母胎醫學研究進展

周希亞，彭 澎，李 雷

中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院婦產科，北京100730

母胎醫學研究進展

周希亞，彭 澎，李 雷

中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院婦產科，北京100730

母胎醫學;引產;子癇前期;產前診斷

近年來，母胎醫學作為一個新興學科出現。它涉及圍產醫學、醫學遺傳學、影像學等多個學科，真正意義上將母體與胎兒置于同等地位，使傳統產科的范疇大大延展，為其發展注入新的活力。我國母胎醫學發展方興未艾，其中胎兒醫學尚處于起步階段。本文對2014年11月至2015年11月國際期刊刊登的母胎醫學熱點問題及相關研究進行簡要介紹，涉及基礎產科、母體醫學、胎兒醫學與產前診斷，以期增進對該學科的了解。

基礎產科

正確計算預產期及胎齡，對改善妊娠結局及科研和公共健康管理均十分重要。美國婦產科醫師學會 (American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG)第611號委員會意見建議:妊娠早期超聲測量胚胎或胎兒的頭臀長是確定胎齡最準確的方法，可以精確至±5～7 d;輔助生育妊娠則應通過胚胎移植的日期推算預產期。一旦確認末次月經和/或完成第一次有效的B超檢查，就應當確定預產期和胎齡，此后盡量減少更改［1］。

對于臨床常用的前列腺素引產，來自BMJ的一篇共納入280項隨機對照臨床研究 (48 068例)的薈萃分析發現，米索前列醇可能是最佳的前列腺素引產制劑。與安慰劑相比，陰道放置米索前列醇后未能實現陰道分娩的OR值最低，為0.06(95%CI:0.02～0.12);與安慰劑相比，應用滴定的口服米索前列醇溶液導致剖宮產的風險最低 (OR 0.65，95%CI:0.49～0.83)。由此得出結論，應用低劑量滴定的口服米索前列醇溶液安全性較好，而陰道放置米索前列醇實現陰道分娩的有效性最好［2］。

2015年，BMJ開設新專欄“未知之頁 (uncertainties page)”，由Cochrane Library的主編負責編輯整理。第一期題目為:何時鉗夾臍帶?出生時，如不立即鉗夾臍血管，胎盤和新生兒之間的血流仍將持續一段時間，這是胎兒循環向新生兒轉化的一種生理性改變。過快鉗夾臍帶，有可能削弱新生兒適應這種改變的能力。足月新生兒通常能夠適應，不會發生嚴重并發癥;早產或心肺系統受損 (如宮內窘迫)的新生兒則有可能會受到影響。而延遲臍帶結扎的可能后果包括:黃疸加重、血液黏稠度增加、呼吸支持延遲以及低溫［3］。2013年一項有關隨機對照試驗的Cochrane薈萃分析發現，延遲臍帶鉗夾者24～48 h的血紅蛋白水平增加，3～6個月后便與對照沒有差別，但這段時間的鐵儲備更高;延遲鉗夾導致光療治療黃疸的比例更高［4］。

關于Apgar評分，ACOG曾發表第644號委員會意見，認為Apgar評分不能預測個體新生兒的死亡率或神經系統結局，也不應用于此目的。僅用Apgar評分來診斷窒息并不合適。窒息一詞，描述的是不同嚴重程度和不同時限的過程而非終點。如果分娩后5 min新生兒Apgar評分≤5分，則應從鉗夾的臍血管中抽取臍動脈血氣，并送胎盤行病理檢查，可能有一定診斷價值。在新生兒復蘇時，參與人員對于其Apgar評分應該保持一致［5］。Lancet則發表了一項基于人群的隊列研究結果，探討Apgar評分與新生兒死亡之間的關系。研究對象是1992年至2010年英國蘇格蘭地區單胎活產、母親年齡大于10歲、分娩孕周為22～44周的新生兒，并排除出生缺陷或同種免疫反應導致的新生兒死亡。出生5 min的Apgar評分分為正常 (7～10分)、中等 (4～6分)和低分 (0～3分)三類。將1 029 207例活產兒資料按照孕周分層，出生5 min時的Apgar低分與新生兒和嬰兒死亡風險相關，這種相關性在足月新生兒中最明顯 (P＜0.0001)［6］。

