反常性栓塞風險量表在合并卵圓孔未閉的隱源性卒中或短暫性腦缺血發作患者中的應用

鄭華光，王伊龍，陳啟東，曲輝，胡建科，苑曉春，陸菁菁，鞠奕，寧彬，何文，付強，陳步星，劉麗萍，楊中華，王春雪，董可輝，趙性泉，王擁軍

隱源性卒中（cryptogenic stroke，CS）占所有缺血性卒中的30%～40%，即盡管進行了完善的檢查，病因依然不能明確，因此不能進行針對性的二級預防[1]。卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）在一般人群中的比例約為25%，是常見的一種變異[2]。既往的研究認為，在年齡＜55歲的CS患者中，經食管超聲心動圖（transesophageal echocardiography，TEE）發現PFO的比例為40%～50%，高于一般人群中的比例[3]。PFO可能是CS的常見病因，主要是通過反常性栓塞（paradoxical embolism，PE），即靜脈血栓通過PFO到動脈循環，造成腦栓塞。雖然，PFO與PE之間的關系得到廣大臨床醫務工作者的逐漸重視，但PFO造成PE的臨床和影像學特點尚未明確[4-5]，正確識別上述特點，有利于指導臨床實踐。臨床上通常采用經顱多普勒超聲發泡試驗（contrastenhanced transcranial Doppler，cTCD）或TEE等特異性檢查發現PFO，以期找到CS的可能病因。

另一方面，PFO和CS之間的關系存在爭論，有學者認為可能由其他病因導致CS，即在部分缺血性卒中患者中，盡管PFO陽性，但僅僅是并存，而非真正的病因[6-8]。反常性栓塞風險量表（Risk of Paradoxical Embolism，RoPE）是最新的研究成果，該量表是在8個數據庫3023例CS患者人群中得出的PFO造成PE的風險預測量表，為CS的病因確定提供了流行病學工具[9]。目前，尚未有RoPE在國內CS人群中的應用報道，其有效性尚待驗證，亦尚未見國內外關于RoPE評分與PFO體積大小/右向左分流（right-to-left shunt，RLS）的關系的研究。

比較PFO封堵術與現行標準治療預防卒中復發的隨機研究（Randomized Evaluation of Recurrent Stroke Comparing PFO Closure to Established Current Standard of Care Treatment，RESPECT）是一項多中心、前瞻性、開放性、隨機對照臨床試驗，采用盲法終點評價，共納入980例CS合并通過TEE診斷的PFO患者。該研究的目的是評價采用Amplatzer封堵術和內科治療相比能否有效地減少卒中復發或死亡。結果顯示：在合并房間隔瘤（atrial septal aneurysm，ASA）或大量RLS患者中，手術組治療效果明顯優于內科治療組[10]。因此，有必要在PFO是否合并ASA或大量RLS患者中，比較RoPE評分，來判斷RoPE是否有助于在CS合并PFO人群中篩選可能從介入封堵手術中獲益的患者，進一步指導臨床實踐或促進臨床試驗入選標準的合理設定。

本研究旨在通過國內單中心較大樣本量的研究，對我國PFO所致PE患者的臨床和影像特征進行描述和總結，比較不同PFO大小和不同RLS患者之間的臨床和影像學特點，并評估不同PFO大小和不同RLS之間的關聯性及RoPE評分與PFO的大小和RLS的嚴重程度之間的關系。于是通過上述初步研究，促進CS的病因診斷，為合理選擇介入封堵術治療PFO的適應證提供參考工具，輔助臨床決策。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究為單中心觀察性研究，連續入選首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經內科2013年1月～2014年6月住院的CS或短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）患者79例。通過cTCD和TEE檢查陽性診斷的PFO，其中任何一項檢查陰性者被排除在本研究之外。由一名神經科主治醫師采用病例報告表（Case Report Form，CRF）的方法，收集患者的人口學信息，合并疾病及影像學資料（cTCD、TEE和下肢靜脈超聲）。另一名主治醫師對cTCD、TEE和下肢靜脈超聲的結果保持盲態，閱讀患者磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）圖像，填寫標準化影像報告表，判定影像學特點。采用會商的形式，依據中國缺血性卒中分型（China Ischemic Stroke Subclassification，CISS）確定患者的病因，確定PFO與CS的相關性。

