療。