國產BuMA支架術后支架血栓及主要臨床事件隨訪分析

黃奎，于瑋瑋，呂威穎，劉寅△

應用研究

國產BuMA支架術后支架血栓及主要臨床事件隨訪分析

黃奎1，2，于瑋瑋2，呂威穎1，劉寅1，2△

目的 探討植入國產生物降解藥物涂層冠狀動脈BuMA支架治療冠心病的遠期安全性及有效性。方法 選擇同期植入BuMA支架及Resolute支架的冠心病患者分別作為觀察組（440例）和對照組（460例），2組臨床基線情況、冠脈造影（CAG）病變情況及經皮冠脈介入治療（PCI）相關指標均無明顯差別。對患者進行平均（24±4）個月隨訪，隨訪主要終點事件為發生明確的或很可能的支架血栓（ST）；次要終點事件為主要心臟不良事件（MACEs），包括再發心絞痛、急性非致死性心肌梗死、死亡、靶血管血運重建（TVR）的復合終點；其他終點事件為全因死亡、心源性死亡、心肌梗死（MI）、靶病變血運重建（TLR）、非靶血管血運重建及卒中。觀察組失訪5例，對照組失訪26例。結果 觀察組435例患者共植入615枚支架，對照組434例患者共植入614枚支架，2組均平均植入1.41枚/例。2組主要終點［1.4%（6/435）vs 1.8%（8/434），χ2=0.087］、次要終點［12.3%（54/435）vs 10.8%（47/434），χ2=0.524］及其他終點事件發生率的差異均無統計學意義。結論 國產BuMA支架具有良好的遠期安全性及有效性。

藥物洗脫支架；冠心??；冠狀血管造影術；血管成形術，經腔，經皮冠狀動脈；支架血栓

藥物洗脫支架（drug eluting stent，DES）的應用減少了70%～86%支架內再狹窄（in-stent restenosis，ISR）的發生率，新一代DES可將ISR降至10%以下［1］。然而隨著DES的普遍應用，研究發現DES晚期并發支架血栓（ST）的病死率高達20%～40%，且近60%的患者發生心肌梗死（MI）［2］。DES晚期ST形成的主要原因是內皮延遲愈合導致的內皮覆蓋不完全［2］。劉長福等［3］應用光學相干斷層成像（OCT）技術發現，與Resolute支架（美國美敦力公司）相比，植入新型國產生物降解藥物涂層冠狀動脈支架系統（BuMA，賽諾醫療）術后9個月，內皮覆蓋較好，但其是否可減少晚期ST形成的發生率尚無定論，且相關的大樣本隨訪研究尚少見。本研究對植入BuMA支架的冠心病患者進行隨訪，觀察其晚期ST及主要心臟不良事件（MACEs）發生情況，并與進口Resolute支架進行對比，評價BuMA支架的遠期安全性及有效性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 連續選擇2009年1月—2011年12月于天津市胸科醫院就診符合冠心病診斷標準［4］且植入BuMA支架的患者440例作為觀察組，男337例，女103例，年齡35～75歲，平均（62.8±10.2）歲；選擇同期植入Resolute支架的冠心病患者460例作為對照組，男349例，女111例，年齡36～78歲，平均（62.5±10.5）歲。納入標準（:1）年齡18～80歲。（2）冠脈解剖適合行經皮冠脈介入治療（PCI）術。（3）可選支架直徑范圍為2.5～4.0 mm。排除標準：（1）孕期或哺乳期婦女。（2）存在抗血小板聚集和（或）抗凝治療禁忌證。（3）對阿司匹林、氯吡格雷、肝素、不銹鋼、造影劑等過敏。（4）因晚期腫瘤或其他嚴重疾病預期壽命＜12個月。（5）腦出血＜1年，腦梗死＜0.5年。（6）過去12個月植入金屬裸支架（BMS）及過往已植入藥物涂層支架。本研究獲患者知情同意，試驗方案經天津市胸科醫院倫理委員會審批通過。

1.2 方法

1.2.1 術前準備 采用橈或股動脈入路，目測法對冠脈造影（CAG）結果進行分析，明確病變并判定病變特征，病變解釋依據參考文獻［5］。然后行支架術，按100 U/kg注入肝素，術程每增加1 h，追加肝素1 000 U，維持全血凝固時間（ACT）＞250 s。

