白癜風的外用藥治療研究進展

雷 潔,蔣志欣

成都市龍泉驛區第一人民醫院皮膚科，成都 610100

白癜風是一種原發性的、局限性或泛發性的皮膚黏膜色素脫失癥，臨床表現為損害處皮膚顏色減退、變白，組織病理顯示表皮黑素細胞及黑素顆粒明顯缺少，基底層多巴染色陽性的黑素細胞往往完全缺失［1］。白癜風的發病機制尚不清楚，目前最重要的一種說法是自身免疫學說。據研究，白癜風與很多其他自身免疫性疾病相關，在10%的白癜風患者中發現存在高水平抗黑素細胞抗體，而且在編碼免疫調節蛋白的全基因組關聯研究中也發現存在與白癜風相關的易感性位點，以及在白癜風活動性病變邊緣觀察到有炎癥浸潤。另外，在生物化學理論中，氧化應激的失衡也可導致黑素細胞損傷，白癜風患者體內過氧化氫水平的升高和過氧化氫酶失活印證了這一理論［2］。還有一種說法是黑素細胞損傷理論，該理論指出，細胞黏附缺陷導致黑素細胞脫離及在表皮層丟失，同時暴露自身抗原，激活免疫系統，導致黑素細胞損傷和凋亡［3］。白癜風的發生、發展是多種因素結合的結果，如遺傳背景、對環境變化的敏感性、表皮微環境的改變、固有黑素細胞缺陷和自身免疫反應等［4］。目前治療策略旨在阻止病情發展，實現色素沉著并防止復發。本綜述討論了白癜風的外用藥治療方案，希望對新的治療方式和新藥物的研發提供依據。

1 局部皮質類固醇藥物（topical corticosteroids，TCS）

皮質類固醇對白癜風的主要治療作用是調節和抑制炎癥［5］。TCS 無論是鹵米松還是丙酸氯倍他索，都屬于強效藥，被視為白癜風外用藥的一線治療藥物。陽光照射區域對治療的反應更好，而肢端區域通常表現出較差的反應［6］。對于身體的小區域建議使用高效TCS 治療；而在對TCS 更敏感的區域，即面部、頸部、生殖器或三角區，藥物吸收率高但容易出現更多不良反應，一般首選局部鈣調神經磷酸酶抑制劑（topical calcineurin inhibitors，TCI）或低效皮質類固醇。建議每天使用TCS，持續用藥3 個月，此后，再采用間歇療法，持續6 個月，如果3～4 個月后無反應，則應停止應用［7］。

在一項薈萃分析中，NJOO M D 等［8］研究了TCS 在局部白癜風中的有效性，強效TCS 平均有效率為56%，極強效TCS 平均有效率為55%。當TCS用作單一療法時，為了增加治療反應的有效性，可優選強效的TCS。

TCS 的不良反應包括萎縮、條紋、毛細血管擴張、多毛癥和痤瘡樣反應［9］。最常見的局部不良反應是萎縮，這取決于多種因素，包括年齡、身體部位、TCS 的效力等［10］。除了局部不良反應外，全身吸收還可能導致腎上腺抑制。KWINTER J 等［11］對使用中、高效TCS 治療的白癜風患兒進行了回顧性研究。結果表明，29%的患者皮質醇水平異常。而使用軟類固醇，則可以將這些不良影響在患兒中降至最低，軟類固醇是一種酯化的皮質類固醇類藥物，保留了其局部抗炎作用，全身不良反應較少，如糠酸莫米松乳膏。

2 TCI

TCI 是一種新的免疫調節劑，是白癜風外用藥治療的一種較為理想的選擇［10］。鈣調神經磷酸酶是淋巴細胞和樹突狀細胞中的促炎蛋白，可誘導白細胞介素（interleukin，IL）-2 和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）的轉錄。TCI 通過抑制鈣調神經磷酸酶發揮作用，其抑制細胞因子形成，并誘導黑素細胞和黑素母細胞增殖［12］。建議在頭部和頸部使用他克莫司（0.03%或0.1%）和吡美莫司（1%）等TCI，其不良反應較小，無毛細血管擴張、皮膚萎縮等不良反應［13］。TCI 可以每日應用2 次，至少持續6 個月。當觀察到有益效果時，可以根據治療效果延長治療。治療期間建議每天適度曬太陽。TCI的另一種用法是在TCS 的間歇治療方案中，在未使用TCS 的時段，可以使用TCI 來確保連續治療。

