對比增強經顱多普勒超聲診斷右向左分流相關問題探討

郭雨竹，邢英琦

經顱多普勒超聲（transcranial Doppler，TCD）以其對血流動力學評估的優勢在眾多輔助檢查中脫穎而出，成為研究缺血性腦血管病病因、發病機制、治療和預后不可或缺的手段。隨著TCD儀器功能的發展，其應用領域也得以不斷拓寬，TCD相關新的檢查方法包括發泡試驗即對比增強經顱多普勒超聲（contrastenhanced transcranial Doppler，c-TCD）、微栓子監測、臥立位腦血流、腦血管反應性、腦血流自動調節、超聲助溶、功能性TCD等。

近年，隨著對隱源性卒中、偏頭痛發病機制研究的深入，心臟右向左分流（right-to-left shunt，RLS）受到越來越多神經科及心臟科醫師的關注，國內許多醫院都開展了c-TCD檢查，用來診斷RLS，但檢查方案存在很多差別。本文就RLS的診斷方法、c-TCD診斷RLS的原理及優勢進行綜述，結合本團隊應用c-TCD診斷RLS方法學的相關研究，并參考國際上發表的文獻，提出c-TCD診斷RLS的標準化檢查方案，供國內學者及同仁進一步探討。

1 右向左分流相關的解剖病理及臨床意義

1.1 右向左分流相關解剖 RLS是指左右心房、心室或體循環與肺循環之間潛在的異常通道，等容收縮期或心室舒張早期、Valsalva動作或任何使胸腔壓力增加的動作均可使右心系統壓力升高，右心-左心系統之間的壓力梯度增大，血液通過異常通道出現右向左的分流。RLS可分為固有型分流和潛在型分流：前者為靜息狀態下就存在的RLS，后者為Valsalva等使胸腔壓力增加的動作下激發出的RLS。另外，RLS還可根據其出現的部位分為心內型分流和心外型分流：前者包括卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）、房間隔缺損、室間隔缺損等，后者包括動脈導管未閉、肺動靜脈畸形等。以上所有異常通道類型中，RLS最常見于PFO，約95%的RLS由PFO提供通道，但并非所有PFO都伴有RLS。卵圓孔作為心房間隔胚胎時期的生理通道，供胎兒發育所需氧氣和營養物質的母體臍靜脈血由此進入胎兒左心。胎兒出生后氧氣充滿肺泡引發肺小動脈擴張，繼而導致肺循環阻力和右心房壓力降低；同時肺循環后回心血量增加導致左心房壓力升高，以上因素共同促成房間隔的左側原發隔緊貼右側繼發隔，達到功能上的卵圓孔閉合，70%～75%兒童在2歲時卵圓孔在解剖上完全閉合。25%～30%的成人原發隔未完全覆蓋繼發隔卵圓窩部，遺留裂縫樣缺損即PFO。未閉的卵圓孔在功能上與瓣膜類似，即“動態的通道”，無法杜絕左右心房間的交通。RLS與房間隔缺損有所不同，房間隔缺損是左右心房間雙向分流的“孔洞”，PFO由于類瓣膜的特征，通常介導單一方向的分流（主要是RLS），并且其大小可能隨年齡增長而變化。左心房壓力高于右心房的正常情況下通道處于關閉狀態，當右心房壓力高于左心房時，通道開放可出現RLS[1]。

1.2 右向左分流臨床意義 PFO這一常見的先天性房間隔異常，被形象地稱為“大腦的后門”[2]。RLS可以通過左右心房間開放的通道，出現反常栓塞，靜脈血栓或其他栓子，如空氣、脂肪或傳染物等直接進入動脈循環，避過肺部的濾過，進而引發顱內缺血性卒中事件。PFO為反常栓塞及神經遞質提供靜脈系統到動脈系統的“短路通道”，可能引發偏頭痛及各系統的栓塞事件，如冠狀動脈栓塞引發心肌梗死、顱內小動脈栓塞引發腦梗死、腎動脈栓塞引發腎梗死、肢體遠端小動脈栓塞引發肢端缺血等[3-6]（圖1，圖2）。

圖1 右向左分流與肺部濾過模式圖

圖2 卵圓孔未閉相關的右向左分流引發神經血管系統疾病圖示

正常人群約1/4存在RLS，傳統醫學認為在合并重度肺動脈高壓、心室流出或流入道梗阻等情況下RLS才值得被重視。近年來，RLS的檢出率隨著診斷技術的改善而大大提高，有研究證實RLS是不明原因卒中患者的獨立危險因素，本團隊前期研究也證實RLS與偏頭痛，尤其是先兆偏頭痛密切相關，分流量大時更為明顯[7]。還有研究表明RLS可能與減壓病、斜臥呼吸-直立型低氧血癥、外周動脈栓塞、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征等疾病相關[8-10]。其中，RLS引發的神經血管系統疾病對健康有重要影響。因此，相關人群的診斷及高危風險鑒別對于RLS相關疾病的治療及預防尤為重要。

