肺癌靶向治療常見不良反應及中西醫防治

李天苗,方志紅

(上海中醫藥大學附屬市中醫醫院,上海 200071)

綜 述

肺癌靶向治療常見不良反應及中西醫防治

李天苗,方志紅

(上海中醫藥大學附屬市中醫醫院,上海 200071)

肺癌；分子靶向治療；不良反應；中醫藥

世界衛生組織發布的最新資料表明，肺癌的發病率和病死率居全球各類惡性腫瘤之首，2008年全球因肺癌死亡的人數增至140萬[1]。大多數肺癌患者診斷時即為晚期，預后較差，臨床多采用放療、化療、分子靶向治療及中醫中藥等綜合方法治療。分子靶向藥物主要針對腫瘤細胞增殖過程中的關鍵受體、因子、酶、蛋白、基因，間接殺傷或抑制腫瘤，具有靶向性、個體化、療效高、不良反應輕的優勢，主要不良反應有腹瀉、心臟不良反應、肝功能損傷、間質性肺損傷等。目前肺癌的靶向藥物主要包括表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑、抗腫瘤血管生成劑、棘皮動物微管結合蛋白4(EML-4)-間變淋巴瘤激酶(ALK)融合基因抑制劑，其中以EGFR抑制劑受到普遍關注?，F就臨床上肺癌常用靶向藥物引起的常見不良反應及其防治方法綜述如下。

1 靶向藥物分類

1.1EGFR以EGFR為靶點的靶向藥物主要有2類：一類為酪氨酸酶抑制劑(TKI)，主要包括厄洛替尼、吉非替尼等；一類為抗EGFR單克隆抗體，西妥昔單抗為該類藥物的研究熱點。兩者作用機制不同，前者主要有效對抗EGFR酪氨酸激酶，可逆性競爭受體上ATP結合位點，誘導無活性同型或異二聚體的生成，從而抑制EGFR激酶的活性，最終抑制腫瘤的生長[2]。后者主要通過識別EGFR胞外部分以阻止配體與EGFR結合，從而阻斷細胞信號的傳遞[3]。目前EGFR-TKIs已被指南推薦用于EGFR突變陽性的晚期或轉移性非小細胞肺癌患者的一線治療。吉非替尼是首個口服TKI，2003—2005年由FDA批準應用于晚期非小細胞肺癌的治療，2005年2月批準吉非替尼進入臨床。表皮生長因子與EGFR結合，激活表皮生長因子下游信號通路，通過引起腫瘤細胞的增殖、抗凋亡、侵襲和轉移等抑制腫瘤細胞。厄羅替尼是另一種針對EGFR的小分子TKI，可作為化療失敗后非小細胞肺癌的二、三線治療藥物。

1.2 血管生成抑制劑 腫瘤的發生、發展和轉移過程中血管生成起著十分重要的作用，抑制血管的生成可以達到控制腫瘤的目的，因此血管生成因子及受體成為人們研究的靶向通路。血管內皮生長因子(VEGF)家族包括多個相關因子，而在腫瘤新生血管形成中最重要的是VEGF-A因子，它可促進血管內皮細胞生長、增殖，并與血管內皮細胞產生的生長因子受體相結合，激活下游信號傳導通路，最終促進新生血管的生成。用于肺癌的抑制血管生成的藥物主要有貝伐單抗和恩度。貝伐單抗是一種與VEGF結合的重組人源化單克隆抗體，能與VEGF-A結合，阻止其與VEGF受體的相互作用，起到抗新生血管形成的作用，進而抑制腫瘤生長。貝伐單抗主要用于非鱗癌、無咯血的晚期非小細胞肺癌的治療。恩度為內源性抗血管生成因子，其作用機制主要是可以特異性地作用于新生血管內皮細胞,通過抑制遷移、誘導凋亡發揮抗血管生長的作用；另外還可以調節腫瘤細胞表面VEGF的表達和蛋白水解酶的活性,達到多靶點發揮抗血管生成的作用[4]。

