H型高血壓與心腦血管疾病的相關性研究進展

許媛媛 張清潭

【摘 要】高血壓作為一種常見病嚴重威脅著人們的健康，近幾年，針對高血壓危險因素國內外學者提出H型高血壓的概念，即伴有同型半胱氨酸水平升高（Hcy>10umol/l）的高血壓，以此水平，H型高血壓約占我國高血壓患者的75﹪。研究顯示同型半胱氨酸對血管內皮細胞具有毒性作用，致動脈硬化作用明顯，H型高血壓患者因具有高血壓及高同型半胱氨酸雙重致動脈硬化危險因素，對于心腦血管疾病的危險作用顯著，因此逐漸受到重視，積極防治H型高血壓對于心腦血管疾病的預防具有重要意義。

【關鍵詞】同型半胱氨酸；高血壓；動脈硬化

【中圖分類號】B 【文獻標識碼】R544.1 【文章編號】1004-7484（2014）06-3556-03

The correlation between H-type hypertension and cardiovascular

and cerebrovascular diseases

Xu Yuanyuan Zhang Qingtan

【Abstract】Hypertension ， as a kind of common disease threat to people's health seriously.In recent years， according to the risk factors for high blood pressure， scholars at home and abroad put forward the concept of H-type hypertension， which is associated with elevated homocysteine levels （Hcy > 10 umol/l） of high blood pressure. As to this level， H-type hypertension accounted for about 75 percent of the patients with hypertension in our country. Studies have shown that homocysteine has toxic effect on vascular endothelial cells， so it has significant effect on atherosclerosis. H-type hypertension due to have high blood pressure and high homocysteine double risk factors that cause atherosclerosis， thus should be taken seriously gradually. The active prevention and treatment of H-type hypertension is of great significance for cardiovascular and cerebrovascular diseases

【Keyword】Homocysteine， Hypertension， Atherosclerosis.

高血壓是一種常見病、多發病，嚴重威脅著人類的健康，隨著社會經濟的發展及人們生活方式的改變，我國人群高血壓患病率呈逐年增長趨勢。大量研究已確定高血壓的發病主要與肥胖、高鹽膳食及中度以上飲酒等傳統危險因素有關，同時高血壓也具有一定的遺傳基礎。2010版《中國高血壓防治指南》中高血壓危險因素中增加了“糖耐量受損和（或）空腹血糖調節受損”，同時同型半胱氨酸（homocysteine Hcy）作為一種新的危險因素也納入高血壓分層中[1]。因此Hcy作為一種新發現的高血壓危險因素逐漸受到國內外專家學者的重視。因Hcy具有致動脈硬化作用，高血壓也為動脈硬化的獨立危險因素，因此H型高血壓與心腦血管疾病的發病具有顯著相關性。

1 H型高血壓

1.1 H型高血壓定義

血漿同型半胱氨酸水平大于10umol/l稱為高同型半胱氨酸血癥（HHcy），HHcy及高血壓協同致血管疾病的作用明顯高于高血壓協同吸煙、高血脂、高血糖等危險因素的作用[2]，因此，將伴有同型半胱氨酸水平升高（Hcy>10umol/l）的高血壓稱為H型高血壓[3]。以此標準，平均約75﹪的高血壓患者伴有血漿同型半胱氨酸水平升高，其中男性約91%，女性約63%，據最新居民健康狀況調查估計全國約有2億高血壓患者，由此可見我國H型高血壓患者約有1.5億。

統計顯示，歐美國家多以C型高血壓（伴有膽固醇升高的高血壓）為主，而我國主要以H型高血壓為主，約占高血壓人數的75%，究其原因，考慮主要與飲食習慣及種族MTHFR C677T基因型變異有關。我國H型高血壓分布呈現南北差異。一項對寧波市社區進行的高血壓調查研究顯示，高血壓人群中H型高血壓患病率為72.9%（347/476），其中輕、中、重度H型高血壓患病率依次為63.2%、6.3%和3.4%。Logistic回歸結果提示性別、年齡、腰臀比是H型高血壓的獨立危險因素。年齡大、男性、吸煙、飲酒、高膽固醇、高血壓家族史均是高血壓人群發生H型高血壓的危險因素。與全國性研究結果相一致[4]。