2 右向左分流的檢查方法

傳統的PFO檢查方法主要包括經胸壁超聲心動圖（transthoracic echocardiography，TTE）、經食管超聲心動圖（transesophageal echocardiography，TEE）、心腔內超聲（intracardiac echocardiography，ICE）及動態增強磁共振成像（dynamic contrastenhanced magnetic resonance imaging，DMRI）。其他方法還包括心導管和選擇性血管造影、同位素掃描等。傳統的PFO檢查方法結合聲學造影可進一步明確RLS情況。目前，發泡試驗即c-TCD以其靈敏度高、安全無創、易于重復操作的特點已被廣泛應用于RLS篩查診斷。

2.1 經胸壁超聲心動圖 TTE可觀察解剖特征，但PFO這一“動態的通道”不同于房間隔缺損的真正意義上的“孔洞”，TTE檢查有時難以發現，需結合過隔血流信號間接診斷，TTE結合聲學造影劑可提高檢出靈敏度。TTE檢查無創快速，可為大多數患者所接受，但TTE陰性不能完全排除PFO。

2.2 經食管超聲心動圖 TEE是一種半侵入性檢測手段，與尸檢相關性好，是目前診斷PFO的“金標準”。TEE可以獲得房間隔的細微結構圖像，準確測量卵圓孔的大小，彩色多普勒可顯示經卵圓孔的異常血流，同時能夠清楚地顯示左心耳的情況，并明確有無房間隔瘤、Chiari網或Eustachian瓣等高風險的PFO解剖特征及血栓形成等。房間隔瘤，即部分房間隔松弛而過度延長的膨出部分，可隨心臟跳動而來回擺動，通常房間隔活動度超過10～15 mm可定義為房間隔瘤。房間隔瘤存在，增加房間隔瘤血栓形成的風險，增加PFO相關的偏頭痛等神經血管系統疾病的風險[11]。Chiari網或Eustachian瓣（下腔靜脈瓣）同樣被報道可能增加原位血栓形成或RLS[12-13]。TEE結合聲學造影（目前多采用混有少量氣體的生理鹽水作為聲學造影劑經靜脈注射），讓患者咳嗽或做Valsalva動作，以增加右心房壓力，可進一步明確PFO是否伴有RLS。TEE無可取代的優勢在于可以細致觀察解剖特征，但部分患者不耐受，且咽喉部插管可能影響Valsalva動作的配合，導致假陰性。

2.3 心腔內超聲心動圖 ICE是一種采用導管術經靜脈將超聲換能器插入右心房以研究右房游離壁活動的檢查方法。自20世紀90年代研究以來，已應用于臨床。ICE可以發現或證實PFO的存在，以及定位PFO封堵的位置，相對更準確、更有效，在心臟介入治療中起著越來越重要的作用。

2.4 動態增強磁共振成像 DMRI診斷PFO及房間隔膨出瘤與TEE有很好的一致性，但由于其價格昂貴，應用受到限制。

2.5 對比增強經顱多普勒超聲 Teague和Sharma[14]于1991年首次介紹了c-TCD診斷RLS這項技術。1994年，Klotzsch C等[15]研究表明與TEE相比，c-TCD診斷RLS靈敏度更高。2009年，Mangiafico等[16]提出c-TCD有望替代TEE成為診斷RLS新的“金標準”。目前，c-TCD以其靈敏度高、安全無創、易于重復操作的特點已被廣泛應用于RLS探查。

3 對比增強經顱多普勒超聲診斷右向左分流的原理及優勢

3.1 對比增強經顱多普勒超聲診斷右向左分流的原理 c-TCD診斷RLS的原理是在常規TCD檢查的基礎上，經肘靜脈注射對比劑，通過TCD栓子監測軟件監測并記錄顱內血管中出現的微氣泡數量及第一個微氣泡出現的時間?？赡艹霈F如下情況：①如果不存在左右心房、心室或體循環與肺循環之間潛在的異常通道，在規定時間內探查不到栓子信號（微氣泡），即無RLS；②如果存在上述異常通道，通過TCD栓子監測軟件在規定的短時間內就監測到栓子信號（微氣泡），即存在RLS；③靜息狀態探查后，間隔一段時間再進一步行Valsalva動作使胸腔壓力升高，潛在異常通道在激發下暫時開放，可探查潛在型RLS情況。