LEE J H 等［14］在系統回顧和薈萃分析中證明了TCI 作為單一療法的療效，結果表明，55%的患者色素沉著率≥25%，38.5%的患者色素沉著率≥50%，18.1% 的患者色素沉著率≥75%。在兒童患兒中66.4%的患兒色素沉著率≥25%，31.7%的患兒色素沉著率≥75%。面部和頸部的反應最好，其次是軀干和四肢，手和腳的反應最差。在CHANG H C等［15］的薈萃分析中，比較了TCI 和TCS 的療效，在≥50% 的色素沉著患者中，單用TCI 效果不如TCS，但兩者對于色素沉著≥75%的患者效果差不多。EBRAHIM H M 等［16］進行了一項研究，比較了在局部穩定型白癜風患者中單獨使用0.1%他克莫司軟膏或與微針（細針在皮膚上形成微孔）聯合使用的情況。2 組均每日應用他克莫司軟膏，聯合組每2 周加用1 次微針，持續12 個療程。結果顯示，聯合組50%的患者早期色素沉著率達到了75%，而單藥治療組只有29.92% 的患者達到此治療效果。ABD-ELAZIM N E 等［17］在一項針對穩定型全身性白癜風患者的隨機安慰劑對照研究中研究了另一種組合，在每個患者中，選擇3 個大小相似的病變。一個病灶每天用0.03%的他克莫司軟膏治療，另一個病灶每月用微細磨皮（輕微擦傷皮膚）和0.03%的他克莫司軟膏聯合治療，最后一個病灶用安慰劑治療。聯合治療組65.7%的患者表現中等以上色素沉著（色素沉著率≥50%），高于他克莫司軟膏單獨治療的效果（25.8%的患者）。

TCI 的不良反應包括燒灼感、瘙癢和感染易感性增加。

3 維生素D 類衍生物（vitamin D derivatives）

維生素D 來源于飲食或由人皮膚中的7-脫氫膽固醇經紫外線照射而成。維生素D 活化的經典途徑是在肝臟中通過羥基化生成25-羥基維生素D3，隨后在腎臟中轉化為具有生物活性的1，25-二羥維生素D3?；钚跃S生素D3的另一個來源是通過抗原呈遞細胞、T 細胞和B 細胞將25-羥基維生素D3代謝為活性形式的1，25-二羥維生素D3［18］。1，25-二羥維生素D3及其類似物是具有免疫調控作用的激素，抗原呈遞細胞和T細胞是其主要靶細胞，它們能誘導抗原呈遞細胞（antigen presenting cells， APC）產生耐受性，抑制輔助性T 細胞1（helper T cell 1， Th1）型免疫反應，增加調節性T細胞的數量。這些免疫調控作用主要通過維生素D 受體（vitamin D receptor， VDR）介導［19］。目前臨床治療藥物主要有他卡西醇、卡泊三醇和鈣泊三醇。單獨使用局部維生素D3類似物（D3A）治療白癜風無效，但由于其免疫調節作用抑制T 細胞活性、促進黑素細胞發育和誘導黑素生成，因此可作為其他療法的佐劑［20］。

有研究者給予308 nm 準分子光聯合鈣泊三醇倍他米松軟膏治療取得了良好療效［21］。KUMARAN M S 等［22］在一項隨機對照試驗中研究了0.005%鈣泊三醇和0.05%二丙酸倍他米松聯合治療的療效，每種藥物單獨或聯合應用于局部白癜風患者。結果顯示，鈣泊三醇組6.7%的患者、倍他米松組13.3%的患者和聯合組26.7%的患者分別出現了明顯的色素沉著（50%～75%）。鈣泊三醇組、倍他米松組和聯合用藥組分別有33.3%、46.7%、46.7% 的患者出現中度色素沉著（25%～50%）。所有患者的色素沉著率均未超過75%，但聯合治療導致色素沉著更快。另外，使用微針可以增加藥物的經皮吸收。IBRAHIM Z A 等［23］將微針與鈣泊三醇和倍他米松軟膏聯合使用，與使用微針聯合他克莫司軟膏進行了比較研究。同一患者在身體2 個不同位置的病變使用了2 種不同的治療方案。每天涂抹乳膏，每2 周進行一次微針，最多12 次。與鈣泊三醇和倍他米松聯合使用，60%的患者出現76%～100%的色素沉著，結論是鈣泊三醇和倍他米松聯合使用微針治療效果更好，而且對普通治療抵抗部位（肘部、膝蓋、四肢和肢端）也有效。