母體醫學

Mhyre等［7］在Obstet Gynecol上發表文章，通過對孕產婦死亡病例的回顧，發現在其診治過程中，確實存在對出血、高血壓危象、敗血癥、靜脈血栓和心功能衰竭等病情的認識延誤。因此，有必要建立一個早期預警系統。由多個部門共同協作制定了一個孕產婦早期預警標準，包括:收縮壓＜90 mm Hg(1 mm Hg =0.133 kPa)或＞160 mm Hg，舒張壓＞100 mm Hg，心率＜50 bpm或＞120 bpm，呼吸頻率＜10 bpm或＞30 bpm，不吸氧狀態氧飽和度＜95%，少尿＜35 ml/h持續大于2 h，孕婦出現興奮、精神錯亂、無反應，或子癇前期孕婦出現持續頭痛或呼吸急促。這些參數的異常提示需要臨床醫生及時到患者床旁進行評估，以判斷是否需要進一步干預。

子癇前期一直是母體醫學中的熱點問題。ACOG第638號委員會意見對早發子癇前期的風險評估進行推薦，認為早孕期預測早發型子癇前期的方法陽性預測值較低，為發現一例早發的先兆子癇，需要對所謂“高?！迸赃M行大量嚴密監測。目前，通過詳盡的病史采集評估高危因素可能是最好的、也是唯一推薦的子癇前期篩查方法。這些高危因素包括:初產婦;既往妊娠合并子癇前期;慢性高血壓，慢性腎病，或二者兼具;血栓形成傾向病史;多胎妊娠;體外受精;子癇前期家族史;1型或2型糖尿病;肥胖;系統性紅斑狼瘡;年齡大于40歲［8-9］。

對于孕晚期高血壓疾病患者的處理一直缺乏證據。Lancet發表了一項隨機對照研究，703例妊娠34～37周的高血壓疾病患者，隨機接受引產或24 h內的剖宮產 (立即分娩組，352例)，或期待監測直至37周(期待監護組，351例)。結果立即分娩組和期待監護組母親綜合不良結局分別有4例和11例 (1.1%比3.1%，RR 0.36，95%CI:0.12～1.11，P=0.069)，新生兒呼吸窘迫綜合征則分別有20例和6例 (5.7%比1.7%，RR 3.3，95%CI:1.4～8.2，P=0.005)。無母親或圍產兒死亡病例。據此，對于患有非嚴重高血壓疾病的妊娠34～37周女性，立即分娩可能會減少風險本來就很低的母親不良結局。但是，這種做法顯著增加了新生兒呼吸窘迫綜合征的發生風險。因此，立即分娩的做法似乎并不可取，應考慮期待監護直至足月，除非臨床情況惡化［10］。

妊娠期糖尿病 (gestational diabetes mellitus，GDM)同樣是母體醫學中引人關注的問題。2015年，BMJ發表了一篇關于GDM治療的系統性綜述和薈萃分析。研究者考慮了14種主要研究終點 (6種有關母親，8種有關胎兒)和16種次級研究終點 (5種有關母親，11種有關胎兒)。通過對15篇共2509例GDM藥物治療病例的薈萃分析，發現格列苯脲與胰島素相比在下述主要研究終點中存在顯著差異:出生體重 (平均差異109 g，95%CI:35.9～181)、巨大兒 (RR 2.62，95%CI:1.35～5.08)和新生兒低血糖 (RR 2.04，95%CI:1.30～3.20)。二甲雙胍與胰島素相比在下述主要研究終點中存在顯著差異:母體體重增加(平均差異－1.14 kg，95%CI: －2.22～－0.06)、出生孕周 (平均差異 －0.16周，95%CI: －0.30～－0.02)、早產 (RR 1.50，95%CI:1.04～2.16)和具有新生兒低血糖傾向 (RR 0.78，95%CI:0.60～1.01)。二甲雙胍與格列苯脲相比在下述主要研究終點中存在顯著差異:母親體重增加 (平均差異－2.06 kg，95%CI: －3.98～ －0.14)、出生體重 (平均差異－209 g，95%CI: －314 ～ －104)、巨大兒 (RR 0.33，95% CI:0.13～0.81)和大于胎齡兒 (RR 0.44，95%CI:0.21～0.92)。二甲雙胍與胰島素比較中，4項次級研究終點傾向于二甲雙胍治療，二甲雙胍的治療失敗率高于格列苯脲?？傮w上，對于短期內需要藥物治療的GDM女性，格列苯脲不及胰島素和二甲雙胍，而二甲雙胍 (需要時可加用胰島素)則略優于胰島素［11］。