1.2 同型半胱氨酸

同型半胱氨酸（Hcy）是一種含巰基氨基酸，它是蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程中的一種重要中間代謝產物，其本身并不參與蛋白質的代謝。Hcy以多種形式存在于人體血漿中，其中80%的Hcy以二硫鍵與白蛋白結合的形式存在[5]，未結合的Hcy大部分以胱氨酸或半胱氨酸-Hcy二硫化物形式存在，還有一部分呈游離狀態。主要通過以下三種途徑參與體內代謝：（1）甲基化途徑：在人體內，蛋氨酸經脫氨基等一系列反應生成Hcy[6]，生成的Hcy在蛋氨酸合成酶催化作用下，以N5-亞甲基四氫葉酸為底物，以VitB12為輔因子，再合成蛋氨酸。（2）轉硫途徑：這是Hcy代謝過程的第二個重要途徑。Hcy在胱硫醚-β-合成酶（CBS）催化下，與絲氨酸縮合形成胱硫醚，此過程VitB6作為輔酶參與代謝。（3）除了上述兩個主要代謝途徑外，Hcy還可被甜菜堿-Hcy甲基轉移酶再甲基化生成蛋氨酸[7]。（4）有研究提出當甲基化途徑及轉硫途徑代謝障礙時，升高的Hcy在氨基酰-tRNA合成酶的作用下生成同型半胱氨酸硫內酯（HTL）[8]，此代謝途徑并非主要途徑，關于該代謝途徑的研究尚不十分完善。

血漿Hcy水平主要受遺傳、環境及生活習慣等因素的影響，除此之外，Hcy還可能與年齡、性別、腎功能不全、腫瘤疾病及應用某 些藥物有關。（1）遺傳因素：凡是影響Hcy代謝途徑的因素均可導致體內同型半胱氨酸升高，其中酶活性的降低及關鍵酶基因突變是影響同型半胱氨酸代謝的主要因素，亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）的基因或參與VitB12甲基化合成酶及CBS合成的基因缺陷，均可引起血漿Hcy水平升高 [9、10]，目前研究較多的是MTHFR677C→T時，易發生高同型半胱氨酸血癥。（2）營養因素：VitB12 、VitB6、葉酸是Hcy代謝過程中的必要輔助因子，上述物質缺乏同樣引起血漿同型半胱氨酸的升高[11]。（3）環境因素：我國人群Hcy水平較西方國家高，我國北方人群Hcy水平較南方高，可能與我國人民生活習慣及我國各地區間生活習慣差異有關系。（4）疾病因素：目前有很多研究指出，腎功能障礙時血漿同型半胱氨酸水平升高，具體機制尚不清楚，考慮可能與腎小球濾過率下降及腎排泄功能障礙有關。腎外代謝功能受阻也是其中主要原因[12、13、14]。此外，急性或慢性炎癥也會使同型半胱氨酸在體內蓄積，嚴重者可致充血性心力衰竭[15]，2型糖尿病，尤其是合并高血壓的糖尿病患者、惡性貧血、某些癌癥（如乳腺癌、卵巢癌等）、甲狀腺功能低下等疾病患者血漿Hcy水平也升高。（5）其他因素：某些藥物，如避孕藥、卡馬西平、苯妥英鈉等可導致血漿Hcy水平一過性升高。另外女性在絕經期前Hcy水平較低，絕經后顯著升高，考慮與雌激素水平有關，男性高于女性，且隨年齡增長Hcy水平升高。

1.3 H型高血壓致動脈硬化的機制：

動脈粥樣硬化及斑塊形成是急慢性缺血性心腦血管疾病的主要病因，也是危害中老年人健康的主要疾病，其發病率也呈逐年增長的趨勢。動脈粥樣硬化的形成是是由多種因素共同參與的，其發病機制包括血栓形成學說、脂質浸潤學說、損傷反應學說、平滑肌細胞單克隆學說、氧化應激學說、剪切應力學說、同型半胱氨酸學說、內皮功能紊亂學說、遺傳—環境相互作用學說、炎癥學說等，其中炎癥作用機制是目前研究較多的機制，也是與多種致病因子導致動脈硬化的機制相互關聯在一起的重要方面。而Hcy作為一種蛋氨酸代謝循環中的中間代謝產物，對于動脈硬化的形成具有重要作用，其機制可能主要有以下幾個方面：