1.2 主要臨床和影像指標 包括人口學特征、合并疾病、癥狀和體征。影像學特征包括cTCD提示RLS的程度，分為小量（1～9個微泡）、中等量（10～20個微泡）和大量（＞20個微泡）[10]。TEE提示PFO的大小，分為小PFO組（＜2 mm）、中PFO組（3～4 mm）和大PFO組（＞4 mm）[11]；是否合并ASA。下肢靜脈超聲是否提示合并深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT）。顱腦MRI包括T1序列、T2序列、彌散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）、表觀彌散系數（apparent diffusion coefficient，ADC）、液體衰減反轉恢復序列（fluid attenuated inversion recover y，FL AIR）及磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）提示腦梗死和受累血管的特點：包括梗死病灶分布特點（前循環、后循環、前后循環同時受累和雙側前循環同時受累）、梗死特點（皮層梗死、深部小梗死、多發性梗死和大面積梗死）、腦梗死出血轉化和血管受累情況（頸內動脈閉塞、大腦中動脈下干、大腦后動脈分支和小腦上動脈）等[12]。

1.3 RoPE評分 RoPE共10分：無高血壓病史（1分）、無糖尿病病史（1分）、無卒中或TIA病史（1分）、無吸煙史（1分）、皮層梗死（1分）、年齡（18～29歲/5分；30～39歲/4分；40～49歲/3分；50～59歲/2分；60～69歲/1分；≥70歲/0分）[9]。

1.4 統計學方法 本研究采用SAS 9.0進行數據處理和統計分析，正態分布的定量資料采用均數±標準差表示；非正態分布的定量資料采用中位數（median）和四分位數間距（interquartile range，IQR））表示，組間比較采用非參數檢驗；定性資料采用計數及百分比（n，%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher分析。有序變量相關分析采用Spearman等級相關分析，P＜0.05表示差異具有顯著性。

2 結果

2.1 PFO相關性缺血性卒中（PE）或TIA患者篩選和基線特征 在連續入選的79例疑診PE患者中，44例同時完成cTCD和TEE，并且兩種檢查方法診斷一致，均考慮為PFO。35例未納入本次統計分析的原因為：未完成cTCD或TEE，或者cTCD和TEE檢測結果不一致，或者未檢出PFO等PE的通路，或者發現其他病因如肺動靜脈瘺（pulmonary artery-vein fistula，PAVF）。依據CISS分型，采用會商的方式，確定PFO和CS的相關性，37例患者考慮PFO造成的PE，7例患者考慮為其他原因［主要是動脈粥樣硬化造成的頸內動脈（internal carotid artery，ICA）或大腦中動脈急性或慢性閉塞，心房顫動造成的心源性栓塞等］。在PE組（PFO相關）和其他病因組（PFO不相關）相比較，ICA閉塞在兩組所占比例差異具有顯著性（P＜0.01）。兩組的RoPE分別為5（4.5，7.0）和6（4.0，8.0），差異無顯著性（P＞0.05）（表1）。

2.2 RoPE評分在不同PFO大小和不同RLS的缺血性卒中或TIA患者中的比較 RoPE評分在不同PFO大小亞組間進行比較，結果顯示：中PFO組的RoPE評分（6.3±2.0）高于小PFO組（5.5±1.9），差異無顯著性（P＞0.05）。RoPE評分在不同RLS亞組間進行比較，結果顯示：中等量RLS組RoPE（6.5±2.7），高于小量RLS組（5.4±1.7）和大量RLS組（5.8±2.0），差異無顯著性（P＞0.05）（圖1）。

2.3 依據TEE判斷不同PFO大小的缺血性卒中或TIA的臨床和影像特點 依據TEE提示PFO的大小，分為小PFO組（＜2 mm）、中PFO組（3～4 mm）和大PFO組（＞4 mm）。本研究中有25例（67.6%）符合小PFO組，12例（32.4%）符合中PFO組，無患者符合大PFO組標準。組間比較，中PFO組（8/10，80.0%）較小PFO組（7/22，31.8%）更容易發生后循環梗死（表2）。