D3A 對兒童和成人都是安全的，相關文獻只報告了局部輕微刺激反應。

4 假過氧化氫酶/超氧化物歧化酶（pseudo catalase/superoxide dismutase, PSD）

氧化應激和過氧化氫（H2O2）的積累在白癜風的發生、發展中起著至關重要的作用。白癜風患者表皮中H2O2水平明顯升高［24］。而H2O2誘導的提前衰老的黑素細胞存在黏附缺陷，與周圍角質形成細胞黏附減弱，容易經表皮脫失而發生白斑［25］。并且H2O2抑制酪氨酸酶活性，也使過氧化氫酶失去活性。這種氧化損傷和抗氧化酶系統之間的不平衡在黑素細胞破壞中起著重要作用。因此，一些研究人員試圖用假過氧化氫酶來代替受損的過氧化氫酶。PSD以往是一種被認為對白癜風有治療作用的外用凝膠。但結果表明，PSD 治療白癜風無明顯療效。在NAINI F F 等［26］使用局部PSD 凝膠進行的一項隨機安慰劑對照試驗中，未觀察到病變區域和濾泡周圍色素沉著的顯著變化。SCHALLREUTER K U等［27］在兒科人群中進行的一項研究中，患者每日2 次局部使用假過氧化氫酶PC-KUS 后再用低劑量窄譜中波紫外線UVB（nb-UVB）照射治療。結果表明，治療的71 名患兒中有70 名患兒的白癜風停止進展；92.9% 的兒童面部/頸部、78.6% 的兒童軀干、72.7%的兒童四肢和9.4%的兒童手/腳出現色素沉著。ALSHIYAB D M 等［28］進行的另一項研究，將0.1%他克莫司軟膏與0.1%他克莫司軟膏加局部PSD 凝膠治療局部白癜風的療效進行了比較，結果表明，2 組色素沉著百分比無顯著差異。以上研究提示，局部使用PSD 治療白癜風療效并不確切。目前尚缺乏關于假過氧化氫酶不良反應和安全性的信息。

5 5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）

5-FU 是一種廣譜抗腫瘤藥物，外用5-FU 主要被用于治療一些以高有絲分裂率為特征的皮膚病，該藥物治療的局部可出現色素沉著反應，白癜風的治療正是利用了該特性。5-FU 導致局部色素沉著的機制可能為其抑制DNA 合成，對表皮細胞產生選擇性細胞毒性，抑制了表皮上皮化，為黑素細胞再生提供時間和空間條件，而且創傷激發了表皮的炎癥反應，使表皮環境中的生長因子、基質金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP9）、細胞外基質成分等上調，刺激了黑素生成、黑素細胞增殖和遷移［29］。