3.2 對比增強經顱多普勒超聲診斷右向左分流相對于傳統檢查方法的優勢 RLS包括靜息狀態下即存在固有型分流，以及需在Valsalva等增加胸腔壓力的動作激發下才出現的潛在型分流。傳統的PFO檢查方法即使結合聲學造影，也難以配合標準有效的Valsalva動作，尤其是TEE探頭經過咽喉部，患者無法閉合聲門完成標準的Valsalva動作，這可能造成對潛在型RLS的低估甚至漏診。Gonzalez-Alujas T等[17]比較TTE、TEE和c-TCD診斷PFO時發現Valsalva動作可使每種診斷方法陽性率提高26%～28%。將其中兩種方法一致診斷PFO作為相對金標準，Valsalva動作后TTE和c-TCD顯示很高的靈敏度（100%和97%），TEE則靈敏度相對較低（86%），但相對金標準并不能完全代表PFO真實情況，可能對其結果產生影響。本團隊Yan等[18]研究對比了c-TCD、TTE和TEE對PFO的診斷效力，結果表明c-TCD對PFO診斷陽性率顯著高于TTE，并高于TEE，但c-TCD與TEE的比較未獲得統計學差異。Van等[19]比較了不同檢查方法在檢測心臟RLS方面靈敏度差異的原因，發現壓力計控制的Valsalva動作下的c-TCD對RLS的檢出靈敏度高于ICE，且在量化RLS程度方面也優于ICE。

c-TCD可在非監測記錄間歇多次訓練患者Valsalva動作，并通過壓力計控制或血流趨勢曲線變化情況快速評判Valsalva動作的執行效力，減少潛在型RLS的漏診率。

c-TCD探查的是全部RLS，包括心內型和心外型RLS，而結合聲學造影的TTE、TEE、ICE則針對性探查心內型RLS。此外，斷層成像的單一受限成像平面特點，使得以上傳統檢查方法無法探查RLS的整體情況，可能出現該層面的漏診。相比之下，c-TCD作為新型的RLS檢查方法，對RLS診斷敏感性高，并更易實現對分流量的相對量化，其探查到的RLS可能與神經系統疾病相關性更為密切。

3.3 國際上對比增強經顱多普勒超聲診斷右向左分流的早期共識 2000年Jauss和Zanette代表共識大會發表了以下c-TCD推薦流程[20]：①患者準備：患者取仰臥位，18G套管針于其（右側）肘靜脈留置通路；監測大腦中動脈（middle cerebral artery，MCA）（條件允許的情況下雙側MCA）；②對比劑制備及推注：一支注射器裝9 ml生理鹽水，另一支注射器裝1 ml空氣；兩支注射器通過三通與18G套管針通路相連（要求連接到靜脈的通路短且方便）；在兩支注射器間劇烈交換空氣/生理鹽水混合液，至少10次；“彈丸式”團注；若在靜息狀態下未探及或僅探及少量微氣泡（microbubble，MB），需要行Valsalva動作下重復監測；③Valsalva動作的應用：同樣需注射對比劑；受檢者在檢查者指導下于注射對比劑5 s后行Valsalva動作；Valsalva動作的執行效力通過TCD血流趨勢曲線收縮期流速降低評判；Valsalva動作需持續10 s；④評估c-TCD結果：根據監測到MB數量分級（單側MCA監測到的栓子計數）：0 MB（陰性結果），1～10個MB，＞10個MB但未形成雨簾，雨簾；分別對靜息狀態和Valsalva動作的結果進行評估。

4 目前對比增強經顱多普勒超聲診斷右向左分流中仍存在的問題探討

盡管存在國際上的早期共識，但對于一些細節問題，該共識并未予以明確說明。c-TCD診斷RLS的研究在c-TCD監測血管的選擇、對比劑、注射方法、Valsalva動作執行的方式、時間點及效力評判標準、不同體位影響、時間窗等方法學方面存在較大差異，采用的RLS分級診斷標準也不盡一致，各研究結果的可比性差。近年來，優化c-TCD的方法學探討從未停歇，亟待相關共識指南的更新，統一規范c-TCD標準流程。本團隊也對此進行了一系列研究，為更新c-TCD診斷RLS的標準化方案流程制訂提供依據。

4.1 監測血管的選擇 常規c-TCD經顳窗監測雙側或單側MCA，但10%～20%的卒中患者存在顳窗穿透不良的情況[21]，另外頸動脈嚴重狹窄或者閉塞也會影響常規RLS探查結果。針對顳窗穿透不良的患者探查RLS，有研究嘗試應用頸動脈超聲于顱外監測頸內動脈作為替代的方法，但這一方法并沒有廣泛應用于臨床實踐[22-23]。Mitsumura等[24]研究報告了應用經顱彩色多普勒超聲對52例患者分別監測MCA和椎動脈（vertebral artery，VA）探查RLS的情況，研究表明監測顱內段VA探查RLS效力與MCA等同。Del Sette等[25]對c-TCD顳窗途徑與枕窗途徑診斷RLS進行了對比研究。選取了右側MCA（深度45～55 mm）和椎基底動脈（75～85 mm），研究提示枕窗途徑監測椎基底動脈可作為替代的方法。然而，75～85 mm深度可能是VA也可能是基底動脈，基底動脈作為兩條VA的匯合支，對其進行監測會探查到經由兩條VA的所有微氣泡，進而增加RLS診斷級別，單側的MCA與椎基底動脈可比性有待商榷。近期，Perren等[26]分別對比了監測頸部血管（下頜下頸內動脈和VA）與MCA探查RLS的情況，選取仰臥位水平下監測MCA，并對51例頸內動脈（從下頜下窗）進行監測，然后頭部轉向側面的姿勢下監測了43例VA的顱外V3段（深度25～35 mm），研究支持頸部血管探查RLS的可行性。