表1 PFO合并反常性栓塞的篩選

圖1 RoPE與PFO大小和微泡的關系

2.4 依據cTCD判斷不同RLS的缺血性卒中或TIA的臨床和影像特點 依據cTCD提示RLS，分為小量（1～9個微泡）、中等量（10～20個微泡）和大量（＞20個微泡）分組。本研究者中有5例（15.2%）符合小量RLS組，5例（15.2%）符合中等量RLS組，23例（69.6%）符合大量RLS組。組間比較，中等量RLS組發生多發性梗死的比例為（5/5，100%），小量RLS組和大量RLS組發生多發性梗死的比例分別為（2/3，66.7%）和（11/20，55.0.%），差異無顯著性（P＞0.05）（表3）。

2.5 PFO大小和RLS之間的關系 如圖2所示，小量（1～9個微泡）、中等量（10～20個微泡）和大量（＞20個微泡）組中，小PFO（＜2 mm）、中PFO（3～4 mm）的比例分別為（14.3%和13.7%，14.3%和13.7%，71.4%和66.7%）。采用Spearman等級相關分析計算PFO大小和RLS關系（r=0.031，P＞0.05）（圖2）。

表2 依據經食管超聲分組的PFO合并反常性栓塞的臨床和影像學特點

圖2 PFO大小和RLS關系

表3 依據TCD發泡試驗分組的PFO合并反常性栓塞的臨床和影像學特點

3 討論

病因和發病機制的判斷，對于缺血性卒中或TIA的管理具有重要的意義。急性期PFO合并PE是缺血性卒中的病因之一。但是，合并PFO的缺血性卒中患者的病因均是PE嗎？國外的研究表明，在合并PFO的缺血性卒中患者，滿足很可能的PFO合并PE診斷標準的患者約占35.5%，52.9%患者有其他栓塞的來源和動脈粥樣硬化危險因素，其他栓塞的來源包括心房顫動等心源性栓塞，主動脈弓源性栓塞或大動脈源性栓塞等[6-7]。PFO合并缺血性卒中的患者必須明確病因，判斷缺血性卒中病因為PE，還是其他病因，但合并PFO，即PFO為非責任病變。這體現了PFO在卒中病因環節的異質性，將影響治療方案（抗凝還是抗血小板，藥物還是機械封堵術等）、復發和預后。

目前有3項已正式發表的比較動脈導管封堵術和內科治療PFO合并TIA或缺血性卒中的隨機對照研究，目的是在這組異質性人群中評估PFO封堵能否減少卒中發病或復發[10，13-14]，結果顯示封堵裝置在部分亞組人群中可能獲益：RESPECT研究顯示：在合并ASA或大量RLS分流患者中，手術組治療效果明顯優于內科治療組[10]。但是上述結論在應用STARFlex封堵裝置推測的PFO導致PE或TIA患者的研究（Evaluation of the STARFlex Septal Closure System in Patients with a Stroke and/or Transient Ischemic Attack due to Presumed Paradoxical Embolism through a Patent Foramen Ovale，CLOSURE）研究中沒有得到證實[13]。應用Amplatzer經皮封堵PFO與內科治療特發性卒中的比較研究中顯示在合并ASA組，手術與內科治療效果差異無顯著性[14]。上述研究結論的不一致性，可能因為入選人群中PFO存在異質性的問題。僅合并存在PFO非導致PE的患者，可能從介入封堵術中獲益比較小。而PFO造成PE的這部分患者，封堵手術較內科治療在預防復發更有效。

本研究經會商顯示，在CS或TIA合并PFO的患者，部分PFO（7/44）不是CS的病因，只是合并存在；部分PFO（37/44）是PE的病因。這證實了PFO在卒中病因環節的異質性。這項研究中還發現，若患者存在ICA重度狹窄或閉塞，則可能提示PFO僅僅是合并存在，而非病因。這在國外研究中有類似的結論，在該研究中比較111例PFO-S（竇性心律）、26例PFO-AF（心房顫動）和67例心房顫動沒有合并PFO患者的影像學特點，發現頸內動脈閉塞的比例差別具有顯著性，PFO-S組合并頸內動脈閉塞的比例低于其他兩組（P=0.017）。并且，閉塞的ICA發生再通的比例，PFO-S組合并頸內動脈閉塞的比例低于其他兩組（P＜0.01和P＜0.001）[6]。