1.3.1 影響血管內皮功能

血管內皮功能受損是動脈粥樣硬化形成的一個重要因素，實驗研究顯示，高同型半胱氨酸血癥通過破壞內皮細胞功能和刺激血小板源性生長因子的促細胞分裂作用，從而促進動脈硬化的形成，同時上調與血栓形成有關的內皮細胞趨化因子和粘附因子的表達，影響內皮細胞損傷與修復的平衡，Hcy還可影響血栓調節素的表達和蛋白C的活性，導致內皮功能異常，另外，Hcy可產生過氧化物及氧自由基，造成內皮功能損傷，Hcy抑制NO形成，并削弱了NO對血管內皮的保護作用，還可抑制前列環素的合成，使血管舒張功能減低。內皮受損后內皮素-1（ET-1）的分泌和釋放失衡，刺激血管平滑肌細胞增殖，從而導致動脈硬化[16]。

1.3.2 促進血管平滑?。╲ascular smooth m uscle cell， VSMC）增殖

Hcy水平升高導致VSMC增殖，血管平滑肌增殖可致血管內皮膠原蓄積，另一方面Hcy升高還可刺激動脈壁的彈性蛋白水解。膠原纖維增加，彈性蛋白降低，導致膠原蛋白/彈性蛋白比值的不平衡，從而降低血管彈性，引起動脈僵硬度增加，促進動脈硬化[17]。

1.3.3 氧化應激

Hcy可產生一系列的活性氧中間代謝產物，如過氧化氫、羥基、超氧化物陰離子自由基等，從而產生氧化應激，這些代謝產物可升高LDL水平，抑制NO合成并促進其降解，從而使NO介導的內皮依賴性血管舒張功能受損。另外，Hcy可降低內源性 NO的生物利用度，Hcy升高可使一氧化氮介導的血管抗馳作用減弱，平滑肌細胞增生，促進血管平滑肌細胞FOS核內癌基因表達，誘導細胞周期誘導蛋白CDC＼CDK表達[18]。

1.3.4 炎癥機制及黏附分子作用

炎癥機制是引起動脈硬化的重要機制，高Hcy能增加單核細胞對炎癥刺激的反應，引起炎癥因子的表達，如C反應蛋白、腫瘤壞死因子、白介素-6等，這些因子可引起單核細胞、中性粒細胞對內皮細胞的黏附，而黏附分子在炎癥中發揮重要作用，Hcy在體外能增強外周血白細胞粘附分子的表達，最終通過損傷內皮細胞誘發動脈硬化[19]。

1.3.5 H2S/CSE系統的作用

內源性硫化氫是繼NO及CO之后發現的一種新型氣體信號分子[20]，主要是以體內含硫氨基酸，如甲硫氨酸、同型半胱氨酸及半胱氨酸在5-磷酸吡多醛依賴性酶，如胱硫醚-β-合成酶（CBS）、胱硫醚-γ-裂解酶（CSE）及半胱氨酸合成酶作用下產生，同時硫化氫與調節其代謝的酶之間通過負反饋調節維持體內平衡。硫化氫主要由CSE催化產生，研究證實CSE高度表達于心血管平滑肌系統，內源性硫化氫具有保護心血管系統的作用，包括舒張血管、阻止血管平滑肌細胞增殖、加速血管平滑肌細胞凋亡等[21]， Hcy與硫化氫都是含硫氨基酸代謝過程中的代謝產物，目前有研究顯示Hcy濃度與硫化氫濃度之間成負相關，正常代謝狀態下，Hcy代謝產生硫化氫，代謝產生的硫化氫發揮著抗氧化應激和舒張血管的作用，而高同型半胱氨酸血癥時（Hcy>15mmol/l），同型半胱氨酸抑制CSE活性，從而使硫化氫生成減少，導致抗氧化應激能力減弱及血管收縮，以至于引起高血壓或心血管疾病[22]。

2 H型高血壓與冠心病

冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ê喎Q冠心?。┦俏：θ祟惤】档囊淮笾匾膊?，在我國致殘、致死率逐漸升高，是危害人類的一大殺手，影響冠心病發病率及死亡率的因素很多，近年來，同型半胱氨酸的升高對于冠心病發病的影響逐漸受到重視，我們已知高血壓為冠心病的主要的危險因素，而H型高血壓具有高血壓及高同型半胱氨酸雙重危險因素，因此，H型高血壓對于冠心病發病的危險性較非H型高血壓高。H型高血壓與冠心病的關系可能主要通過以下機制發揮作用：（1）損害內皮細胞的功能，動脈硬化的病理基礎主要要表現為內皮功能的損傷，而高Hcy對于內皮細胞的損傷具有顯著作用，因此，對于冠狀動脈的影響也較明顯。（2）促進血管平滑肌細胞的DNA合成，高Hcy可以改變血管壁中彈力纖維及膠原纖維的比例，從而使動脈壁彈性減低。（3）凝血機制異常，Hcy可影響血小板的存活，使血栓發生幾率增加。