本團隊Guo等[27]進一步以更為嚴謹的方法學對194例（排除頸部動脈與椎基底動脈病變及椎動脈先天發育不良的）患者行c-TCD同步監測左側MCA（深度40～65 mm）和左側顱內V4段VA（深度50～75 mm）對RLS檢出率的差異，結果表明與左側MCA監測相比，左側VA監測靜息狀態和Valsalva動作下均高度靈敏并特異，可以作為一種替代方法，應用于顳窗穿透不良或頸內動脈嚴重狹窄或者閉塞患者的RLS探查（圖3）。另外，顱內V4段VA監測相較于基底動脈及顱外V3段VA更易于操作，結果更可靠。

4.2 對比增強經顱多普勒超聲的對比劑 自c-TCD開展以來，應用的對比劑主要有半乳糖空氣微泡、六氟化硫微泡、生理鹽水-氣體混合液（agitated saline solution，AS）和混血-生理鹽水-氣體混合液（agitated saline solution with blood，ASb）。因價格及穩定性等問題，現已不再使用前兩種對比劑。國際共識大會推薦的對比劑為AS。AS制備方法是9 ml生理鹽水+1 ml空氣，將其混勻后產生均勻一致的微氣泡；ASb是在AS基礎上的改良，多加入1滴患者血液。目前，國內大多數醫院c-TCD探查RLS應用的對比劑也是AS。Lange等[28]研究表明與AS相比，ASb作為對比劑應用于RLS探查的檢出率更高。Shariat等[29]研究也證實了ASb可以提高c-TCD探查RLS的靈敏度，尤其在大量分流情況下。

本團隊Hao等[30]對394例患者對比驗證了應用兩種對比劑（AS與ASb）在c-TCD探查RLS中的差異，結果證實應用ASb做對比劑時RLS陽性率及栓子數目明顯高于AS。應用ASb作對比劑探查的微氣泡增多的原因仍不明確，理論上血液可以增加微泡在血液中的懸浮時間，可以乳化微泡且阻止微泡在循環中溶解。也可能是混血后激活出的微氣泡變小，或者與個體血流動力學的差異有關。

圖3 改良的監護頭架與同步監測左側MCA和左側VA示意圖

4.3 注射方法 Khan等[31]對15例患者對比研究了18G和20G套管針下注射對比劑行c-TCD對RLS探查的影響，結果表明應用管徑大的（18G）套管針注射，微氣泡抵達MCA所需的時間更短。此外，應用管徑大的（18G）套管針注射對比劑行c-TCD可以探查到更多數量的微氣泡信號。

值得注意的是，18G套管針為管徑大的非常規靜脈輸液所用型號，應用18G套管針可以更快速有效地進行“彈丸式”團注，已開展或即將開展c-TCD的醫院應注意準確采購，以免影響c-TCD探查RLS的靈敏度。

4.4 Valsalva動作執行的方式 c-TCD中Valsalva動作執行方式有傳統Valsalva動作、“標準化”（改良）Valsalva動作、重復多次的Valsalva動作、咳嗽等，后兩種穩定性和可控性差，目前基本不采用。Valsalva動作可增加RLS陽性檢出率，因此其執行方式是否標準有效尤為重要，但關于c-TCD中Valsalva動作最佳的執行方式尚不明確。1704年，Antonio Maria Valsalva第一次描述了Valsalva動作：如果咽鼓管開放，緊閉口鼻用力吹氣會增加鼓膜壓力，并將這一現象原理應用于從耳朵排出異物（如膿）[32]。隨著人們對Valsalva動作認知的不斷完善，這一現象原理被廣泛應用于臨床實踐，包括作為逆轉室上性心動過速的一線處理手段、頸靜脈超聲檢查的輔助手段、評估盆腔器官脫垂的檢查方法等[33-35]。然而，Valsalva動作作為c-TCD探查RLS過程中的輔助手段，仍需進一步細化研究，以明確其最佳的執行方式和有效性的評判指標。傳統Valsalva動作指緊閉聲門下的用力呼氣，難以實施及控制。1979年，Agarwal描述了一種簡易改良的標準化執行方式：患者處于仰臥或半臥位，向連通壓力計的管子用力吹氣，使壓力計的水銀達到40 mmHg維持10 s[36]。Droste等[37]在46例患者中對比了不同Valsalva動作執行方式及不同對比劑對RLS探查的影響，研究結果表明“標準”Valsalva動作（壓力計控制40 mmHg持續5 s）并未優于傳統Valsalva動作。這一小樣本研究并未達到“國際共識”對Valsalva動作總體持續時間10 s的要求。然而，Devuyst等[38]研究對比了不同壓力控制（20 cmH2Ovs40 cmH2O）及不同持續時間（5 svs10 s）下c-TCD探查RLS，證實最為有效的Valsalva動作壓力控制是40 cmH2O，與持續時間長短無關。Van等[19]對38例行PFO封堵治療的患者，于圍術期測量了傳統Valsalva動作和改良Valsalva動作（壓力計控制40 mmHg）下的右心房壓力，研究發現改良Valsalva動作下右心房壓力高于傳統Valsalva動作，從機制支持了改良Valsalva動作在RLS探查上應優于傳統Valsalva動作。Droste等的研究可能因樣本量過小而無法確切反映真實的臨床情況，這些患者很可能得到非常好的Valsalva動作訓練，使得傳統Valsalva動作執行情況好于平均水平，仍需大樣本研究進一步驗證改良Valsalva動作是否可以優化c-TCD診斷RLS。

