藥品色譜檢測中的數據完整性問題探討

摘 要 當前藥品色譜檢測中的數據完整性問題主要包括計算機化系統的訪問管理、非合規測試（如單針進樣、中止序列）、數據的再處理和手動積分、元數據和審計追蹤、超標結果管理等，這些問題可能會影響公司產品質量的可信度，嚴重的可能導致上市藥品的頻繁召回。本文回顧國家藥品監督管理局食品藥品審核查驗中心發布的2017年度、2021年度藥品檢查工作報告和美國食品藥品管理局（FDA）官網近2年公布的警告信中關于藥品色譜檢測中的數據完整性問題，并討論了規避上述問題的措施。

關鍵詞 數據完整性 計算機化系統 色譜檢測

中圖分類號：R951 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2024）03-0059-05

引用本文 沈麗歡. 藥品色譜檢測中的數據完整性問題探討[J]. 上海醫藥， 2024， 45（3）： 59-63.

Discussion of data integrity issues in chromatography laboratory

SHEN Lihuan

[Centre Testing International Pinchuang （Shanghai） Co.， Ltd.， Shanghai 201112， China]

ABSTRACT Currently， data integrity issues in drug chromatography laboratory were mainly classified as access management of computerized systems， testing into non-compliance （such as single needle injection， aborted runs）， data reprocessing and manual integration， metadata and audit trail， and managing out of specification results， and so on. The reputation of companys product quality may suffer significantly， and may cause frequent marketed drugs recalls in serious cases. This article reviews the 2017 and 2021 annual drug inspection work report issued by Center for Food and Drug Inspection of NMPA， and the warning letter published on the official website of the United States Food and Drug Administration （FDA） in the past 2 years pertaining to majority of data integrity issues in drug chromatography laboratory， and discusses measures to avoid these troubles.

KEY WORDS data integrity； computerized system； chromatography laboratory

在德國工業4.0和我國《中國制造2025》背景下，智能化生產設施、檢測設備和與之配套的計算機化系統被逐步應用到制藥行業中[1]。世界各國藥品監管機構和主要國際組織相繼針對制藥行業的數據管理頒布了相關監管法規以確保藥品數據滿足ALCOA+CCEA原則，即可追溯性（attributable）、可讀性（legible）、同時性（contemporaneous）、原始性（original）、準確性（accurate），以及完整性（complete）、一致性（consistent）、持久性（enduring）、可獲得性（available）[2-3]。這就意味著必須在整個數據生命周期內都要符合數據完整性，包括數據創建、修改、處理、備份、歸檔、查詢、流轉和記錄保留期滿后的銷毀。

本文回顧國家藥品監督管理局食品藥品審核查驗中心發布的2017年度、2021年度藥品檢查工作報告和近2年美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration， FDA）官網公布的警告信中關于藥品色譜檢測中的數據完整性問題，同時進一步討論規避上述常見數據完整性問題的措施。為了便于討論，本文將藥品色譜檢測中的數據完整性問題分為計算機化系統的訪問管理、非合規測試（如單針進樣、序列中止）、數據的再處理和手動積分、元數據和審計追蹤問題、超標（out of specification， OOS）結果調查等[4]。

1 藥品色譜檢測中的數據完整性問題

1.1 計算機化系統的訪問管理

國家藥品監督管理局在《2017年度藥品檢查報告》和《2021年度藥品檢查工作報告》中均指出，計算機賬號權限分級設置不合理是發現的主要問題之一[4-5]。2020年12月1日起施行的《藥品記錄與數據管理要求（試行）》和《美國聯邦法規》的21CFR211.68（b）中明確規定了電子記錄及其系統的管理要求[6-7]。美國FDA在2022年8月31日發給Green Wave Analytical， LLC公司的警告信中就指出該司高效液相色譜（high performance liquid chromatography， HPLC）系統訪問權限的缺陷項：測試人員具有包括數據刪除、修改方法參數等權限在內的管理權限[8]。

測試人員的賬號權限應當與承擔的職責相匹配，不得賦予其系統（包括操作系統、應用程序、數據庫等）管理員的權限[6， 9]，管理員應分配給獨立于負責測試等業務相關的人員，以此來保證藥品數據的完整性和可靠性。同時，任何cGMP計算機化系統都不允許共用或共享電子賬號，確保登錄用戶的唯一性和操作的可追溯性。此外，對于藥品色譜檢測系統應最大限度限制賦予測試人員測試方法和積分參數的修改、數據的刪除、計算機操作系統時間的設置等權限。

因此，企業應針對cGMP計算機化系統建立完善的計算機系統用戶管理體系，如建立用戶管理標準操作流程（standard operating procedure， SOP）來明確定義系統管理員的職責和不同職責員工的訪問權限，定期維護計算機化系統用戶清單等。