臨床及大樣本薈萃分析研究顯示，同型半胱氨酸水平升高對于冠心病的發生及預后具有預測價值，而另一些研究表明，再給予高同型半胱氨酸患者補充B族維生素后，同型半胱氨酸水平明顯降低，但冠心病的發病率確沒有明顯降低，因此，對于H型高血壓與冠心病之間的關系仍有待進一步研究證實。

一項基于臨床急性冠脈綜合征患者的研究顯示[23]，H型高血壓組ACS發生率（65.853%）明顯高于非H型高血壓組ACS發生率（48.315%），差異具有統計學意義，且ACS組與非ACS組血脂比較，差異無統計學意義，結果表明，H型高血壓患者更易發生急性冠脈綜合征，且其作用不依賴于甘油三酯、膽固醇、低密度脂蛋白水平的高低。表明高同型半胱氨酸是斑塊不穩定的影響因素。國內一項關于H型高血壓與急性心肌梗死的相關性研究顯示，H型高血壓組發生AMI的患者例數明顯高于單純性高血壓組，而H型高血壓組AMI患者與非AMI比較，排除血脂等傳統危險因素影響外，血清Hcy水平差異具有統計學意義，提示高血壓與同型半胱氨酸在致血管疾病方面具有協同作用[24]。

Jung[25]等人對韓國1391名志愿者隨訪5-7年，Jung等人對韓國1391名志愿者隨訪5-7年，測定所有志愿者的Hcy水平，并行頸部血管彩超檢查，測定頸動脈內膜中層厚度（IMT），結果顯示其中1.66%死于心血管疾病，通過多變量回歸分析，預測Hcy及IMT與心血管疾病發病及死亡率之間的關系，結果顯示其相關性為Hcy（HR=1.057；95%CI：1.012-1.103），IMT平均值為（HR=3.079；95%CI：1.202-11.446），結果表明Hcy可以預測心血管疾病的發生及死亡，早期檢測Hcy可以預防心血管疾病的發生，減少死亡率。美國一項調查研究顯示[26]，Hcy每升高5μmmol/l，男性患冠心病的危險性增加1.6倍，女性增加1.8，總體分析顯示，HHcy可使冠心病發病率增加10%。國內一項關于H型高血壓與冠狀動脈粥樣硬化的研究[27]，入選者行冠脈造影術，通過Gensini評分對粥樣硬化程度進行預測，結果顯示H型高血壓組急性冠脈綜合征的發病率明顯高于單純高血壓組，單純高血壓組Hcy水平與Gensini評分之間沒有明顯相關性（r=0.16，95%CI：-0.12-0.41，P>0.05），而H型高血壓組與Gensini評分呈顯著正相關（r=0.47，95%CI：0.25-0.64，P<0.05），表明H型高血壓患者冠脈狹窄程度與Hcy水平呈正相關。

大部分研究表明，高Hcy可增加心血管疾病的發病危險性，但近期一些研究顯示，伴有Hcy水平升高的冠心病患者降低Hcy水平后，心血管疾病的發病率并未降低，危險性仍較高，更進一步說明Hcy可能為心血管疾病的預測因素，而并非心血管疾病的危險因素。葉酸及維生素B12均為Hcy代謝過程中的重要因素，補充葉酸及B族維生素可降低Hcy水平，因此，大量對照研究實驗通過補充葉酸或維生素B12降低Hcy水平，并與對照組比較。2010年Clarke分別通過維生素及葉酸干預實驗對37485名參與者進行隨訪研究，結果顯示，補充B族維生素及葉酸均能降低Hcy水平，但均不能減少心血管事件的發生（RR：1.01，95%CI：0.96-1.07.及RR：1.03，95%CI：0.97-1.10）[28、29]。盡管如此，大多認為高Hcy仍然是冠心病的危險因素，對于預防心血管疾病具有重要意義，所以我國目前進行的H型高血壓篩選對于提高人群的健康素質仍然重要。

3 H型高血壓與腦卒中：

腦卒中是發達國家及發展中國家共同面臨的重大問題，在美國等西方發達國家，腦卒中死亡率約為46/10萬人，是僅次于冠心病及腫瘤的第三位死因，但隨著醫療技術提高及新的治療理念的推廣，其死亡率呈逐年下降趨勢。而在我國，腦卒中死亡率卻高于冠心病，且呈逐年增長趨勢，目前腦卒中死亡率與冠心病死亡率相比高出約4倍左右。東西方這種差距主要取決于環境因素及生活習慣差異[30、31]。