本團隊Guo等[39]對298例患者分別在兩種不同Valsalva動作執行方式（傳統Valsalva動作與改良Valsalva動作）下行c-TCD，兩種Valsalva動作均持續10 s。研究證實改良Valsalva動作（壓力計控制40 mmHg持續10 s）優于傳統Valsalva動作，尤其是對無法配合正確執行傳統Valsalva動作，卻高度懷疑存在RLS的患者。改良Valsalva動作具有重要的臨床意義，對于很多對傳統Valsalva動作理解執行困難的患者來說，向壓力計吹氣可以提供客觀可見的及時反饋，更容易掌握和執行，進而使RLS的探查靈敏度更高（圖4）。

另外，簡單介紹下壓力計，壓力計包括彈性式盤狀壓力計（圖5A）、U型壓力計（圖5B）及自制簡易壓力計（圖5C）。彈性式盤狀壓力計性能最好；U型壓力計體積過大且吹氣力氣過大可能使水柱從另一頭噴出、Valsalva動作放松后還有回吸到患者口腔的可能；自制簡易壓力計即將普通的水銀血壓計剪掉加壓手捏球部分，留下膠皮管與一次性吹嘴連接制作而成的壓力計，不存在U型壓力計的以上缺點，不過使用前后要注意關閉閥門以防水銀外泄。購買不到彈性式盤狀壓力計的醫院可以自制簡易壓力計（圖5）。

圖4 改良Valsalva動作與傳統Valsalva動作效力評判

4.5 Valsalva動作執行的時間點 Valsalva動作開始的時間點各不統一，有的研究以開始注射對比劑為參照標準，也有研究以注入對比劑結束時間點作參照標準的；大多數研究要求從開始向肘靜脈注射開始計時，5 s后做Valsalva動作。Schwarze等[40]研究發現開始注射對比劑5 s后行Valsalva動作探查的中位微氣泡數明顯多于兩者同時進行（58.5vs48.0，P＜0.001）。Droste等[41]進一步研究了要求患者分別在開始注射對比劑2 s、5 s、8 s后配合Valsalva動作（均持續5 s）及開始注射對比劑2～13 s間配合反復的短快Valsalva動作，結果表明患者在開始注射對比劑5 s后配合Valsalva動作5 s，c-TCD探查RLS的檢出率最高。Lange等[42]研究認為在Valsalva動作開始5 s后注入（Valsalva動作持續10 s）與在Valsalva動作之前5 s注入對比劑（Valsalva動作持續5 s）對c-TCD探查RLS的檢出率沒有統計學差異。但方法學中兩種方式下Valsalva動作持續時間不一致，可能影響檢查結果。早期國際共識推薦于注射對比劑5 s后行Valsalva動作，是開始注射還是注射結束的參照標準有待進一步明確規范統一。

總結操作時間點如圖6所示，開始注射就開始計時，在注射后5 s充分的Valsalva動作，持續10 s，計數20 s之內全部栓子總數。

4.6 Valsalva動作效力的評判標準 Valsalva動作可增加RLS陽性檢出率，有研究表明潛在型約占RLS的40%[3]，意味著無效的Valsalva動作可能使這部分患者RLS漏診，因此明確評判Valsalva動作是否充分尤為重要。通常認為控制壓力達40 mmHg的Valsalva動作為“標準”的Valsalva動作[37]。壓力計可以定量評估Valsalva動作的執行力度，同時可以給患者本人及超聲醫生提供及時可見的反饋，但很多超聲中心并未配置壓力計，在沒有壓力計的情況下，如何在c-TCD操作過程中快速評判Valsalva動作是否標準？目前，c-TCD探查RLS研究多沿用傳統Valsalva動作，含糊地設定為MCA流速下降20%～25%，然而百分比并不適用于操作過程中的快速評判。因此，作為c-TCD探查RLS過程中重要的輔助手段，無壓力計控制情況下Valsalva動作有效性的血流評判指標有待進一步明確。