1.2.2 手術方法 介入方法有經皮冠脈球囊擴張成形術（PTCA）+支架植入、直接植入支架。處理罪犯血管，情況允許時可解決多支血管。目測法判斷參考血管直徑、最小管腔直徑、病變長度及支架總長度。術中球囊預擴張、后擴張等取決于術者的判斷。支架∶血管直徑為（1～1.1）∶1，支架兩端長于病變2～4 mm，長病變需重疊植入多個支架時支架間重疊2～3 mm，并充分后擴張。

1.2.3 PCI成功標準 成功植入支架，目測靶病變殘余狹窄小于參考血管直徑20%，靶血管前向血流為心肌梗死溶栓試驗（TIMI）3級，無PCI相關并發癥。

1.2.4 圍手術期藥物治療 所有患者術前服用阿司匹林腸溶片（拜耳公司）300 mg/d，硫酸氫氯吡格雷片（賽諾菲公司）75 mg/d，急性冠脈綜合征（ACS）患者若6 h內行介入治療，頓服氯吡格雷300 mg，若2 h內行介入治療，頓服600 mg。術后持續服用阿司匹林300 mg/d 1個月，以后100 mg/d長期應用，氯吡格雷75 mg/d 12個月以上。術后予皮下注射依諾肝素0.4 mL，2次/d，連續3～7 d。所有患者除非有禁忌證，均給予他汀類調脂藥、β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑等藥物及其他二級預防措施。

1.3 隨訪 患者出院后2～4周定期門診復查，30 d、6個月、12個月、18個月、24個月臨床隨訪或電話隨訪，隨訪2009年1月—2013年12月，平均隨訪（24±4）個月。部分患者復查冠脈造影。ST依據ARC提出的ST擴展定義［6］，分為明確的、很可能的和可能的三類。主要終點事件為發生明確的或很可能的ST；次要終點事件為MACEs：包括再發心絞痛、急性非致死性心肌梗死、死亡、靶血管血運重建（TVR）的復合終點；其他終點事件如：全因死亡、心源性死亡、MI、靶病變血運重建（TLR）、非靶血管血運重建及卒中［5，7］。觀察組失訪5例，對照組失訪26例。

1.4 統計學方法 應用SPSS 13.0統計軟件進行分析。正態分布的計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組基線資料比較 除觀察組高血壓比例高于對照組（P＜0.05）外，2組其他基線資料差異均無統計學意義，見表1。

Tab.1 Patient basic characteristics表1 2組患者基線資料比較

2.2 2組CAG及PCI情況比較 見表2。觀察組435例患者共植入615枚支架，平均1.41枚/例，對照組434例患者共植入614枚支架，平均1.41枚/例。2組CAG及PCI相關指標差異均無統計學意義。2組術前用藥及術后特征差異均無統計學意義，見表3。

Tab.2 CAG and PCI characteristics between two groups表22 組CAG及PCI相關指標比較

Tab.3 Premedication and post-procedure characteristics between two groups表3 2組術前用藥及術后特征情況

2.3 隨訪結果 2組主要終點事件、次要終點事件MACEs、全因死亡、MI、TLR、TVR、心源性死亡和卒中差異均無統計學意義，見表4。

3 討論

DES的問世減少了ISR及MACEs的發生率［1］，但由于晚期ST的形成，DES的安全性引起廣泛關注［2］。第一代DES的藥物載體主要采用非生物降解材料，其在人體內呈非水解性，不能被機體降解、吸收，長期存在于血管中影響血管內皮化并引起局部炎癥反應和后期血栓形成［8］。理想的DES應能最大程度抑制平滑肌細胞的增殖和遷移，最小程度影響內皮細胞結構和功能的恢復。Resolute支架為新一代DES的代表，Resolute International注冊試驗顯示其觀察人群1年死亡及心臟病發作等嚴重事件發生率為4.3%，明確的或很可能的ST發生率為0.9%，MACEs發生率為8.7%，TLR率3.4%，有效性及安全性良好［9］。本研究平均隨訪（24±4）個月，較上述研究隨訪時間更長，且選擇DES遠期安全性焦點即晚期ST作為隨訪主要終點事件，結果顯示，BuMA支架遠期明確的或很可能的ST發生率為1.4%，與Resolute支架相比差異無統計學意義。

