尖銳濕疣的藥物治療進展

王海英，薄其秀，高來強，馬 強

(山東省東營市人民醫院,山東 東營 257091)

尖銳濕疣的藥物治療進展

王海英，薄其秀，高來強，馬 強

(山東省東營市人民醫院,山東 東營 257091)

尖銳濕疣;藥物治療;復發

尖銳濕疣(CA)又名性病疣或尖銳疣，是一類性接觸感染性疾病，主要由人類乳頭瘤病毒(HPV)感染所致，常表現為肛門、生殖器、會陰部的鱗狀上皮增生性疣狀病變(贅生物)。近年來，CA在國內的發病率和復發率呈逐年上升趨勢，其中5%～15%的生殖器癌變與CA有直接關系，且復發率高達30%，因此被國家列為重點預防的疾病之一[1-2]。近年來，中西醫內治、外治和綜合治療CA已取得了階段性進展，復發率低、安全性高、療效肯定，但有關CA及其復發的預防和治療藥物仍存在一些爭議?，F將CA的藥物治療進展情況綜述如下。

1 CA的臨床表現

CA主要通過HPV感染引起，性交時，皮膚黏膜即使微小的破損也能引起感染，少數患者可通過污染的浴盆、便盆、內褲等間接感染，甚至也可通過母乳傳染給嬰幼兒。其潛伏期為1～8個月，平均3個月。CA的好發部位在肛周和生殖器，也可見于男性包皮、冠狀溝、系帶、尿道口、陰囊和肛周等，女性多見于前庭、陰蒂、肛周、宮頸、陰部、大小陰唇及腋窩、口腔、乳房等處。感染初期，病損部位為淡紅色小丘疹，頂部稍尖，以后逐漸增大增多且表面呈現凸凹不平，表面潮濕，呈現白色或紅色，或污灰色。無特殊感覺，偶有發癢或異物感，時而有性交痛，可以潰破、出血、滲出或感染。根據疣體形態，可形象的分為乳頭型、丘疹型、雞冠狀、菜花型和蕈樣型。其中，有一種CA由于過度生長，體型巨大，被稱為巨大型CA，與鱗狀細胞癌相似，又被稱為癌樣CA，但其組織學多為良性病變，推測其與HPV-6型有關[3]。

2 CA的治療方法

目前，臨床上有不少治療CA的方案，但其主要原則是根除HPV感染。常用的治療方法包括：①局部用藥，包括25%或50%三氯醋酸溶液、外用干擾素、3%酞丁胺搽劑、5-Fu、5%咪喹莫特霜等。②系統用藥，如Cidofovir等。③中醫療法，包括克疣靈、坐浴、中藥熏洗等。④物理療法，如CO2激光、冷凍、光動力、電燒灼和微波等。⑤外科手術等。

3 CA的藥物治療

3.1預防性藥物 隨著醫學的發展，出現了一些預防性藥物，主要有殺微生物劑和HPV疫苗等，可有效降低感染率和復發率。殺微生物劑是一類天然或人工合成物質，在性交前，將殺微生物劑置于直腸或陰道內，可以滅活或殺死引起CA的病原體，如病毒、細菌等，能有效預防HIV等性病的傳播，主要分為避孕型和不避孕型，常見劑型有凝膠劑、乳膏劑、薄膜、栓劑等[4]。Lembo等[5]研究發現，大腸桿菌莢膜多糖K5硫酸化衍生物具有抗HIV-1、HSV-1和HSV-2的活性，能有效抑制HPV-16假病毒顆粒與固定化肝素之間的相互作用，是一種安全、高效、廣譜的抗HPV感染的殺微生物劑。HPV疫苗包括葛蘭素史克公司的Cervarix和Merck 公司的Gardasil，現已成功上市。Cervarix是二價疫苗，Gardasil是四價疫苗。宋云煥等[6]認為，Cervarix可以預防相關類型的HPV誘導的宮頸癌，且不易引起流產，療效好，安全性高。而Dillner等[7]研究表明，Gardasil作為四價HPV疫苗，能有效預防99%的CA和100%的外陰及陰道上皮內Ⅰ級瘤變。

3.2 治療性藥物

3.2.1 Polyphenon E Polyphenon E于2007年底在美國上市，是一種綠茶提取物(主要成分是茶多酚)，可外用治療肛周和外生殖器CA。同時，它也是一種強抗氧化劑，可以保護紅細胞的ATP酶[8]，并抑制多種能夠參與產生炎性遞質的酶和激酶[9]。Polyphenon E主要通過誘導細胞凋亡和介導細胞周期的失常，達到抑制感染HPV細胞的目的，從而有助于清除CA皮損[10]。Tatti等[11]進行了一項隨機、雙盲試驗，將502例18歲以上的CA患者隨機分為3組，分別使用10% Polyphenon E、15% Polyphenon E和安慰劑，結果顯示，10%和15%濃度的Polyphenon E治療CA療效較好，且不良反應輕微，患者耐受性較好。Stockfleth等[12]研究表明，Polyphenon E是一種安全、有效的CA治療藥物，但在宮頸、陰道和肛管的CA皮損治療方面還需更多試驗做進一步研究。有研究發現，Polyphenon E的主要不良反應為局部炎癥反應，包括瘙癢、輕度燒灼感和紅斑等[13]。Stockfleth等[14]研究發現，Polyphenon E還可用于治療其他腫瘤學病變或病毒感染。Wolfgang等[15]研究表明，Polyphenon E可以通過介導細胞周期的失常和誘導細胞凋亡，抑制感染了HPV病毒的4種腫瘤細胞(CaSKi、SiHa、HeLa、C4-I)的增殖。

