胰高血糖素樣肽1受體激動劑作用機制及其臨床應用進展

陳誠，蔣艷敏，卜瑞芳

(無錫市人民醫院，江蘇無錫214000)

以腹部內臟脂肪堆積為主的腹型肥胖與胰島素抵抗有關，是2型糖尿病發生、發展的一個重要的危險因素。目前超重或肥胖的2型糖尿病患者所占的比例越來越高，但傳統的口服降糖藥物和胰島素有增加體質量的風險，從而導致血壓、血脂等出現異常，進一步加重胰島素抵抗，降低外周組織對胰島素的敏感性，使血糖更加難以控制。研究表明，超重或肥胖的2型糖尿病患者體質量下降4.6 kg即可明顯改善血糖和有效控制血壓［1］。胰高血糖素樣肽1(GLP-1)是腸促胰素的一種，由腸道上皮L細胞分泌，通過與其受體結合發揮調節血糖、抑制食欲的作用［3］。天然的 GLP-1在人體內不能長時間存在，GLP-1分泌釋放入血后僅1～2 min就被二肽基肽酶4(DPP-4)降解失去活性，因此其臨床應用受限。GLP-1受體激動劑是GLP-1類似物，不易被DPP-4降解，可以額外增加外源性GLP-1濃度，使體內總GLP-1濃度達到藥理學水平，具有與GLP-1相似的生物學活性，是一種新型的降糖藥物。目前應用于臨床的GLP-1受體激動劑主要有利拉魯肽、艾塞那肽等。本研究就GLP-1受體激動劑的作用機制及其臨床應用進展進行綜述。

1 GLP-1受體激動劑的作用機制

腸促胰素主要包括兩大類，一類是由腸道上皮L細胞分泌的GLP-1，另一類是由腸道上皮K細胞分泌的葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)。在人體主要起調節血糖作用的是GLP-1。GLP-1可以通過與存在于胰腺、胃腸道、大腦和心臟的GLP-1受體相結合發揮生理效應。GLP-1受體屬于G蛋白耦聯受體亞家族，當GLP-1與GLP-1受體相結合后，引發一系列的生物學效應［2］。

1.1 調節血糖 有研究表明，GLP-1是以葡萄糖依賴的方式促進胰島素分泌，即當人體內血糖濃度升高時，GLP-1刺激胰島細胞，增加胰島素分泌，降低血糖;當人體內血糖濃度低于4.5 mmol/L時，GLP-1停止對胰島細胞的刺激作用［3］。同時該研究還發現，GLP-1對胰島的α細胞同樣具有效應，即在人體內血糖升高時減少胰高糖素的分泌，血糖較低時增加胰高糖素的分泌，從而達到調節血糖平衡的目的［3］。然而，天然的GLP-1分泌釋放入血后僅1～2 min就被降解，失去活性?；诖?，研究者一方面通過改變GLP-1分子結構，研制GLP-1的類似物，即GLP-1受體激動劑，使其不易被DPP-4降解，達到延長其生物學活性的目的，如利拉魯肽、艾塞那肽等;另一方面研制DPP-4抑制劑，如西格列汀、沙格列汀等，使其抑制DPP-4的酶活性，以延緩體內天然GLP-1的降解速度。GLP-1受體激動劑的優勢在于其可以額外增加外源性GLP-1濃度，使體內總體GLP-1濃度達到藥理學濃度;而DPP-4抑制劑不能額外增加體內GLP-1濃度，只能使體內的GLP-1濃度保留在生理學濃度，故GLP-1受體激動劑的降糖作用更強。