TSUJI T 等［30］報道了5-FU 單藥治療的療效。表皮擦傷后涂抹5%5-FU 乳膏，每日1 次，持續7～10 d，64%的患者觀察到＞75%的色素沉著。另外一些研究將激光治療與局部外用5-FU 相結合。ABDELWAHAB M 等［31］進行了一項研究，以評估5-FU 與Er-YAG（鉺激光）聯合治療非節段性白癜風的效果。聯合治療組中Er-YAG 激光光斑尺寸為4 mm，能量為60 J·cm-2，每次使用激光消融病變處2～3 遍，治療終點反應為點狀出血，每4～6 周接受1 次治療，連續治療3 次。每次激光治療后，每天使用5-FU 乳膏，持續2 周。結果聯合治療組中患者色素沉著率為70%（平均標準差為12%±7%），73.3%的患者為輕度色素沉著，10%的患者為中度、重度色素沉著；單一5-FU 治療組中的患者色素沉著率為5%（平均標準差為1.4%±0.8%）。ANBAR T 等［32］也使用Er-YAG 激光與局部5-FU 聯合治療甲周白癜風。激光的光斑尺寸為5 mm，能量為2.1 J·cm-2，治療終點反應為點狀出血，通常需要治療3 遍。激光治療后每天局部涂抹5%5-FU 乳膏，直到出現紅斑、中度滲出和結痂等炎癥反應后停止使用5-FU 乳膏。重復使用Er-YAG 激光與5-FU 乳膏治療，直到100%恢復色素，或連續治療3 個療程，如未觀察到色素進一步改善則停止。結果是33.3% 的患者有重度（≥75%）色素沉著，33.3% 的患者有中度（26%～74%）色素沉著，33.3%的患者有輕度（≤25%）色素沉著或無色素沉著。MOHAMED H A 等［33］研究了CO2激光與局部外用5-FU 聯合治療肢端白癜風的療效。CO2激光器參數選擇為2 級脈沖，頻率為1～2 Hz，功率為0.9 W，使用單點手持件傳送單脈沖。在激光磨損區域，每日施用5-FU，持續7 d，每月重復CO2激光治療，直到愈合或最多5 次。結果顯示，49.8%的病灶出現＞75%的色素沉著，6.1%的病灶出現50%～75%的色素沉著。MINA M 等［34］進行了一項研究，將微針與局部他克莫司或局部5-FU 進行了比較。每名患者治療2 片白癜風。首先，使用微針以最低速度在白癜風部位進行水平均勻滾動，深度為0.25～0.50 mm（根據皮膚厚度），然后用5-FU（50 mg·mL-1）溶液處理1 個貼片，另一個貼片用0.03%的他克莫司軟膏處理。在后續治療中，每天使用5-FU 或他克莫司貼片1 次，治療2 周。微針結合局部治療每2 周重復1 次，最多12 次。5-FU 聯合治療的結果顯示，48%的患者出現＞75%的色素沉著，4%的患者出現＞50%～75%的色素沉著，20%的患者出現26%～50%的色素沉著。而他克莫司組的結果顯示，16%的患者出現＞75%的色素沉著，24%的患者出現＞50%～75%的色素沉著，36%的患者出現26%～50%的色素沉著。結果表明，微針聯合局部外用5-FU 效果更好，且5-FU 組對色素沉著的反應也更快。

5-FU 的不良反應是色素沉著、瘢痕、感染、潰瘍和傷口延遲愈合。

6 甲氨蝶呤（methotrexate ,MTX）

MTX 是一種葉酸拮抗劑，有報道稱其可以減少產生TNF-α的T 細胞數量，從而具有抗炎、免疫調節和抗增殖作用。在最近的一份病例報告中，1 名穩定型白癜風患者在接受局部1%MTX 凝膠治療（每日2 次，持續12 周，同時補充葉酸）后觀察到顯著的色素沉著，其未報告局部或全身不良反應，還需要進一步研究以確定MTX 的療效和安全性［35］。

7 前列腺素F2α 衍生物（prostaglandin F2α derivative，PF2A）

PF2A 是常見的一類治療開角型青光眼的藥物，不良反應主要為多毛癥和眶周色素沉著，基于該不良反應，PF2A 被用于治療白癜風。這種色素沉著的機制似乎是由于黑素合成的增加［36］。

在KANOKRUNGSEE S 等［37］進行的一項初步研究中，與0.1%他克莫司軟膏相比，評估了0.01%比馬前列素溶液對非節段性面部白癜風患者的療效。2 種外用藥物每日2 次，持續12 周。比馬前列素組和他克莫司組分別有60%、50%的患者出現色素沉著。此外，比馬前列素組和他克莫司組分別有20%、10%的患者色素沉著率＞50%，但2 組比較差異無統計學意義。NOWROOZPOOR DAILAMI K等［38］在雙盲臨床對照試驗中評估了拉坦前列素的療效。入選的患者有全身性或局部性白癜風累及眼瞼。每日2 次施用0.005%拉坦前列素凝膠，持續12周，并與安慰劑進行比較，結果顯示，病例組和對照組的色素沉著改善程度分別為45.66%±14.87%、2.37%±0.85%，接受外用藥物組顯示出有效的色素沉著（P＜0.000 1），與治療前比較，治療后病例組療效顯著，而安慰劑組療效未變化。