胎兒醫學與產前診斷

自母血胎兒游離 DNA用于非整倍體篩查后，ACOG曾于2013年發表過委員會意見，對其適用人群等進行推薦。2015年，ACOG發表了第640號委員會意見，對之前的推薦意見進行更新。具體意見包括:應該和所有患者討論產前篩查和診斷性檢查的風險、收益以及各種替代性方法 (包括不檢測);鑒于傳統篩查方法的效果、游離DNA篩查的局限性以及低危人群中成本效益的相關資料有限，目前認為傳統篩查方法仍是普通孕婦人群一線篩查的適當選擇;盡管任何患者都可能不考慮自身的風險狀態而直接選擇游離DNA分析作為常見非整倍體的篩查策略，但作出該決策的患者應該了解在有可替代的篩查和診斷方案的情況下這種篩查模式的局限性和優勢;游離DNA檢測僅能夠篩查常見的三體和性染色體組分 (如有需要);游離DNA篩查結果可能并不準確，對于檢測結果為陽性的患者，應推薦行診斷性檢測;以多種方法對非整倍體行平行檢測不具有成本效益，不應執行該篩查策略;不應僅根據游離DNA篩查結果進行管理決策，包括是否終止妊娠;游離DNA篩查結果未能報告、不明確或難以解釋的女性，由于其胎兒非整倍體風險增加，應該接受進一步遺傳咨詢，并進行全面的超聲評估和診斷性檢測;不應以常規游離DNA篩查檢測微缺失綜合征;不推薦對多胎妊娠行游離DNA篩查;如果超聲發現胎兒結構異常，應提供診斷性檢測而非游離DNA篩查;患者應該了解游離DNA檢測結果為陰性并不能保證妊娠完全正常;游離DNA篩查不能評估諸如神經管缺陷或腹壁裂等胎兒畸形的發生風險;接受游離DNA檢測的母親應該接受血清甲胎蛋白篩查或超聲檢查以行風險評估;患者可以拒絕所有有關非整倍體的篩查或診斷性檢測［12-13］。

與此同時，美國母胎醫學協會也對游離DNA行非整倍體產前篩查發表了第36號咨詢文章，對進行篩查之前應當向孕婦說明的內容、適用人群和注意事項等提出推薦意見。適用人群包括:年齡≥35歲的女性;胎兒超聲提示非整倍體風險增加，尤其是13、18或21三體;既往妊娠應用游離DNA篩查發現染色體三體的情況 (13、18或21三體);非整倍體篩查有陽性發現，包括孕早期篩查、序貫篩查、整合篩查或中孕期四聯篩查;父母有平衡的羅氏易位 (胎兒13或21三體風險增加)。其他推薦意見與ACOG相似［14］。

對于胎兒游離DNA用于非整倍體篩查的準確性，Benachi等［15］對900例孕婦進行了研究。通過游離DNA檢查發現了100% (76/76)的21三體，88% (22/25)的18三體和100%(12/12)的13三體。在超聲檢查和游離DNA分析結果均正常的人群中，有創染色體核型分析發現了0.4% (2/483)13、18和21三體之外的非整倍體畸形。在超聲檢查結果異常而游離DNA分析結果正常的人群中，發現7.9%(23/290)其他病理核型異常。研究者認為，在超聲發現胎兒異常的情況下，游離DNA的漏診率高達8%;懷疑胎兒異常的女性不應進行無創的產前檢查。

胎兒生長受限、非免疫性胎兒水腫是胎兒醫學及產前診斷領域備受關注的問題。2015年Lancet發表了一項前瞻性隊列研究結果，對初產婦在中孕晚期通過超聲篩查胎兒生長受限。該研究為妊娠結局預測(Pregnancy Outcome Prediction，POP)研究的一部分。參與研究的單胎、初產孕婦在孕晚期根據臨床指證進行超聲檢查 (即“選擇性超聲”)，這些結果進行常規報告;此外，所有參與者在妊娠28周和36周接受科研性質的超聲檢查 (即“普篩超聲”)，包括胎兒的生物指標，這些結果不報告給參與者或治療醫師。結果在3977例 (88%)適合分析的病例中，選擇性超聲檢出胎兒生長受限的敏感性為20% (69/352，95% CI:15～24);普篩超聲的敏感性為57% (199/352，95%CI:51～62)。據此，對于初產婦在孕晚期普遍進行超聲檢查能夠發現約3倍的生長受限胎兒［16］。