2 EGFR相關不良反應

2.1皮膚不良反應 EGFR相關的不良反應中皮膚不良反應最常見，主要包括痤瘡樣皮疹、毛發改變、瘙癢、黏膜炎、干燥病、甲溝炎等[5-6]。其中皮疹的發生機制尚未完全明確，一般認為與其對濾泡及濾泡間細胞表皮信號傳導通路的干擾有關。EGFR刺激表皮細胞生長，抑制其分化，保護細胞抵抗紫外線相關損傷，抑制炎癥并加速創面愈合，藥物抑制EGFR后可影響角質化細胞的增生、分化、遷移及黏附，從而導致皮疹形成[7]。目前并沒有與皮疹相關的死亡病例的報道[8]。有研究表明皮疹的發生與癌癥患者生存呈正相關[9]，因此，在不改變靶向藥物治療的前提下，有效的評估和治療患者皮疹反應具有積極的意義。對于甲溝炎，輕度(甲脫色、褶皺等改變)可不做相應處理，出現甲溝炎癥狀者，可予金銀花水浸泡患處，外涂可選用百多邦、環丙沙星或夫西地酸等，1～2次/d，若無改善需口服藥物治療，可選用美滿霉素100 mg 2次/d，或頭孢呋辛250 mg 2次/d口服；嚴重者采用外科拔甲治療[10-11]。

2.2 肺部毒性 EGFR引起的肺部毒性主要是間質性肺病，間質性肺病是以活動性呼吸困難、胸部X射線顯示彌散陰影、限制性通氣障礙、彌散功能降低和低氧血癥為臨床表現的一組疾病的總稱，包括急性間質性肺炎、特發性肺纖維化、淋巴細胞性間質性肺炎、閉塞性細支氣管炎伴機化性肺炎。間質性肺病最常見于口服吉非替尼的日本人群，其高危因素包括吸煙、高齡、PS評分差、有心血管疾病及放療史等[12-13]。西醫治療主要以抗炎、激素治療為主。尤建良[14]認為靶向藥物所致間質性肺炎證屬熱毒傷肺，宜甘涼培土養陰、潤肺清熱。常用藥物有沙參、玄參、川貝母、黃芩、桑皮、金蕎麥、魚腥草、七葉一枝花、杏仁、桔梗等。出現咯血者，可酌加仙鶴草、白芨、花蕊石、參三七。

3 抗血管生成藥物的不良反應

3.1貝伐單抗不良反應 貝伐單抗最常見的不良反應是高血壓、蛋白尿、血栓栓塞、出血、胃腸道穿孔、傷口愈合綜合征、充血性心力衰竭、胃腸外瘺管形成等[15]。一項有關于以貝伐單抗為基礎的一線治療非鱗癌的晚期非小細胞肺癌的Ⅳ期臨床研究顯示，2 212例患者中發生血栓栓塞癥172例(80%)，高血壓125例(6%)，出血80例(4%)，蛋白尿67例(3%)，肺出血15例(1%)；因不良事件死亡的病例占3%，其中血栓栓塞和出血為最常見死因[16]。

3.2 恩度不良反應 恩度常見的藥物不良反應主要涉及心臟，發生率為6.38%，用藥后第2-7天可發生輕中度心肌缺血，一般不需對癥治療即可緩解，偶見腹瀉、肝功能異常及皮膚過敏等不良反應，一般暫停用藥即可緩解。目前對于恩度的最佳劑量，最佳服用方法、療程等還需要更深入的研究[17]。