Tab.4 Follow up of clinical outcomes at 24 months表4 2組隨訪終點事件發生情況比較 例（%）

BuMA支架涂覆有兩層涂層，底部為高分子涂層，載藥層由聚乳酸-羥基乙酸（PLGA）和雷帕霉素構成，PLGA在人體內可實現3個月內完全降解，其200 nm的底部涂層具有良好的生物相容性，能有效地抑制重金屬離子釋放，減少炎癥反應，利于內皮化。一項薈萃分析結果顯示生物可降解藥物載體支架較BMS及第一代DES具有較好的近期臨床結局［10］。Chen等［11］將BuMA支架置入豬冠狀動脈并與BMS進行比較，觀察240 d發現BuMA支架與BMS具有相似的再內皮化程度［mm2：（2.43±0.95）vs（3.12± 1.16），P=0.228］。Qian等［12］應用OCT技術比較Bu?MA與EXCEL這兩種不同聚合物相同藥物涂層支架3個月后支架小梁覆蓋面積情況，結果顯示Bu?MA組明顯優于 EXCEL組（94.2%vs 90.0%，P＜0.01），提示BuMA支架具有良好的內皮覆蓋，且PLGA作為藥物載體具有一定優勢。

上述研究初步顯示BuMA支架植入后早期具有較好的內皮覆蓋，早期安全性及有效性良好。然而BuMA支架良好的內皮覆蓋能否減少其晚期ST的發生率，目前國內外尚少見相關研究。本研究結果顯示，國產BuMA支架晚期ST發生率較低，與進口Resolute支架比較差異無統計學意義。同時，在次要終點MACEs、全因死亡、MI、TLR、TVR、心源性死亡和卒中方面與Resolute支架比較差異無統計學意義。提示國產BuMA支架具有良好的安全性及有效性，與進口Resolute支架相當，但國產支架價格更低廉，僅為進口支架的一半。由于本研究的樣本量較小，為單中心非隨機對照研究，且由于技術力量所限，未應用血管內超聲（IVUS）及OCT技術對遠期支架貼壁情況及血管內膜覆蓋情況進行評估，BuMA支架的遠期安全性及有效性尚需進一步研究。

［1］Dangas GD，Claessen BE，Caixeta A，et al.In-stent restenosis in the drug-eluting stent era［J］.J Am Coll Cardiol，2010，56（23）:1897-1907.doi:10.1016/j.jacc.2010.07.028.

［2］Kristensen SL，Galloe AM，Thuesen L，et al.Stent thrombosis is the primary cause of ST-segment elevation myocardial infarction follow?ing coronary stent implantation:a five year follow-up of the SORT OUTⅡstudy［J］.PLoS One，2014，9（11）:e113399.doi:10.1371/jour?nal.pone.0113399.

［3］Liu CF，Chen YD，Chen L，et al.Optical coherence tomography for evaluation of neointimal proliferation after placement of a new drug eluting stent［J］.Journal of Southern Medical University，2010，30（5）: 1063-1065.［劉長福，陳韻岱，陳練，等.光學相干斷層成像評價國產新型藥物洗脫支架術后內膜增殖［J］.南方醫科大學學報，2010，30（5）:1063-1065］.

［4］Ge JB，Xu YJ.Internal medicine［M］.8th edition.Beijing:people's medical publishing house，2013:220-256.［葛均波，徐永健.內科學［M］.第8版.北京：人民衛生出版社，2013：220-256］.

［5］Camenzind E，Wijns W，Mauri L，et al.Stent thrombosis and major clinical events at 3 years after zotarolimus-eluting or sirolimuseluting coronary stent implantation:a randomised，multicentre，open-label，controlled trial［J］.Lancet，2012，380（9851）:1396-1405.doi:10.1016/S0140-6736（12）61336-1.

［6］Serruys PW，Farooq V，Kalesan B，et al.Improved safety and reduction in stent thrombosis associated with biodegradable polymer-based biolimus-eluting stents versus durable polymer-based sirolimuseluting stents in patients with coronary artery disease:final 5-year report of the LEADERS（Limus Eluted From A Durable Versus ERodable Stent Coating）randomized，noninferiority trial［J］.JACC Cardiovasc Interv，2013，6（8）:777-789.doi:10.1016/j.jcin.2013.04.011.