1.2 減輕體質量 GLP-1可作用于中樞神經，增加飽腹感，延緩胃排空，減輕體質量。GLP-1是一種厭食信號肽，可以抑制食物攝取，增加能量消耗，減輕體質量［4］。研究顯示，GLP-1可以在中樞神經系統內合成，其受體在大腦內廣泛分布，說明GLP-1可能也是一種腦神經肽。梁少雙等［5］研究表明，在下丘腦室旁核區注射GLP-1可抑制糖尿病大鼠早期胃排空加速。Vrang等［6］研究發現，GLP-1受體激動劑利拉魯肽可使肥胖大鼠下丘腦弓狀核的可卡因與安非他命調節轉換肽mRNA水平升高，阻止體質量減輕誘導的弓狀核神經肽Y和刺鼠色蛋白相關蛋白mRNA水平升高。Jelsing等［7］比較利拉魯肽和艾塞那肽對SD大鼠胃排空和體質量的影響，結果顯示兩藥對體質量均有明顯的減輕作用，前者抑制胃排空的效果優于后者;利拉魯肽誘導的體質量減輕主要與大腦中調節食欲的信號有關，與胃排空無關。Flint等［8］發現，健康受試者輸注GLP-1較輸注生理鹽水能顯著增強飽腹感，日常能量攝入減少約12%;因此推測，當人體攝入脂肪、碳水化合物等營養物質后，體內GLP-1水平升高，可抑制攝食行為，抑制胰高血糖素和胃酸分泌，減緩胃排空［9］。

此外，GLP-1可減少脂肪堆積。GLP-1可以通過作用于穩定型自然殺傷T細胞，增加白色脂肪棕色化和產熱，還能增加脂肪組織FGF-21表達及產熱，從而達到減少內臟脂肪，縮減腰圍，降低體質量的目的。Inoue等［10］發現，利拉魯肽可使2型糖尿病患者腰圍縮小，內臟脂肪面積減少，說明其可減少內臟脂肪組織沉積，改善內臟脂肪含量。但Suzuki等［11］報道，59例2型糖尿病患者在逐步加量應用利拉魯肽6個月后體質量、BMI、腹圍均降低，但肝腎CT比值顯著升高，提示利拉魯肽降低皮下脂肪而不是內臟脂肪。GLP-1的減脂作用具體是減少內臟脂肪還是皮下脂肪或兩者兼有，有待進一步研究。

2 GLP-1受體激動劑的臨床應用

2.1 用于肥胖的2型糖尿病患者 ①GLP-1受體激動劑單獨應用。GLP-1受體激動劑可以降低2型糖尿病患者的血糖水平并降低其食欲，通過減少食物攝取達到減輕體質量的目的［12］;對于肥胖的腹型2型糖尿病患者，GLP-1受體激動劑減輕體質量作用更加明顯。李春君等［13］報道，30例血糖控制不佳的2型糖尿病腹型肥胖患者應用利拉魯肽1周后空腹血糖(FBG)和餐后血糖開始下降，前4周血糖下降明顯，12周時FBG和餐后血糖分別較治療前下降(2.7 ±0.8)mmol/L 和(5.4 ±1.0)mmol/L;1 周后體質量開始下降，以用藥前4周下降明顯，8周后無明顯持續下降，12周時體質量下降(7.0±3.0)kg、腰圍下降(5.9 ±2.6)cm、腰臀比從 1.016 ±0.080降至 0.975 ±0.031、BMI較基線下降(2.4 ±0.9)kg/m2、攝食量及饑餓感評分均下降。②GLP-1受體激動劑與降糖藥物聯合應用。a.聯合胰島素:胰島素作為傳統降糖藥物，雖然降糖效果好，但具有增加體質量和發生低血糖的風險。胰島素聯合GLP-1受體激動劑不僅可以抑制體質量增加，而且可以減少胰島素的使用劑量，同時可減少低血糖事件的發生。de Wit等［14］在50例應用胰島素治療的2型糖尿病患者中隨機抽取24例加用利拉魯肽(1.8 mg/d)，26周后加用利拉魯肽組體質量平均下降4.5 kg，而原胰島素組體質量增加0.9 kg;利拉魯肽組糖化血紅蛋白(HbA1C)較治療前下降0.77% ±0.11%，而原胰島素組HbA1C較治療前增加0.12%±0.01%。劉紅麗等［15］對40例肥胖或超重的2型糖尿病患者聯合應用利拉魯肽和胰島素治療，治療12周時聯合組體質量及每日胰島素注射劑量均明顯低于單純胰島素組。王鋒等［16］報道，2型糖尿病患者利拉魯肽聯合甘精胰島素治療12周后平均腰圍減小、體質量減輕、BMI減小，同時FBG、餐后2 h血糖(2 h PBG)、HbA1C、胰島素抵抗指數較治療前均顯著降低。b.聯合二甲雙胍:二甲雙胍為降糖治療的一線用藥，多用于初發或病程較短的糖尿病患者。若其血糖和體質量控制不理想，加用GLP-1受體激動劑能取得更好的治療效果。Jendle等［17］研究發現，2型糖尿病患者應用利拉魯肽聯合二甲雙胍治療，在改善HbA1C的同時明顯降低體質量，并且86%的患者體質量下降歸因于脂肪組織的減少，尤其是腹部內臟脂肪。Kaur等［18］對196例經口服降糖藥和胰島素注射治療后血糖和體質量仍控制不佳的2型糖尿病肥胖患者加用利拉魯肽，結果HbA1C水平、體質量均顯著下降。