3.2.2 鬼臼毒素納米制劑 鬼臼毒素是天然活性物質，提取自華鬼臼的莖和根，被WHO推薦為治療HPV感染的最有效的一線藥物之一，具有細胞毒性[16]。張敏等[17-18]研究表明，小劑量鬼臼毒素納米制劑長期應用無系統吸收毒性，且局部不良反應少，程度輕，出現較遲，皮膚靶向性好。謝方明等[19]進行了一項隨機、雙盲、對照試驗，應用鬼臼毒素凝膠和鬼臼毒素固體脂質納米粒凝膠治療97例復發性外陰CA患者，2次/d，2～7 d為1個療程，皮損完全清除后停藥4 d再進行抗復發治療，結果發現2種藥物具有相似的首次清除率，而鬼臼毒素固體脂質納米粒凝膠的復發率和不良反應發生率明顯低于鬼臼毒素凝膠，說明鬼臼毒素固體脂質納米粒凝膠能有效降低CA的復發率和不良反應發生率。種樹彬等[20]研究發現，與鬼臼毒素相比，鬼臼毒素固體脂質納米粒凝膠具有更強的誘導細胞凋亡和抑制細胞增殖的能力。另有研究發現納米載藥新劑型的鬼臼毒素，如微乳凝膠、醇質體、納米脂質載體及固體脂質納米粒等，具有系統吸收少、皮膚和黏膜靶向性好及刺激性小等優點[21]。

3.2.3 三氯蹄酸銨( AS101) AS101是小分子化合物，可以抗細胞活性、抗病毒、刺激機體特異性和固有免疫應答。Friedman等[22]采用15%的AS101軟膏治療女陰和肛周CA的治愈率分別為80%和70%，均未留下瘢痕；6個月隨訪結束后，復發率僅為4%，且最常見的不良反應為燒灼感、中度瘙癢、局部紅斑和疼痛，提示AS101在治療CA方面療效可靠，不良反應少，患者耐受性良好，安全性高。但是，由于臨床上有關AS101在CA治療方面的研究報道較少，因此其抗HPV病毒的作用機制至今仍不明確。

3.2.4 GS-9191 GS-9191可以經皮膚滲透，進入上皮層后，在細胞內代謝成9-(2-phosphonylmethoxyethyl) -N(6)-cyclopropyl-2,6,diaminopurine(cPrPMEDAP)后，脫去氨基，最終成為PMEG。Wolfgang等[23]研究發現，GS-9191的藥物活性主要來自PMEG二磷酸，能有效抑制DNA聚合酶α和β。而Birkus等[24]研究表明，GS-9191能長時間、有效抑制DNA的合成，使細胞周期長期停留在S期(長達48 h)，最終引起細胞凋亡(3～7 d)，但對沒有感染HPV的細胞，抑制作用比較弱。

4 預防CA復發的其他研究

有研究提出，采用包皮環切術及妊娠終止也能有效預防陰莖CA和女性CA的復發[25-26]。梁廣智等[27]采用自體新鮮疣體接種法來預防CA的復發，結果治愈率≥89%，復發率<11%，總治愈率達100%。謝映等[28]采用5%咪喹莫特乳膏預防CO2激光術后女性CA復發，治愈率93.75%，復發率6.25%，說明5% 咪喹莫特乳膏具有較好的預防CA復發的作用。施惠娟等[29]在CO2激光或冷凍的基礎上給予治療組5-氨基酮戊酸光動力療法，對照組在基本治療基礎上不予任何藥物，結果治療組的病毒清除率(80%)明顯高于對照組(30%)，而復發率(13.33%)顯著低于對照組(56.67%)。梁廣智等[30]在其研究中采用木香湯局部熏洗CO2激光祛除疣體的CA患者，其治愈率為84.37%，復發率為15.69%。而蘇紅等[31]采用祛疣湯治療CA，有效降低了微波治療后的復發率。以上研究說明中藥內服外用對預防和治療CA也有一定療效。

5 小 結

有關CA復發的預防性藥物和治療研究已取得不少進展，但怎樣從根本上預防CA的發生和發展，才是當今臨床需要研究和解決的重點。因此，需要大量的大型試驗來證明哪種藥物或方法對預防CA更有效、更安全、更方便、價格更低廉，以更好地適應廣大CA患者的需求。

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2014-08-10