骨痛8年，尿蛋白陽性、肌酐升高2年余

張 莉，張 磊，陳 罡，李雪梅

中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院1內科2腎內科，北京100730

骨痛8年，尿蛋白陽性、肌酐升高2年余

張 莉1，張 磊2，陳 罡2，李雪梅2

中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院1內科2腎內科，北京100730

系統性淀粉樣變;范可尼綜合征，輕鏈;骨痛;蛋白尿

病歷摘要

患者男性，68歲，主因“骨痛8年，尿蛋白陽性、肌酐升高2年余”，于2015年1月28日收住北京協和醫院。

現病史

患者2007年無明顯誘因出現腰背痛，2011年6月就診外院，考慮“腰椎間盤突出癥、腰椎管狹窄”，行腰L4、5松解術。術后1個月再次出現腰背部疼痛，后逐漸出現雙足、膝、髖持續性疼痛，伴行走困難，下蹲后無法自行站起，側臥位或深呼吸時雙側肋弓疼痛。2012年2月再次就診外院，行微創腰L5神經介入鎮痛術+射頻毀損術，癥狀緩解不明顯。2012年8月就診本院門診，血生化示磷0.31 mmol/L，鈣2.34 mmol/L，游離鈣1.08 mmol/L，堿性磷酸酶234 U/L，甲狀旁腺素40.0 ng/L，25羥維生素D340.50 nmol/L;24 h尿鈣2.91 mmol，尿磷10.20 mmol;X線提示腰椎骨質增生、骨質疏松，腰L4、5松解術后改變，考慮“低磷血癥”收入本院內分泌科治療。住院期間患者自覺尿中泡沫增多，血常規示血紅蛋白115 g/L，紅細胞平均體積80.0 fl，紅細胞平均血紅蛋白量26.3 pg，紅細胞平均血紅蛋白濃度329 g/L，白細胞、血小板、網織紅細胞均正常;尿常規示葡萄糖5.5 mmol/L，白蛋白 0.3 g/L，紅細胞 (－);腎功能檢查示血鈣2.27 mmol/L，血磷0.41 mmol/L，肌酐76～86 μmol/L，尿素5.05 mmol/L;甲狀旁腺素19.9 ng/L;24 h尿蛋白0.27 g;腎小球濾過率為80.74 ml/(min·1.73 m2)。完善各項小管功能檢查，尿氨基酸、尿糖 (－)，尿磷 (+)。此外，血清蛋白電泳、血免疫固定電泳、血總輕鏈均無異常;尿免疫固定電泳示 F-κ(+)，F-λ(－);尿輕鏈κ 136.0 mg/L，λ＜50.0 mg/L;骨髓涂片+活檢結果不支持多發性骨髓瘤 (multiple myeloma，MM)。血液內科會診考慮診斷意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥 (monoclonal gammopathies of un-determined significance，MGUS)。出院后規律服用中性磷合劑、鈣爾奇D、骨化三醇 (羅鈣全)等藥物，疼痛有所減輕，雙側第12肋及髂骨翼仍有疼痛，尿中泡沫持續增多。2013年7月就診本院血液內科，血常規示血紅蛋白115 g/L，紅細胞平均體積81.7 fl，紅細胞平均血紅蛋白量26.3 pg，紅細胞平均血紅蛋白濃度322 g/L，白細胞、血小板未見明顯異常;尿常規示白蛋白1.0 g/L，紅細胞 (－);肝腎功檢查示堿性磷酸酶360 U/L，白蛋白40 g/L，血磷0.64 mmol/L，血鈣2.21 mmol/L，肌酐94 μmol/L，尿素5.85 mmol/L，腎小球濾過率為72.00 ml/(min·1.73 m2);免疫球蛋白IgG 5.45 g/L，IgA 0.57 g/L，IgM 0.2 g/L;抗核抗體、抗可提取性核抗原抗體、抗中性粒細胞胞漿抗體均 (－);尿α1-微球蛋白133.00 mg/L，尿β2-微球蛋白31.70 mg/L，尿微量白蛋白肌酐比值13.60 mg/mmol，尿滲透壓543 mOsm/(kg·H2O)，尿氨基酸 (弱 +);血清蛋白電泳、血清免疫固定電泳(－)、IgD免疫固定電泳+定量 (－);尿免疫固定電泳F-κ(+)，F-λ(－);尿輕鏈κ 609.0 mg/L，λ＜50.0 mg/L;尿蛋白電泳T-P 48.7%，G-P 51.3%。血涂片大致正常，骨髓涂片未見腫瘤性細胞。血液內科考慮不能診斷 MM。出院后規律服用骨化三醇0.25 μg每天1次，鈣爾奇D 0.6 g每天1次，仍有雙側髖部及雙側后肋部疼痛。2014年7月出現夜尿增多，由1～2次/夜增多至3～4次/夜，每次200 ml;同時伴尿量減少，由2000 ml/d減少至1000 ml/d。否認尿色異常、浮腫、發熱、顏面部皮疹、反復口腔外陰潰瘍、雷諾現象等，規律監測血壓在140/90 mm Hg (1 mm Hg=0.133 kPa)左右。2014年12月29日就診于本院腎內科門診，血常規示白細胞8.73×109/L，中性粒細胞56.7%，血紅蛋白115 g/L，血小板210× 109/L，紅細胞平均體積80.2 fl，紅細胞平均血紅蛋白量25.8 pg，紅細胞平均血紅蛋白濃度322 g/L;尿常規示白蛋白≥3.0 g/L，紅細胞80個/μl;血氣分析示pH 7.396、PCO237.4 mm Hg、PO297.1mm Hg、HCO3