目前PFO和缺血性卒中的相關性研究比較少。新近發表的一項研究認為RoPE評分可以作為判斷缺血性卒中合并PFO病因的評分工具。此項研究綜合12項相關研究中的3674例CS患者，其中1274例合并PFO患者，經多因素分析得出RoPE模型。首先，RoPE評分能夠幫助臨床醫師判斷在CS患者中合并PFO可能性的大?。ˋUC=0.68）；其次，通過Bayes理論和對照組PFO患病率為25%的假設，進一步研究表明，RoPE評分能夠區分PFO對缺血性卒中病因貢獻率的大小，0～3分PFO病因貢獻率為0（0～4%），5分時為34%（21%～45%）和9～10分時為88%（83%～91%）[9]。在本研究中并沒有采用上述定量的方法計算PFO的病因貢獻率，而是通過定性的方法確定PFO是否和缺血性卒中相關，即是否為PFO所致的PE。本研究發現RoPE評分在PFO合并存在和PFO所致PE患者間的比較，差異無顯著性，可能的原因是入選人群的差異和研究方法的不同，也提示RoPE尚需進一步驗證和完善。RoPE評分和PFO大小關系，RoPE評分和RLS的關系，尚未見報道。本研究顯示：PFO面積較大一組RoPE評分更高；而中等量RLS組RoPE評分更高，即發生PE概率大，盡管差異無顯著性，但是具有一定的趨勢。這也從量效關系的角度，在一定程度上證實了RoPE評分的有效性。同時，薈萃分析顯示，存在大量分流的患者，可能從介入封堵術中獲益比較大[15-18]。盡管，既往研究證實在PFO合并CS患者中，抗凝治療和抗血小板治療相比，療效相當，是否合并ASA，PFO大小并不改變藥物治療的效果[19]。但是，RLS分流量的大小是否影響內科治療的選擇，在這部分患者從介入治療獲益更多，還是從抗凝治療獲益更多，還需要進一步研究。

RoPE評分的意義在于不但能夠幫助區別PFO是否為卒中的病因，還能夠判斷預后。在最近的PFO合并PE的預后研究中，在RoPE＞6分定義為PFO相關性卒中，而評分RoPE≤6定義為非PFO相關性卒中（或其他原因卒中），結果顯示：在不同的RoPE分組之間，預后影響因素并不相同，從而支持PFO合并PE的機制可能不同[20]。目前幾版相關指南的推薦比較接近，而美國卒中協會二級預防指南更多地考慮了缺血性卒中本身對治療決策的影響，對缺血性卒中的二級預防實踐更具有指導意義[21-23]。美國卒中協會指南中指出，對于PFO合并DVT，應該考慮PFO封堵術，取決于DVT復發的危險（Ⅱb分級；C水平）。指南并沒有針對PFO（大小或RLS量）特點進行分層。目前尚無證據顯示RoPE能夠較準確地預測PFO合并PE患者再次梗死的危險，從而在不同的RoPE之間是否需要采用不同的二級預防策略，尚需進一步研究。

PFO造成PE的臨床和影像學特點，能為臨床診斷提供線索。有研究表明，PFO造成PE，和其他來源的梗死相比較，后循環受累較多見，大面積梗死和前循環皮層梗死相對少見[6]。本研究得出相似的結論，并且發現：PFO越大，后循環梗死比例越高；中等程度的RLS，發生多發性梗死比例高。

本研究還對PFO大小和RLS之間的相關關系進行了初步研究，結果顯示兩者不具有明顯的相關關系。這和此前國外發表的一項研究結論相矛盾，該研究在104例缺血性卒中或TIA合并PFO患者中完成TEE和cTCD檢查，發現PFO大小和RLS之間具有相關性（P＜0.001），同時該研究還發現，合并ASA和RLS之間具有一定的相關性（P=0.067）[24]。本研究入組的人群中未發現合并ASA的患者，而在RESPECT研究、CLOSURE I或PC研究中合并ASA的比例在25%～35%[10，13-14]。本研究未發現DVT陽性患者，而在RESPECT研究中有DVT病史的比例在3.6%[10]。這些不同可能是由于本研究樣本量小，也可能由于研究人群的差異造成的。

另外，本研究局限性表現在：①單中心數據，代表性欠佳；②回顧性分析存在一定的信息偏倚和選擇偏倚；③研究的樣本量偏小。因此，需要在多中心/大樣本量的研究進一步前瞻性地驗證上述結論。

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【點睛】

描述卵圓孔未閉所致反常性栓塞的臨床和影像學特點，驗證反常性栓塞風險量表在合并卵圓孔未閉的隱源性卒中或短暫性腦缺血發作患者中的應用。