4 不良反應的中醫辨證論治

在祖國醫學中，藥物性皮疹屬“藥毒疹”“中藥毒”的范疇。中醫認為，本病的發生主要是由于患者素體稟賦不足，血熱內蘊，復感藥物特殊之毒，導致風、濕、熱毒等邪毒外達肌膚為患，甚可熱毒化火，燔營灼血，內攻臟腑，久則陰液耗傷，陽無所附，浮越于外，病重而危殆。袁國榮[18]認為非小細胞肺癌服用易瑞沙后表現出的癥狀多為乏力、口干、鼻血、納差、皰疹、皮膚干燥、舌紅、脈細等氣陰兩虛，熱毒內蘊的證候，初步說明易瑞沙藥性從中醫角度考慮可能為熱毒之品，易耗氣傷津，加之肺癌患者本身多為氣陰兩虧之體，服用易瑞沙后，導致氣陰更虧，熱毒內蘊。因此主張采用益氣養陰、清熱解毒為主的沙參麥門冬湯加減方治療，結果治療組出現Ⅱ度以上皮疹者占33．3%，對照組出現Ⅱ度以上皮疹者占68．5%，2組比較差異有統計學意義(P<0．01)，治療組在減輕易瑞沙不良反應、保護肝功能、提高生活質量方面也優于對照組(P<0.05及P<0.01)，穩定腫瘤作用也優于對照組(P<0.05) 。說明沙參麥門冬湯能減輕易瑞沙的不良反應，并有一定的穩定腫瘤、改善生活質量的作用。梁翠微等[19]根據皮疹及舌苔、脈象將31例吉非替尼相關皮疹患者分為風熱型、濕熱型、血熱型、陰虛型，在四物湯的基礎上輔以祛風勝濕、清熱解毒、涼血養陰諸藥合用。風熱型以消風清熱、涼血解毒為主，方用四物湯加消風散加減；濕熱型以清熱涼血、解毒利濕為主，用四物湯加六一散、黃芩、澤瀉等加減；血熱型以清熱涼血、解毒化癍為主，方用四物湯加化斑湯加減；陰虛型以養陰解毒、益氣涼血為主，方用四物湯合益胃湯加減。結果總有效率達72.7%，明顯改善了患者的生存質量。曹洋等[20]將易瑞沙所致皮膚不良反應分為風熱證、血熱證、腎虛證，風熱證治宜祛風清熱除濕，用消風散加減；血熱證治宜清熱解毒涼血，用五味消毒飲加減；腎虛證治宜滋補肝腎，用六味地黃丸加減。中成藥可辨證選用六神丸、穿心蓮片、六味地黃丸，另外中藥內服后可將藥渣再煎，外洗皮疹局部。還可以選用蘆薈外涂、鮮黃瓜切片外敷金銀花水煎外洗等簡便方法緩解癥狀。臨床均取得良好療效，說明中醫藥配合靶向藥物治療肺癌可減輕皮膚不良反應。

王雄文等[21]將23例吉非替尼皮疹患者辨證分型為風熱型、濕熱型、血熱型、血虛型。給予自立疏風解毒消疹方結合辨證加減用藥治療，結果治愈率60.9%,好轉率30.4%,總有效率91.3%。王紅巖等[22]通過多中心、隨機、陽性藥對照的研究方法，比較了外用清熱利濕中藥(自擬中藥止癢平膚液)及西藥紅霉素軟膏治療EGFR相關痤瘡/痤瘡樣皮疹及瘙癢的臨床療效，結果表明外用清熱利濕中藥能夠顯著減輕患者應用EGFR后瘙癢的程度，降低痤瘡/痤瘡樣皮疹的發生率，且療效優于紅霉素軟膏，保證了EGFR類藥物的正常應用，并且具有良好的安全性。

綜上所述，在肺癌患者靶向治療過程中出現皮膚毒性時配合中藥辨證論治能明顯減輕癥狀，改善患者生存質量。

5 小 結

隨著分子靶向藥物的不斷增多，其不良反應亦越來越為人們所關注和認識。分子靶向藥物的毒副作用是可控的、可逆的，通過對癥處理、開展中西醫結合研究、加強多學科協作等可取得良好療效。但目前仍存在以下幾方面的問題：①對肺癌靶向治療過程中間斷出現的各種形式多樣的不良反應尚無針對性的標準治療方案；②分子靶向藥物的部分毒副反應是療效的預測因子，但還了解得不夠深入，需要進一步探索；③中醫中藥對于靶向藥物不良反應的治療具有很好療效，但缺乏大樣本隨機對照研究。

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方志紅，E-mail:ffwf2001@126.com

上海市自然科學基金項目(09ZR1429800)；國家中醫藥管理局“十二五”重點?？苹痦椖?ZJ0901ZL020)

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1008-8849(2015)12-1361-03

2014-07-05