－22.4mmol/L;肝腎功能檢查示堿性磷酸酶409 U/L，肌酐113 μmol/L，尿素7.81 mmol/L，血鉀4.3 mmol/L，血鈣2.35 mmol/L，血磷0.78 mmol/L，白蛋白44 g/L;甲狀旁腺素148 ng/L。24 h尿蛋白定量2.03 g，尿量1000 ml;尿輕鏈 κ 530.0 mg/L，λ 105.0 mg/L。為進一步診治收住本院。

既往史

高血壓、高血脂病史;近期體檢發現肝右葉實性占位，性質不清。

入院查體

體溫37.0℃，呼吸16次/min，脈搏78次/min，血壓128/79 mm Hg。雙肺未及明確干濕性啰音，心律齊，心尖部可及3級收縮期吹風樣雜音，腹軟無壓痛，肝臟肋下4指，脾臟肋下未及，雙腎區無叩痛，雙下肢無水腫。

診療經過

入院后完善檢查，白細胞7.31×109/L，中性粒細胞60.5%，血紅蛋白124 g/L，血小板176×109/L;網織紅細胞1.17%;血生化示丙氨酸轉移酶32 U/L，白蛋白44 g/L，谷氨酰轉肽酶223 U/L，堿性磷酸酶390 U/L，尿素8.52 mmol/L，肌酐124 μmol/L，半胱氨酸蛋白酶抑制劑C 1.71 mg/L;凝血酶原時間10.5 s，纖維蛋白原2.93 g/L，活化的部分凝血活酶時間30.7 s，D-二聚體3.32 mg/L;IgG 6.15 g/L，IgA 0.90 g/L，IgM 0.23 g/L，IgE 2.8 U/L。腫瘤標志物 CA19-9 44.8 U/ml，甲胎蛋白、CA125、CA19-9、癌胚抗原均正常。血沉、補體、抗中性粒細胞胞漿抗體、抗核抗體譜 (18項)、輸血8項 (－)。便常規+潛血 (－)。

影像學檢查:超聲心動圖示左右心室肥厚、雙房增大，二、三尖瓣輕度關閉不全，左心室射血分數75%。胸部CT示右肺中下葉及左肺上葉多發索條及磨玻璃影;右肺上葉肺大皰。頭顱正側位未見明顯異常。

腎臟檢查:尿常規+沉渣示白蛋白0.3 g/L，紅細胞25個/μl;24 h尿蛋白定量2.41 g;尿蛋白電泳T-P 14.8%，G-P 85.2%;尿氨基酸 (－)，尿α1-微球蛋白105.00 mg/L，尿β2-微球蛋白49.50 mg/L，尿N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶24.2 U/L。泌尿系超聲示雙腎皮質回聲稍增強，腎動脈超聲示雙腎葉間動脈阻力增高。2015年2月2日腎穿刺病理，光鏡下見23個腎小球中3個硬化，非硬化腎小球中存在1處小型細胞纖維性新月體;系膜細胞節段增生、伴輕度基質增多;小管間質上皮細胞部分空泡變性及刷狀緣脫落，管腔內蛋白管型及少許結晶;存在灶狀腎小管基底膜增厚及間質纖維化。免疫熒光3個硬化的腎小球全陰性。剛果紅染色 (－)。電鏡結果尚未回報。

血液系統檢查:血清蛋白電泳、血清免疫固定電泳未見M蛋白;尿免疫固定電泳F-κ(+)。血游離輕鏈示F-κ 617 mg/L，F-λ 105 mg/L，κ/λ 5.87;尿輕鏈定量κ 211.0 mg/L，λ＜50 mg/L。