1.2 非合規測試（如單針進樣、中止序列）

在藥品色譜檢測中，普遍存在正式序列運行前執行單針測試和中止正式序列等非合規測試的情況。2022年3月，美國FDA發給Ultra Seal Corporation的警告信中指出，該公司對其電子數據和軟件系統的管控不足：①測試人員在沒有正當理由，且沒有說明操作原因的情況下，在HPLC上進行單針測試；②HPLC系統審計追蹤中包括沒有說明操作原因的高風險審計追蹤，如“方法刪除”“中止運行”“刪除手動積分”和“中止數據采集”等 [10]。

在色譜檢測中，目前沒有任何明確的科學依據或法規指南來支持正式測試前的單針測試。FDA發給Aspire Pharmaceuticals， Inc.的警告信中明確指出，該公司在沒有任何科學依據的情況下，在HPLC系統上對測試樣品進行了多次單針進樣[11]。按照cGMP的數據完整性要求，建議企業應在SOP中明確說明允許執行單針測試的情況及其風險評估依據，并說明運行單針測試的次數上限。同時企業應制定明確的風險管控流程，確保僅具有充分理由且經質量保證（quality assurance， QA）部門批準的前提下，方可運行額外非計劃性的單針/序列測試。

cGMP允許偶發性的序列中止，建議企業在數據完整性管理流程設計過程中，應確保記錄和保存所有中止序列的數據，且須調查并記錄序列中止的根本原因，以防止避免產生OOS結果而進行的惡意中止序列。例如，FDA指出，Shilpa Medicare Limited在片劑雜質含量測試的OOS結果調查中，初步調查結果可能是樣品污染或HPLC色譜柱負載問題。在修復色譜柱的情況下，發生提示為“系統通信錯誤”的序列中止，隨后再多次修復色譜柱后進行測試，雜質含量符合要求，正常放行產品[12]。該OOS結果調查中，未使用新的HPLC色譜柱重新測試原始樣品來排除樣品污染這一可能的根本原因；對于因系統通信錯誤導致的序列中止，調查中未檢查軟件和設備的通信連接情況，轉而多次修復色譜柱，并未對序列中止的直接原因進行調查和說明，因此FDA質疑其可能存在惡意中止序列。

2 數據的再處理和手動積分

根據中國《藥品記錄與數據管理要求（試行）》第四章和歐盟EudraLex第4卷附件11，系統應記錄所有GMP數據的產生、修改、刪除、再處理、重新命名、轉移等操作[6， 13]。在沒有合理理由的情況下，不得更改或刪除GMP相關關鍵數據，包括色譜檢測中修改稱樣量、樣品批號、結果的再處理以及手動積分等。藥企也應該重視審計追蹤的定期審核來有效監管上述操作。

國家藥品監督管理局的《2017年度藥品檢查報告》中顯示，導致不符合的主要問題就包括惡意修改積分參數[5]。此外，FDA在對印度Glenmark Pharmaceuticals Limited公司的審計中發現，該公司在某片劑目標雜質的色譜檢測中，測試人員重新單獨對樣品中的目標雜質峰進行手動積分并報告合格結果，但如果以與標準峰和其他峰相同的自動積分方法處理，則該雜質結果為不符合接受標準[14]。故在2022年11月對該公司發出的警告信中提到，該公司缺少色譜峰積分方式和色譜數據處理的管控流程，應明確指出允許手動積分的條件、使用手動積分的注意事項和對手動積分的審批流程等來嚴格限制使用手動積分[14]。

盡管強烈建議使用自動積分方法，但某些特殊情況下使用一種積分方法無法得到目標峰的最佳積分。企業可建立SOP規定色譜檢測中積分事件階段無查看結果功能的積分操作流程，包括：色譜檢測中的積分處理和再處理流程、手動積分流程，分析報告應包括再處理信息及其理由、手動積分信息及其理由等；對于經過再處理的分析報告，還應包括首次積分結果。

3 元數據和審計追蹤問題

在cGMP體系中，數據完整性相關的關鍵偏差包括原始數據的缺失/刪除，元數據沒有備份存檔，審計追蹤未定期審核等。國家藥品監督管理局的《2017年度藥品檢查報告》中指出，影響數據可靠性的主要問題包括審計追蹤功能不完善、電子數據管理不足和隨意開啟、刪除審計追蹤日志等[5]。

元數據主要用于描述數據的屬性，通過對數據進行描述、解釋或以其他方式實現數據檢索、使用和管理的結構化數據。元數據和數據相結合共同保證cGMP數據的可靠性和完整性，防止數據模糊/缺失。為了保證GMP活動的可重現性，必須存檔相關數據、元數據，并保證在保留期內的可讀性。色譜檢測數據的元數據的組成部分通常包括：①記錄獲取數據的時間戳；②生成數據的操作人員賬號信息；③樣品信息（狀態、單位、編號等）；④審計追蹤。

審計追蹤是由計算機自動生成的一種含時間戳的安全電子記錄，能夠呈現與電子數據的創建、修改或刪除等相關事件的邏輯順序。與HPLC序列再處理相關的審計追蹤可能包括：①操作者的用戶名；②再處理的日期/時間；③所使用的積分參數；④再處理的原因。