2.2 用于單純肥胖患者 GLP-1受體激動劑的減輕體質量作用并不局限于2型糖尿病患者，對于沒有糖尿病的單純肥胖患者，GLP-1受體激動劑也可以通過增加飽腹感、延緩胃排空而減輕體質量。Dushay等［19］通過一項由41例肥胖非糖尿病女性患者參加的為期35周的隨機、雙盲、安慰劑對照研究發現，與給予安慰劑的對照組比較，治療16周后艾塞那肽(10 μg、2 次/天)組體質量下降(2.49 ±0.66)kg、腰圍明顯減小。Lean 等［20］對 564 例肥胖或超重者在飲食運動控制的前提下分別給予利拉魯肽(3.0 mg、1 次/天)、安慰劑或奧利司他(常用減肥藥)120 mg、3次/天，用藥12個月后利拉魯肽組體質量平均減少9.2 kg，減輕體質量的效果優于安慰劑和奧利司他。Moreno等［21］通過對最近的五項研究匯總分析后指出，艾塞那肽對單純肥胖或超重的非糖尿病患者具有顯著減輕體質量的效果。

2.3 不良反應 GLP-1受體激動劑雖具有良好的降糖和減輕體質量效果，但同時也不可避免地引起一些不良反應，以惡心、嘔吐等胃腸道不良反應最為常見。Lu等［22］對臺灣50例應用二甲雙胍或磺脲類藥物后血糖控制不佳的患者加用艾塞那肽，結果顯示血糖得到良好的控制，但15.4%的患者出現了胃腸道不良反應，主要表現為惡心。Onishi等［23］對經藥物控制血糖仍不達標的2型糖尿病患者加用艾塞那肽治療52周，結果治療之初的26周高達78%的患者出現了一種或一種以上不良反應，治療之后26周68%的患者出現不良事件，最常見的是鼻咽炎(14%)和嘔吐(6%)，其次為腹瀉、便秘等，但低血糖事件發生率較低。上述不良反應一般出現在用藥早期或劑量增加時，隨著用藥時間的延長，胃腸道等不良反應發生率逐漸遞減，患者也相應耐受。

總之，GLP-1受體激動劑對于肥胖的2型糖尿病患者具有明確地調節血糖及降低體質量的作用，對于非糖尿病肥胖或超重患者具有明顯地降低體質量作用，但用藥過程中會出現一系列胃腸道不良反應;研制可減輕或消除胃腸道不良反應的GLP-1受體激動劑復合制劑，是未來發展的方向。

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