PF2A 的不良反應很小，常見為多毛癥和色素沉著。

8 堿性成纖維細胞生長因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）衍生肽

bFGF 在白癜風中的作用是黑素細胞遷移。SUBHASHINI P K 等［39］在接受0.1%bFGF 溶液或0.1%戊酸倍他米松軟膏單一治療的患者的對比研究中評估了bFGF 作為單一治療的療效。2 組每天外用各自的藥物，持續16 周。結果顯示，bFGF 組45%的患者出現＞75%的色素沉著，35%患者出現50%～75%的色素沉著，20%的患者出現＜50%的色素沉陷，而倍他米松組分別為0%、7%、13%。此外，倍他米松組80%的患者無反應。SHAH B 等［40］對穩定型白癜風患者使用bFGF 相關十肽溶液與0.1%他克莫司軟膏聯合治療，與0.1%他克莫司單藥治療相比，進行了一項開放、隨機、前瞻性研究。2種方案均每日進行。在6 個月的中期分析中，聯合治療組22.5%患者的色素沉著率＞50%，而單藥治療組患者為6.8%。

bFGF 的不良反應包括皮膚干燥、灼熱感和皮膚刺激。

9 Janus 激酶（Janus kinase，JAK）抑制劑

JAK 是一類新的靶向藥物，是一個細胞因子家族，包括托法替尼（JAK 1/3 抑制劑）和魯索替尼（JAK 1/2 抑制劑）等［41］。細胞毒性CD8+T 淋巴細胞是白癜風中黑素細胞破壞的最終效應器，JAK 抑制劑主要通過抑制JAK 阻斷干擾素γ-JAK-信號傳導和轉錄激活因子通路（IFNγ-JAK-STAT 通路）及趨化因子（CX-C 基序）配體9（CXCL9）、趨化因子（C-X-C 基序）配體10（CXCL10）產生達到阻斷細胞毒性T 淋巴細胞（CTL）對黑素細胞的特異性殺傷作用［42］。

ROTHSTEIN B 等［43］對11 名白癜風患者進行了2 期開放式研究。1.5%魯索替尼乳膏每日使用2 次，每次用量限制在10%體表面積內或每次涂抹最多3.75 g，持續20 周。使用白癜風面積評分指數（vitiligo area scoring index， VASI）評估結果，9 例完成試驗的患者總體平均改善率為27%，差異有統計學意義，面部病變的反應優于其他部位。ROSMARIN D 等［44］最近的一項多中心2 期隨機雙盲研究評估了與安慰劑相比，3 種不同含量（0.15%、0.5%、1.5%）的魯索替尼乳膏的療效和安全性，持續時間長達52 周?；颊弑环譃? 個不同的組：1.5%每日2 次，1.5%每日1 次，0.5%每日1 次和0.15%每日1 次。用治療第24 周時面部白癜風面積評分指數（facial vitiligo area scoring index， F-VASI）與基線相比改善≥50%的患者比例（F-VASI50）來評估療效，每日1 次和2 次外用1.5%魯索替尼乳膏的患者F-VASI50 比例分別為50%、45%，顯著多于安慰劑組的3%。MOBASHER P 等［45］對16 名白癜風患者進行了一項每日2 次使用2%托法替尼乳膏的開放式研究。值得注意的是，研究期間允許患者同時使用TCS、TCI、補充劑或光療。81.2%的患者出現色素沉著。此外，4 名患者的色素沉著率＞90%，5 名患者的色素沉著率為25%～75%，4 名為5%～15%，2 名患者無變化，1 名患者進展緩慢，與其他部位相比，面部病變改善更多。

系統使用JAK 抑制劑存在繼發感染、腫瘤、血細胞數量下降等嚴重不良反應風險，臨床更推薦外用JAK 抑制劑治療白癜風［46］。外用JAK 抑制劑的不良反應包括紅斑、瘙癢、色素沉著過度和短暫性痤瘡［42］。

1 0 總結

綜上所述，治療白癜風的外用藥物種類眾多，應根據白癜風的類型、進展情況和所用藥物的不良反應進行個體化設計來選擇合理的治療方案及藥物。在看到治療希望的同時也要意識到，治療白癜風的方法都是有限的，沒有已知的治療方法可以在所有患者中持續產生色素沉著，這需要進一步的基礎研究和臨床研究，以更好地了解白癜風的發病機制，為治療白癜風和新藥的研發提供依據。