在2022年12月發給Nortec Quimica SA的警告信中，FDA注意到該公司的質量保證部門在產品放行前沒有審核色譜軟件系統中相關測試的原始數據的完整性[15]。例如，QA部門沒有審核系統中的數據及其審計追蹤來確保測試所使用的采集方法、序列方法和手動積分方法的合理性[13]。制藥企業應建立完善的電子數據審核流程，在產品放行前完成該批次的電子數據完整性審核，包括色譜采集方法、進樣順序、色譜積分方法、系統適用性和審計追蹤等。

cGMP體系下的電子數據除常規的測試數據外，還應包括審計追蹤在內的相關元數據，并在整個數據生命周期內保證電子數據及其備份的安全性和可讀性?；诜掌鞯纳V采集系統，應啟用每日備份歸檔功能，并確保測試人員不具有該功能的配置權限，以此避免意外的數據丟失或刪除。

4 OOS結果調查

國家藥品監督管理局在年度藥品檢查報告中指出，質量管理體系不能有效運行會導致系統性問題的發生，如未對偏差、OOS結果進行有效識別、調查，或無法提供檢驗結果偏差的調查記錄等[4-5]。

如果出現OOS結果，無論是否影響產品的放行，都應進行充分調查并形成書面記錄來確定OOS結果的根本原因。OOS結果調查報告還應包括對產品其他批次的影響評估和結論，必要時應發起糾正和預防措施（corrective action and preventive action， CAPA）來保證數據的可靠性。

在2022年向印度Aurobindo Pharmaceutical Limited公司發出的一封警告信中，FDA指出該公司在氣相色譜-質譜法（gas chromatography-mass spectrometry， GCMS）的方法轉移確認過程中發生OOS結果，調查中沒有充分評估所有可能原因的情況下，將色譜峰分裂的OOS結果歸因為色譜柱故障并以此確認為無效的OOS結果[16]。隨后使用新樣品進行重新測試，但在最終批準的方法轉移報告中沒有體現該無效的OOS結果[16]。

為避免企業在OOS結果調查中受無效OOS結果的導向干擾，近年提出了“無效OOS結果率”的概念。在“行業質量指標數據指南”提交草案中，定義“報告期內，批次放行檢測和長期穩定性測試的OOS結果中，因檢測過程中的失誤而被判定為無效的OOS結果，占批次放行和長期穩定性測試期間所有OOS結果的比例”為無效OOS結果率[17]。該比例越高，表明實驗室操作的穩定性越差，以此作為評估質量控制實驗室測試有效性的指標之一。

5 數據完整性控制策略

為了確保數據的安全性和可靠性，制藥企業應從體系控制和技術控制2個維度實施數據治理，并將其整合到質量管理體系中。體系層面的數據治理，包括記錄的保留、人員的培訓、電子數據和審計追蹤的定期審核等管控措施；技術層面的數據治理，包括計算機化系統權限分級管理、安全策略配置、計算機化系統驗證等措施，它有助于實現更高水平的數據完整性管控。

所有數據完整性的管理措施都應基于合理的風險評估，從數據重要性（對產品質量的影響）和數據風險（數據修改、刪除的可能性）兩方面出發來確定計算機化系統的訪問權限和職責分級、電子數據審核周期、周期性再驗證頻率和備份策略。

計算機化系統的定期回顧是為了確保其處于驗證狀態來保證數據的安全性和完整性。對計算機化系統的變更須遵循變更控制流程，全面評估變更對數據完整性、GPM操作流程的影響并輸出相關行動項，最終經QA部門審批后方可執行變更。如有必要，應對計算機化系統進行補充驗證。

最后，企業應建立數據管理文化和誠信文化，對人員進行有關數據完整性政策的培訓和教育，鼓勵員工遵守數據完整性準則，激勵員工以確保數據一致性和可靠性的方式處理數據。

6 結語

數據完整性可以保證結果的可靠性，降低上市產品問題和產品召回發生頻率，違反數據完整性要求，將影響藥企在政府和消費者心中的信譽。因此，企業應從一開始就按照監管要求，基于風險評估對數據進行合規化管理。

大多數的數據完整性違規問題都由不專業的組織、不合規的文化、不完善的流程或技術所致。諸如測試人員具有數據刪除、手動積分等權限，同時沒有相關體系來規范和審查上述權限的執行情況，導致測試人員無意或有意地刪除數據、手動積分或單針測試等，這些可能影響數據可靠性的高危操作，最終可能影響產品質量的可信度。

計算機化系統的應用不僅提高了工作效率，同時也提高了對數據完整性法規要求的遵從性。例如，目前大多數色譜系統平臺具有完備的安全配置、權限分級管理和審計追蹤功能。因此，數據完整性在有效地融入質量管理體系和加強員工的數據完整性培訓的同時，還應確保色譜系統生成的審計追蹤可讀，以便定期審查。

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