圖5 壓力計

Valsalva動作可具體分為以下4期[43]。1期：Valsalva動作初始，升高的胸腔內壓力傳入動脈系統，平均動脈壓隨之升高；2期a：心房壓力減少，心搏量隨之減少；2期b：為抵消心搏量減少的影響，動脈壓力感受器反射性調節使心率升高；3期：Valsalva動作釋放，平均動脈壓迅速降低；4期：恢復的心輸出量射入收縮的動脈系統，使得平均動脈壓迅速恢復并反彈。MCA血流速度變化特點與系統血壓相一致，分別代表了腦血流自動調節和交感神經應答。

圖6 注射對比劑及Valsalva動作執行時間點圖示

為建立Valsalva動作效力的血流評判標準，本團隊在前期研究的基礎上，進一步回顧性測量了114例通過壓力計測量達到40 mmHg壓力的Valsalva動作下血流趨勢曲線上流速最高點（Valsalva動作1期末）和最低點（Valsalva動作3期末）對應的收縮期流速與平均流速（圖7），并分別計算了兩點的收縮期流速與平均流速變化差值，發現收縮期流速降低30 cm/s或平均流速降低25 cm/s，可作為c-TCD操作過程中快速評判Valsalva動作效力的血流指標，為c-TCD探查RLS的標準化流程方案制訂提供了新的依據，值得進一步研究驗證。

4.7 不同體位的影響 大量研究發現體位變化會對c-TCD探查RLS產生影響。Schwarze等[40]研究表明c-TCD仰臥位探查的RLS微氣泡數量明顯多于坐位。Telman等[44]對TEE確診的PFO患者隨機的仰臥位和坐位下行c-TCD探查RLS，發現體位及檢測順序對RLS檢出無影響。研究結果可靠性可能受研究樣本量限制。Lao等[45]研究發現體位變化對c-TCD探查的RLS微氣泡數量由高到低為直立坐姿、右側坐位、仰臥位和右側臥位。該研究樣本量相對較小且體位未隨機。Caputi等[46]對109例隨機的站立和臥位下c-TCD探查RLS研究表明42%患者在站立下探查的RLS微氣泡數量更高。Agustin等[47]對240例隨機的仰臥位、右側臥位、右側斜靠位和直立坐位下行c-TCD探查RLS研究表明靜息狀態下仰臥位檢出率最低、右側臥位最高；Valsalva動作下直立坐姿檢出率最高。

圖7 壓力計控制的Valsalva動作下MCA血流趨勢曲線變化

雖然國際共識推薦的體位為仰臥位，但c-TCD探查RLS的最佳體位仍存在爭議，本團隊進一步將左側臥位（TTE、TEE采用的體位，可能更具臨床意義）加入了對比研究，Han等[48]研究證實c-TCD探查RLS陽性率左側臥位高于右側臥位和仰臥位；Wu等[49]研究支持RLS陽性率左側臥位、直立坐位均高于仰臥位，左側臥位與直立坐位無明顯差異。當高度懷疑存在RLS的患者仰臥位行c-TCD結果與預期不符時，可采取左側臥位與直立坐位。體位變化對RLS探查影響的具體機制尚不明確，可能與重力及膈肌位置變化介導的PFO解剖關系變化有關：左側臥位時，與右心室相比，右心房相對處于較高水平，因此微氣泡更易抵達與通過卵圓孔；直立坐位時，重力牽拉PFO使其進一步增加開放，加大分流。此外，Valsalva動作可能在不同體位下配合情況及效力也可能不同。

4.8 監測的時間窗 目前，尚未對c-TCD探查RLS的時間窗達成共識，從6個心動周期到25 s不等，且注射對比劑時，在注射開始計算，還是注射結束時計算時間也不盡明確與統一。心動周期與心搏量在不同循環情況下也可能存在差異，尤其是在Valsalva動作下，為達到靜息狀態和Valsalva動作下的相對統一，心動周期基本不再采用。Jauss等[50]研究指出在5 s內快速注入對比劑，靜息狀態下微氣泡隨RLS通過“短路”到達右心房需（5.1±1.4）s；Valsalva動作下（5.2±1.2）s，僅1例PFO患者在c-TCD探查中未在25 s的時間窗內出現RLS，而該患者本身存在慢性心力衰竭情況。Droste等[37]研究發現與TEE相比，隨著監測時間窗（注射對比劑后6～40 s）的延長，c-TCD探查RLS的靈敏度增加，特異性降低，因此推薦20～25 s的時間窗可同時獲得較高的靈敏度和特異性。Mangiafico等[16]比較c-TCD與結合聲學造影的TEE診斷PFO的靈敏度和特異性，注入對比劑同時開始Valsalva動作，持續5 s，在Valsalva動作結束后c-TCD記錄25 s；c-TEE記錄3個心動周期，發現c-TCD靈敏度為94%，特異性為97%。c-TCD監測的時間窗目前較為多用的是25 s，然而開始記錄的時間是開始注射還是注入后，或是開始Valsalva動作甚至結束，細節問題仍有待共識指南的更新，以便規范化c-TCD操作流程。