胎兒非免疫性水腫是指在沒有紅細胞同種異體免疫的情況下，出現≥2個部位的異常胎兒液體聚集。最常見的病因包括心血管 (17% ～35%)、染色體(7%～16%)和血液學異常 (4%～12%)，其次是胎兒畸形 (胸腔:6%;泌尿系:2% ～3%;胃腸道: 0.5% ～4%;淋巴系統:5% ～6%;骨骼:3% ～4%)、單絨毛膜雙胎的合并癥 (3% ～10%)、感染(5%～7%)、腫瘤 (包括絨毛膜血管瘤，2%～3%)、綜合征相關表現 (3%～4%)、新生兒代謝異常 (1%～2%)，混雜因素占3% ～15%，未知病因占15% ～25%。美國母胎醫學會第7號指南推薦，對水腫的評估檢查從抗體篩查 (直接Coombs檢查)開始以判斷是否為非免疫性。無論有無胎兒形態畸形，都需要進行詳細的胎兒和胎盤超聲檢查 (包括超聲心動檢查及對胎兒心律失常的評估、大腦中動脈多普勒檢查以評估胎兒貧血)以及胎兒染色體和 (或)染色體基因芯片分析。治療的選擇取決于病因學和胎齡;僅在有產科指證 (包括鏡像綜合征)的情況下才考慮早產分娩。需要皮質激素治療和產前監測的情況包括:特發性病因;產前或產后能夠治療的病因;在胎兒情況惡化時可有計劃性干預的病例等。這種情況的分娩應該在有能力使危重新生兒病情穩定并對其治療的醫學機構進行。預后取決于病因、治療效果 (如有治療)以及診斷和分娩時的胎齡。該指南同時對治療和處理流程提出建議［17］。

［1］Committee opinion no 611:method for estimating due date［J］．Obstet Gynecol，2014，124:863-866．

［2］Alfirevic Z，Keeney E，Dowswell T，et al．Labour induction with prostaglandins:a systematic review and network metaanalysis［J］．BMJ，2015，350:h217．

［3］Duley L，Dorling J，Gyte G．When should the umbilical cord be clamped?［J］．BMJ，2015:h4206．

［4］McDonald SJ，Middleton P，Dowswell T．et al．Effect of timing of umbilical cord clamping of term infants on maternal and neonatal outcomes［J］．Cochrane Database Syst Rev，2013，7:CD004074．

［5］Committee Opinion No．644:The Apgar Score［J］．Obstet Gynecol，2015，126:e52-e55．

［6］Iliodromiti S，Mackay DF，Smith GCS，et al．Apgar score and the risk of cause-specific infant mortality:a populationbased cohort study［J］．Lancet，2014，384:1749-1755．

［7］Mhyre JM，D'Oria R，Hameed AB，et al．The maternal early warning criteria:a proposal from the national partnership for maternal safety［J］．Obstet Gynecol，2014，124:782-786．

［8］Committee Opinion No．638:First-trimester risk assessment for early-onset preeclampsia［J］．Obstet Gynecol，2015，126:e25-e27．

［9］Committee Opinion Summary No．638:first-trimester risk assessment for early-onset preeclampsia［J］．Obstet Gynecol，2015，126:689．

［10］Broekhuijsen K，van Baaren GJ，van Pampus MG，et al．Immediate delivery versus expectant monitoring for hypertensive disorders of pregnancy between 34 and 37 weeks of gestation (HYPITAT-II):an open-label，randomised controlled trial［J］．Lancet，2015，385:2492-2501．

［11］Balsells M，Garcia-Patterson A，Sola I，etal．Glibenclamide，metformin，and insulin for the treatment of gestational diabetes:a systematic review and meta-analysis［J］．BMJ，2015，350:h102．

［12］Committee Opinion No．640:Cell-free DNA screening for fetal aneuploidy［J］．Obstet Gynecol，2015，126:e31-e37．

［13］Committee Opinion Summary No．640:cell-free DNA screening for fetal aneuploidy［J］．Obstet Gynecol，2015，126: 691-692．

［14］Society for Maternal-Fetal Medicine(SMFM)Publications Committee．#36:Prenatal aneuploidy screening using cellfree DNA［J］．Am J Obstet Gynecol，2015，212:711-716．

［15］Benachi A，Letourneau A，Kleinfinger P，et al．Cell-free DNA analysis in maternal plasma in cases of fetal abnormalities detected on ultrasound examination［J］．Obstet Gynecol，2015，125:1330-1337．

［16］Sovio U，White IR，Dacey A，et al．Screening for fetal growth restriction with universal third trimester ultrasonography in nulliparous women in the Pregnancy Outcome Prediction(POP)study:a prospective cohort study［J］．Lancet，2015，386:2089-2097．

［17］Norton ME，Chauhan SP，Dashe JS．Society for maternalfetal medicine(SMFM)clinical guideline#7:nonimmune hydrops fetalis［J］．Am J Obstet Gynecol，2015，212:127-139．

周希亞 電話:010-69155648，E-mail:zhouxiya@pumch．cn

R714.3;R714.53;R714.7

A

1674-9081(2016)02-0119-04

10.3969/j.issn.1674-9081.2016.02.008

2016-02-17)