［7］Cutlip DE，Windecker S，Mehran R，et al.Clinical end points in coronary stent trials:a case for standardized definitions［J］.Circu?lation， 2007，115（17）:2344-2351.doi: 10.1161/CIRCULA?TIONAHA.106.685313.

［8］von Birgelen C，Basalus MW，Tandjung K，et al.A randomized con?trolled trial in second-generation zotarolimus-eluting Resolute stents versus everolimus-eluting Xience V stents in real-world pa?tients:the TWENTE trial［J］.J Am Coll Cardiol，2012，59（15）:1350-1361.doi:10.1016/j.jacc.2012.01.008.

［9］Neumann FJ，Widimsky P，Belardi JA.One-year outcomes of pa?tients with the zotarolimus-eluting coronary stent:RESOLUTE In?ternational Registry［J］.EuroIntervention，2012，7（10）:1181-1188.doi:10.4244/EIJV7I10A189.

［10］Palmerini T，Biondi-Zoccai G，Della RD，et al.Clinical outcomes with bioabsorbable polymer-versus durable polymer-based drugeluting and bare-metal stents:evidence from a comprehensive net?work meta-analysis［J］.J Am Coll Cardiol，2014，63（4）:299-307.doi: 10.1016/j.jacc.2013.09.061.

［11］Chen M，Wang XG，Zheng B，et al.Investigation of long-term im?plantation of BuMA stent in a porcine coronary model［J］.Chin Med J（Engl），2012，125（22）:4083-4087.

［12］Qian J，Zhang YJ，Xu B，et al.Optical coherence tomography assess?ment of a PLGA-polymer with electro-grafting base layer versus a PLA-polymer sirolimus-eluting stent at three-month follow-up: the BuMA-OCT randomised trial［J］.EuroIntervention，2014，10（7）: 806-814.doi:10.4244/EIJY14M07_17.

（2014-10-17收稿 2015-01-27修回）

（本文編輯 陳麗潔）

Stent thrombosis and major clinical events after BuMA coronary stent implantation

HUANG Kui1，2，YU Weiwei2，LYU Weiying1，LIU Yin1，2△
1 Graduate School of Tianjin Medical University，Tianjin 300070，China；2 Department of cardiology，Tianjin Chest Hospital
△Corresponding Author E-mail：liuyin2088@163.com

Objective To investigate the long-term safety and efficacy of the domestic biodegradable drug-eluting cor?onary stents（BuMA）in treating coronary heart disease（CHD）.Methods Patients（n=440）who received BUMA stents were designated as observation group while patients（n=460）received Resolutestents were designated as control group.The base?line clinical characteristics，extend of pathological change shown by Coronary Arteriography（CAG），the procedure of percu?taneous coronary intervention were similar between these two groups.The patients were followed up for a mean of 24±4 months；the primary endpoint was the occurrence of definite or probable stent thrombosis；secondary endpoint was major ad?verse cardiac events（MACEs）including complex end such as recurrent angina，acute non-fatal myocardial infarction，death，target vessel revascularization（TVR）；other endpoints include all-cause mortality，cardiac death，myocardial infarc?tion（MI），target lesion revascularization（TLR），non-target vessel revascularization and stroke.Some patients were lost dur?ing follow up，which include 5 in observation group and 26 in control group.Results Patients in observation groups were in?serted with 615 stents while patients in control group were implanted with 614 stents，both groups with average of implanting 1.41 stent/case.There are no statistical significance differences in the primary endpoint［1.4%（6/435）vs 1.8%（8/434），χ2= 0.087］，secondary endpoint［12.3%（54/435）vs 10.8%（47/434），χ2=0.524］and other endpoints between the two groups.Con?clusion These data suggest that domestic biodegradable drug-eluting coronary stents（BuMA）are with good long-term safe?ty and efficacy.

drug-eluting stents；coronary disease；coronary angiography；angioplasty，transluminal，percutaneous coro?nary；stent thrombosis

R541.4

A

10.11958/j.issn.0253-9896.2015.04.024

1天津醫科大學研究生院（郵編300070）；2天津市胸科醫院心內科

黃奎（1985），男，碩士在讀，主要從事冠心病介入治療研究

△E-mail:liuyin2088@163.com