本團隊目前采用的是注射開始就計時，時間窗20 s，對高度懷疑存在RLS而20 s時間窗內陰性的患者適當延長時間窗到25 s并進一步結合TTE及TEE檢查明確是否為心內型RLS。

4.9 對比增強經顱多普勒超聲診斷右向左分流的分級標準 在RLS分級診斷標準方面，盡管1999年關于c-TCD標準化的國際共識大會推薦了RLS分級診斷的4分法[20]（監測單側MCA：0 MB，1～10個MB，＞10個MB但未形成雨簾，雨簾）。鑒于c-TCD探查RLS操作流程的不統一對陽性檢出情況帶來的影響不一，各研究采用的分級標準也未統一。有的地方分別報告潛在型與固有型級別的，也有按栓子最多情況合并報告級別的。其他主要的分級標準還有6分法[51]（監測單側MCA：0 MB，1～10個MB，11～30個MB，31～100個MB，101～300個MB，＞300個MB）；不同的4分法[52]（0 MB，1～10個MB，10～30個MB但未形成雨簾，雨簾）；3分法[53]（0 MB，1～10個MB，＞10個MB）等。

本團隊Yang等[3]在臨床實踐的基礎上也發表c-TCD探查RLS的新分級診斷4分法（監測單側MCA：無分流：0 MB；小量分流：1～10個MB；中量分流：11～25個MB；大量分流：＞25個MB）（圖8）。目前，國內c-TCD的栓子監測軟件可以相對智能且準確地統計計算出排除偽差后的微氣泡數量，“雨簾”這一相對主觀化的標準難以界定衡量。因此，我們推薦在我國臨床實踐操作中采用本團隊提出的新分級診斷4分法，如果分流量大，而且栓子連接成片無法計數，可在報告中寫明“大量分流，呈雨簾狀”。

5 對比增強經顱多普勒超聲診斷右向左分流的標準化檢查方案探討

統一標準下的規范化c-TCD操作及診斷標準可以為患者提供更為精準通用的報告結果，也可使各研究結果更具可比性。另外，c-TCD探查RLS標準化方案流程的制訂與推廣普及是開展相關多中心臨床研究的前提?；趯σ陨舷嚓Pc-TCD探查RLS中存在的問題，結合較新的研究結果，本團隊制訂并推薦以下的規范化c-TCD操作方案、診斷標準及報告模板。

圖8 右向左分流分級診斷4分類法（單側MCA監測）

5.1 推薦操作流程

5.1.1 對比增強經顱多普勒超聲儀器及所需工具 TCD設備需要帶有栓子監測軟件、實時的秒表、血流監護曲線，最好還有M模。配備常規的2 MHz探頭、1.6 MHz探頭或者監測所用的2 MHz探頭均可。頭架用或不用均可。使用頭架，防止患者Valsalva動作幅度過大，血流信號丟失。如果不用頭架，醫生的手一定要扶穩探頭，防止監測信號丟失。其他所需工具包括2支10 ml注射器、1個三通、1個18G套管針、1瓶0.9%生理鹽水（圖9）。

5.1.2 操作步驟（圖10～11）

（1）戴監護頭架（也可以不佩戴），固定好探頭，采用單通道雙深度模式，監測單側MCA，兩個深度分別為60～64 mm/48～52 mm，取樣容積10 mm，雙深度差12 mm。雙側顳窗穿透不良或頸動脈存在嚴重狹窄影響MCA監測的患者，可監測左側VA，深度50～75 mm。

（2）選擇血流監護趨勢曲線，可以幫助在操作過程中快速判斷Valsalva動作執行的效力，有效的Valsalva動作會引起血流先下降（MCA收縮期流速下降約30 cm/s、平均流速下降約25 cm/s），然后升高。調整增益，如果背景信號較強，就減小增益，到背景信號變淡。

圖9 對比增強經顱多普勒超聲檢查所需器材與準備

（3）在患者的肘靜脈用18G針頭留置通路，然后接三通，三通分別接兩支注射器。兩支10 ml注射器，第一支裝有9 ml生理鹽水，吸1 ml空氣（從生理鹽水瓶內直接抽取潔凈的空氣），并回吸一滴患者的血液，在兩個注射器間來回推注20次，使鹽水、空氣、血液混合均勻，成為激活的生理鹽水（圖12）。

