殼脂膠囊聯合恩替卡韋治療慢性乙肝合并脂肪肝的療效研究

韓祎迪 王曉彬 仉海峰

【摘 要】目的：觀察殼脂膠囊聯合恩替卡韋治療慢性乙肝合并非酒精性脂肪肝的療效和安全性。方法：應用開放性對照的臨床試驗設計選擇慢性乙肝合并非酒精性脂肪肝的患者，分別應用殼脂膠囊聯合恩替卡韋治療和單用恩替卡韋治療48周，觀察其療效及安全性。統計學處理采用秩和檢驗和t檢驗。結果：本試驗共有73例患者入選，治療組37例，對照組36例；共脫落11例，治療組5例，對照組6例；實際完成病例數62例，治療組32例，對照組30例。在治療前、治療后的各個時間點檢測患者的肝脾CT比值、血清丙氨酸轉移酶（ALT）水平、HBV-DNA、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）進行比較。兩組肝脾CT比值、血清ALT水平、HBV-DNA均有改善，其中治療組的肝脾CT比值、血清ALT水平、TC、TG的改善明顯優于對照組（P<0.05）。結論：殼脂膠囊聯合恩替卡韋治療慢性乙肝合并非酒精性脂肪肝不良反應少，臨床療效明顯。

【關鍵詞】殼脂膠囊；恩替卡韋；慢性乙型肝炎；非酒精性脂肪肝；丙氨酸轉移酶

乙型肝炎病毒感染是全球性的健康問題，慢性乙型肝炎是形成肝硬化和肝癌的重要原因，嚴重危害著人類生命健康[1]。近年來，隨著人們生活水平的普遍提高，高脂、高糖的膳食結構，以及缺乏鍛煉的生活方式，導致高脂血癥、肥胖、糖尿病的發病率逐年增加，與之相關的非酒精性脂肪肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）的發病率明顯上升成為第二大慢性肝病，僅次于病毒性肝炎[2]。NAFLD由于肝細胞脆性增加、線粒體損傷導致能量穩態改變、肝臟ATP含量降低，從而易于發生氧化應激。肝細胞脂肪變也是慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）的常見病理改變[3]，CHB是我國的常見疾病之一，NAFLD與CHB兩者在臨床上常重疊存在[4]，有文獻報道27%～51%的慢性乙型肝炎存在肝臟脂肪變[5-6]。治療慢性乙型肝炎（CHB）的主要手段是抗病毒治療。目前治療CHB最有效的核昔類抗病毒藥物是恩替卡韋。CHB合并脂肪肝患者應用恩替卡韋抗病毒的療效較差，這方面的情況已引起國內外學者的注意?，F將近兩年我院收治的患者治療情況報告如下：

1 資料與方法

1.1 臨床資料 73例均為2012年1月至2013年12月在我院門診或住院就診的慢性乙型肝炎伴有輕度、中度的非酒精性脂肪肝患者。CHB診斷標準符合《慢性乙型肝炎防治方案》[7]。脂肪肝診斷標準符合《非酒精性脂肪性肝病診療指南》[8]（2010年修訂版）。CT平掃肝脾CT比值<1，均不合并HAV、HCV、HDV、HEV感染，同時排除藥物性肝炎、酒精性肝炎及自身免疫性肝炎。所有入選患者均為第一次服用恩替卡韋，無應用核苷類藥物史，服用12周后血清丙氨酸轉移酶（ALT）仍高于80U/L（正常值為40U/L）。隨機將73例患者分為兩組，治療組37例，男25例，女12例，年齡22～60歲，平均（40.2±9.3）歲；對照組36例，男23例，女13例，年齡22～60歲，平均（41.1±9.1）歲。兩組在年齡、性別、主要癥狀、病程、實驗室檢測結果及影像學診斷結果等資料上比較差異均無統計學意義（P>0.05）。且所有患者均知情，并在知情同意書上簽字。