心臟檢查:心電圖示雙束支傳導阻滯;心肌肌鈣蛋白I(cardiac troponinⅠ，cTnI)0.06 μg/L;心衰定量標志物腦利鈉肽 (brain natriuretic peptide，BNP) 315 ng/L。超聲心動圖示左右心室肥厚，雙房增大，左心室射血分數75%。2015年2月28日心肌活檢病理結果示細胞間及心內膜下少許均質粉染結構，剛果紅染色 (+)、高錳酸鉀剛果紅染色 (+)，符合淀粉樣變。

肝臟檢查:CT示肝尾狀葉異常強化灶，肝左右葉灌注不均，門靜脈提前顯影，提示血管畸形可能;肝內多發小囊腫;右腎上腺結合部稍粗，左側腎上腺結節樣增生不除外;肝胃韌帶間及腹膜后多發小淋巴結影，部分較飽滿。

2015年2月12日行腹壁脂肪活檢，病理回報剛果紅染色 (－)。1月30日骨髓穿刺結果不支持MM診斷;骨髓活檢可見散在及小灶性漿細胞浸潤，剛果紅染色 (－)。治療上，繼續給予中性磷20 ml× 5次/d，骨化三醇0.25 μg每天1次，鈣爾奇D 0.6 g每天1次，辛伐他汀片 (舒降之)20 mg每天1次，并加用纈沙坦 (代文)80 mg每天1次。監測患者血壓波動在120/75 mm Hg左右。

大查房時患者狀況 (2015年3月18日)

患者一般情況好，無明顯不適主訴。生命體征平穩，雙肺呼吸音清，心律齊，心尖部雜音同前，腹軟無壓痛，雙下肢不腫。

討論

放射科王萱醫師

患者于2015年2月在本院行一系列影像學檢查，頭顱正側位示骨密度相對正常，未見明確砂礫樣或穿鑿樣骨質破壞，另可見患者牙根及牙槽骨之間存在一縫隙。若為年輕患者，該征象需警惕有無骨膜下骨質吸收，然該患者68歲，考慮為牙齒松動表現，不一定有提示意義。胸部CT示右肺尖一肺大皰，左上肺沿葉間胸膜走行處可見磨玻璃影，左上肺舌段可見索條影，縱隔窗未見明確腫大淋巴結，心影相對飽滿，雙側未見胸腔積液;患者因腹部CT發現肝尾狀葉一低密度影，行腹盆增強CT，提示該低密度影為下腔靜脈顯影?；颊吒闻K明顯增大，增強掃描肝臟密度不均，考慮為肝臟增大引起血液灌注不均所致的繼發性改變，此多見于心房壓較高者，自肘靜脈注入造影劑后，因心房壓較高，部分造影劑入心房后返流回下腔靜脈，故于動脈期可見下腔靜脈顯影?；颊吒髌诟戊o脈顯影不清，此征象可見于布加綜合征或肝臟彌漫性增大，該患者屬后者，因彌漫性增大的肝臟壓迫肝靜脈，使其顯影不良?；颊吒闻K血供不均，考慮系肝臟明顯增大，肝動脈及門靜脈血流比例失衡所致?；颊吖遣∽冚^突出，胸椎骨質密度減低，多椎體可見多發囊樣改變，腰 L1～L3椎體為骨水泥治療后改變，L4～L5可見內固定螺釘。雙側股骨頭可見囊樣、溶骨性骨質破壞及反應性骨質增生?；颊哂跋駥W突出表現為骨質疏松及溶骨性改變，多見于內分泌性骨病，如甲狀旁腺功能亢進癥、低磷血癥，以及血液系統疾病，如MM、淀粉樣變。淀粉樣變患者骨質改變及骨質破壞多局限于關節，以肌腱及韌帶附著處為著。結合患者骨髓穿刺剛果紅染色 (－)，骨表現為繼發于低磷血癥可能性大。淀粉樣變所致骨病并不少見，可見于透析繼發淀粉樣變患者，除溶骨性表現外，尚可表現為局灶性腫瘤淀粉樣物質沉積。此外，其他腫瘤性疾病，如霍奇金淋巴瘤及非霍奇金淋巴瘤均可有該患者骨骼的表現。

腎內科陳罡醫師

患者68歲，男性，主要表現為骨痛、蛋白尿、M蛋白 (+)。骨痛為慢性病程，以腰背部疼痛起病，后發展為多部位骨痛，補鈣、補磷治療后癥狀略好轉。尿免疫固定電泳輕鏈 κ(+)，血游離輕鏈 F-κ (+)，骨髓穿刺不支持MM，多部位活檢剛果紅染色均 (－)。