（4）打開栓子監測軟件，護士快速注射10 ml混血激活鹽水（“彈丸式”團注），從開始推注，醫生就啟動TCD設備上的秒表計時，監測并記錄TCD之后20 s內的栓子檢出情況。此時需注意，如果患者靜息狀態下就出現大量分流，則不需要再加做Valsalva動作下的c-TCD。

（5）間隔2 min。此時可讓患者多次練習Valsalva動作（深吸氣后屏氣，并做呼氣動作，以增加胸腔壓力，有條件可使用壓力計控制40 mmHg）。

圖10 對比增強經顱多普勒超聲操作

圖11 對比增強經顱多普勒超聲分工操作流程對比

（6）再次打開栓子監測軟件，開始注射對比劑，就啟動秒表，在注射后5 s患者做充分的Valsalva動作，監測并記錄20 s內的栓子檢出情況（圖13）。

（7）間隔2 min，重復步驟6一次。

（8）如果結果為陰性，則拆卸通路和注射器，完成檢查；如果結果為陽性，則保留通路，進一步行結合聲學造影的TTE或者TEE檢查明確是否為心內型RLS。

5.2 對比增強經顱多普勒超聲診斷右向左分流分類分級標準 c-TCD診斷應明確RLS分類：固有型為靜息狀態下就存在的RLS；潛在型為Valsalva動作下激發出的RLS。推薦在我國臨床實踐操作中采用本團隊提出的新分級診斷4分法（監測單側MCA）[3]：

無分流：0 MB；

小量分流：1～10個MB；

中量分流：11～25個MB；

大量分流：＞25個MB。

5.3 對比增強經顱多普勒超聲診斷右向左分流報告模板 報告應包括超聲所見和超聲提示兩部分，在超聲所見中需要寫明監測的TCD儀器型號、監測的血管、靜息狀態下是否見到栓子信號、Valsalva動作后是否見到栓子信號，如果有栓子信號，還需要描述多少秒鐘出現第一個栓子信號，20 s內共計多少個微栓子信號。在超聲提示中需要寫明是否存在有右向左分流（類型、分流量）、建議避免哪些動作、是否進一步檢查經胸心臟超聲或經食管心臟超聲。各種類型模板如下：

5.3.1 未見到分流的模板（注：[ ]內用“；”表示前后的項目是可任選其一?！皗 }”表示其內需要填入數字或文字）

【超聲所見】

監測機器型號{ }

監測[單；雙]通道[雙；單]深度

監測血管：[雙；左；右]側大腦中動脈

靜息狀態下未見微栓子信號出現

Valsalva動作后未見微栓子信號出現

【超聲提示】

發泡試驗陰性-不支持右向左分流（圖14）

5.3.2 靜息狀態下見到栓子的報告模板

【超聲所見】

監測所用設備、血管、深度（略）

靜息狀態下，{ }秒后可見微栓子信號

出現：[＜10個；10～25個；＞25個；

圖12 發泡護士準備對比劑

圖13 c-TCD陽性示意圖

圖14 c-TCD陰性報告圖示

＞25個且呈雨簾狀]

Valsalva動作后，{ }秒可見微栓子信號

出現：[＜10個；10～25個；＞25個；

＞25個且呈雨簾狀]

【超聲提示】

發泡試驗陽性-支持右向左分流（固有型）

[小量分流；中量分流；大量分流]

建議避免增加胸腔壓力的動作

（如潛水、劇烈咳嗽、劇烈運動）

建議進一步行心臟超聲或經食管心臟

超聲檢查（圖15）

5.3.3 Valsalva動作后見到栓子的報告模板

【超聲所見】

監測所用設備、血管、深度（略）

靜息狀態下發泡試驗未見微栓子信號

出現

Valsalva動作后{ }秒可見微栓子信號

出現：[＜10個；10～25個；＞25個；

＞25個且呈雨簾狀]

圖15 c-TCD陽性-右向左分流固有型報告圖示

【超聲提示】

發泡試驗陽性-支持右向左分流（潛在型）

[小量分流；中量分流；大量分流]

建議避免增加胸腔壓力的動作

（如潛水、劇烈咳嗽、劇烈運動）

建議進一步行心臟彩超或經食管心臟

超聲檢查（圖16）

6 展望

目前，RLS與隱源性卒中、偏頭痛發病機制等仍有待進一步深入研究，其篩查診斷方法c-TCD的統一標準化可以為各研究間的結果比較提供支持，并將為相關多中心研究奠定基礎。國內關于RLS與卒中及偏頭痛的前瞻性大樣本研究較少，在規范c-TCD的基礎上，應積極開展多中心研究探討RLS與偏頭疼、卒中發病或卒中復發的關系，影像學特點，封堵手術及內科治療的適合人群，為個體化診治及隨訪提供依據。

圖16 c-TCD陽性-右向左分流潛在型報告圖示

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