1.2 治療方法 治療組和對照組均服用恩替卡韋（購自江蘇正大天晴制藥有限公司）0.5mg/次，每日1次，空腹服用（餐前或餐后至少2小時），批準文號：國藥準字H20100019，規格0.5mg×7片/板×1板/盒；治療組聯合服用殼脂膠囊（購自內蒙古福瑞中蒙藥科技股份有限公司）5粒/次，每日3次，批準文號：國藥準字Z20050665，規格30粒/板×1板/盒。療程為48周。

1.3 檢驗方法 分別在治療前、第12周、第24周及第48周檢測血清ALT（U/L）水平、HBV-DNA（10copies/ML）、TG（mmol/L）、TC（mmol/L）和上腹部CT平掃。ALT、TG、TC采用日立7600全自動化分析儀及配套試劑檢測，HBV-DNA采用實時熒光PCR，美國Biotronic公司的DNA擴增儀，試劑盒由深圳市匹基工程股份有限公司提供。

1.4 中止和脫落的標準 ①拒絕繼續參與研究或失訪的患者；②治療期間發生與本藥無關的病情變化，不宜繼續治療者；③沒有按規定服藥者；④入組后出現不良反應，需中止治療者。

1.5 統計學方法 采用SPSS l3.0統計學軟件進行數據分析，計量數據均采用均數士標準差（χ-±s）表示。計量資料用t檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 結果比較 在服用恩替卡韋48周后，兩組患者HBV-DNA得到了有效控制，但對照組ALT仍較治療組高，治療組患者ALT明顯下降，并且血脂指標得到明顯改善，肝脾CT比值均上升，但治療組肝脾CT比值的改善明顯優于對照組，詳見表1。

2.2 安全性分析

共4例發生不良反應，均為胃腸道反應，其中治療組2例，對照組2例，因不良反應輕，未經特殊處理，繼續完成了本試驗。

3 討論

全球約有3.5億人感染HBV，中國有超過一半的慢性HBV感染患者。近年來，隨著生活水平的提高及生活方式的改變，CHB合并肝脂肪變患者越來越多。據查詢國外有關文獻，肝組織活檢結果大約35.7% CHB伴有肝脂肪變。國內文獻報道1915例CHB患者肝組織活檢結果發現14%患者伴有肝細胞脂肪變[9]。CHB和脂肪肝隨病情進展，都可能發展為肝硬化，甚至肝癌。CHB的疾病進展是否受NAFLD影響是目前臨床上需要重視的一個問題。

本研究應用殼脂膠囊聯合恩替卡韋治療慢乙肝合并脂肪肝48周，結果顯示治療組CHB合并脂肪肝的患者乙型肝炎病毒得到控制的情況下，治療脂肪肝的時候，不僅血脂指標得到有效控制，ALT下降明顯，而且肝脾CT比值較治療前及對照組明顯升高。因此我們認為，抗病毒藥物聯合降脂藥的使用有利于CHB合并脂肪肝患者的治療。

恩替卡韋是目前治療慢性乙肝最為有效且低耐藥的核昔類抗病毒藥物。殼脂膠囊可用于治療非酒精性脂肪肝濕濁內蘊、氣滯血瘀或兼有肝腎不足郁熱證。殼脂膠囊聯合恩替卡韋能使慢性乙肝合并脂肪肝患者的血脂顯著降低，改善肝脾CT比值，血清ALT明顯下降。在試驗中無嚴重不良反應發生，不影響繼續治療。殼脂膠囊聯合恩替卡韋治療慢性乙肝合并非酒精性脂肪肝具有效果顯著、安全穩定、不良反應少等優點，適合廣泛推廣應用。

但是，本試驗由于僅通過觀察肝脾CT比值、血液生化學指標及HBV-DNA的變化來評價殼脂膠囊聯合恩替卡韋的臨床療效，缺乏肝活組織檢查資料，可能不能準確反映組織學的獲益，還有待于進一步研究證實。

參考文獻

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