吸煙、高血壓、血脂異常、肥胖、年齡、性別等作為腦卒中的傳統危險因素，已得到國內外的重視，近期研究顯示，導致東西方腦卒中死亡率及發病率差異的主要原因并非傳統危險因素的差異，更應重視非傳統因素的影響，例如：高同型半胱氨酸血癥。大量研究顯示， Hcy是導致心腦血管事件，尤其是腦卒中的一個重要危險因素，對于腦卒中而言，這一因素已成為最重要的危險因素。早在1998年Refsum就提出，高同型半胱氨酸血癥是腦血管疾病的危險因素，且高血壓與高同型半胱氨酸血癥對于腦血管疾病的發生具有協同作用[32]。而美國卒中雜志2010年發布的最新版腦卒中一級預防指南中明確提出，高同型半胱氨酸血癥為腦卒中一級預防中潛在的可改變的危險因素[33]。

研究顯示，Hcy每升高5μmol/l，腦卒中風險增加59%，而Hcy每降低3μmol/l，腦卒中風險降低約24%[34]。隨著老齡化社會的推進，我國受高血壓影響的人群逐漸增加，高血壓已成為為腦卒中的重要危險因素，高血壓與腦卒中之間存在緊密關系，微小的血壓波動即可導致腦卒中風險增加，高血壓合并高同型半胱氨酸血癥對于腦卒中發病的影響逐漸得到證實，一項來自美國的調查研究數據顯示，在校正傳統危險因素后，合并高血壓及高同型半胱氨酸組發生腦卒中的風險大幅度升高，在男性約升高12倍，女性約升高17倍。另外，隨著Hcy水平的升高，新發腦卒中發病率及腦卒中復發風險均明顯增加。但同型半胱氨酸導致腦卒中類型及嚴重程度仍有爭議，過去通常認為HHcy只導致大血管病變，但近期研究顯示，HHcy不僅可致大血管病變，對小血管病變同樣有作用[35]。高Hcy可以加重動脈硬化的程度，尤其對于小血管，使血管內皮功能受損，內皮素分泌增加，改變血液系統凝血與抗凝的平衡，從而激發血栓形成。此外，還可通過消耗No，刺激血管平滑肌細胞增殖，破壞機體凝血與纖溶系統的平衡，直接損傷血管組織，引起血管狹窄或閉塞。這就證實H型高血壓對于腦血管疾病發病具有顯著作用[36]。

H型高血壓這種雙重獨立危險因素的合并存在，已證實對腦血管病具有協同致病作用，張志明[37]等將腦梗死患者分為H型高血壓腦梗死與非H型高血壓腦梗死，通過分析兩組患者的頸動脈內膜中層厚度與動脈斑塊發生率，結果顯示H型高血壓組腦梗死發生率（67.95%）高于非H型高血壓組（32.05%），且H型高血壓組動脈斑塊發生率（66.04%）也明顯高于非H型高血壓組（40%），H型高血壓合并腦梗死組頸動脈內膜中層厚度明顯高于非H型高血壓組腦梗死患者。表明H型高血壓較非H型高血壓發生腦梗死的風險高，且在H型高血壓型腦梗死在高血壓腦梗死中占的比例較大。國際一項隨訪研究，納入16841例患者，所有患者給予葉酸治療，結果發現補充葉酸可使卒中發生率降低18%（RR=0.82，95%CI：0.68-1.00），根據不同因素進一步分組，結果發現以下亞組人群腦卒中危險性最低：葉酸治療時間超過36個月的亞組人群（RR=0.71，95%CI：0.57-0.87）；血同型半胱氨酸降低超過20%的人群（RR=0.77，95%CI：0.63-0.94）；以及無腦卒中病史的亞組人群（RR=0.75.95%CI：0.62-0.90）。研究結果表明，降低同型半胱氨酸后腦卒中危險性明顯降低[38]。

4 小結

綜上所述，H型高血壓是心腦血管疾病的發病的危險因素，而降低Hcy水平后，心腦血管疾病的發病率及危險性并沒有相應降低，因此，積極控制H型高血壓致能預防心腦血管疾病的發生，而對于已患心腦血管疾病者，再行降Hcy治療，效果不佳。H型高血壓作為一種新的概念已逐漸受到臨床工作者的重視，篩查H型高血壓患者，并給予積極治療，是預防心腦血管疾病的重要措施，但是，目前關于H型高血壓的研究尚不十分成熟，仍需進一步完善。

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