心臟病變:本次入院患者心臟超聲提示左、右室壁及室間隔均勻肥厚 (15 mm)，難以用高血壓病史解釋，后者多表現為左室肥厚;cTnI及BNP輕度升高，提示心肌損害。心電圖示右束支及左前束支傳導阻滯;心肌活檢符合淀粉樣變。

腎臟病變:患者尿蛋白由少量至中等量進展，以小球成分為主;近期夜尿稍增多，尿磷增多，血肌酐輕度升高;雙腎大小正常。腎穿刺病理免疫熒光和剛果紅染色不支持淀粉樣變;光鏡亦未見淀粉樣物質沉積，小管間質上皮細胞部分空泡變性及刷狀緣脫落，管腔內蛋白管型及少許結晶;存在灶狀腎小管基底膜增厚，及輕度間質纖維化。美國血液病學會將漿細胞病分為5種類型，其中MM、原發性系統性淀粉樣變及輕鏈沉積癥與腎臟病變關系較密切，少見的漿細胞病，如重鏈沉積癥、重鏈和輕鏈沉積癥及M蛋白相關范可尼綜合征也與腎臟病理改變有一定相關性。淀粉樣變是老年男性患者繼發性腎病綜合征較重要原因之一，蛋白尿多少與腎臟淀粉樣物質沉積范圍并無直接關系。約1/4的患者于確診時即出現肌酐輕度升高，部分患者即使進展到腎功能衰竭期，腎臟大小仍為正常甚至偏大。腎臟病理HE染色可見明顯粉染的無定形物質沉積，偏光顯微鏡下剛果紅染色可見蘋果綠樣著色，電鏡下可見8～10 nm微管成分。該患者腎穿刺光鏡、剛果紅染色以及κ和λ免疫熒光并不支持淀粉樣變，結合患者低磷血癥、近端腎小管受累的臨床表現更支持M蛋白相關輕鏈范可尼綜合征。輕鏈范可尼綜合征是一種少見的漿細胞病，可表現為完全性或不完全性范可尼綜合征，伴腎功能損害和蛋白尿，部分患者出現骨痛或骨軟化，腎臟病理表現為近曲腎小管上皮受損，部分患者腎小管內可見結晶。大部分輕鏈范可尼綜合征與κ相關，可并發MGUS或低級別骨髓瘤。輕鏈范可尼綜合征發病率較低，目前缺乏大宗文獻報道，根據北京協和醫院內分泌科4例范可尼綜合征患者的臨床資料，發現多數患者存在骨痛、低磷血癥，就診時即有血肌酐升高及中等量蛋白尿，尿κ或λ陽性。腎穿刺病理可見細胞質中結晶形成，小管間質可見炎細胞浸潤，腎小球損害輕或無?；颊叱跗诖嬖贛GUS，后期腎臟受累可稱為存在腎臟意義的單克隆免疫球蛋白病 (monoclonal gammopathies of renal significanc，MGRS)。美國梅奧診所曾報道241例MGUS患者的隨訪結果，在25年隨訪期中1/3的患者發展為其他類型血液系統疾病，其中淀粉樣變8例。就本患者目前的臨床表現和腎臟病理，希望聽取血液內科對該患者日后隨訪計劃及監測指標界定的意見。

目前，該患者光鏡、免疫熒光及剛果紅染色不支持淀粉樣變，仍需等待電鏡結果;但心肌病理及質譜分析支持淀粉樣變表現，可見κ輕鏈沉積。同一種M蛋白在不同的臟器表現出不同疾病形式，目前尚未見相關文獻報道，除了等待腎臟電鏡病理結果外，希望血液內科和心內科對心肌病理作進一步解讀。此外，患者查體時發現右腳第二腳趾感覺低鈍，肌電圖顯示明確的神經源性改變，請神經科就M蛋白相關疾病的肌電圖篩查指征和結果的解讀給予指導。

內分泌科姜艷醫師

患者以骨痛起病，表現為乏力、骨痛及活動障礙，存在血磷減低、血鈣正常、堿性磷酸酶輕度升高，X線示腰L2～L3楔形改變，起病初期甲狀旁腺素及血肌酐正常。磷廓清試驗示腎磷閾明顯減低，提示腎臟排磷增加。X線表現為椎體骨折、椎體雙凹變形、骨盆變形、假骨折及恥骨聯合顯示不清，根據臨床表現和影像學，低血磷性骨軟化癥診斷明確。其病因應從以下兩方面考慮:(1)由成纖維細胞生長因子23(fibroblast growth factor-23，FGF-23)介導:FGF-23調磷因子升高，血磷下降。包括以兒童佝僂病為主要表現的遺傳性疾病、表皮質綜合征、骨纖維樣增殖癥等，患者病史不支持。另外，腫瘤性骨軟化癥 (tumor induced osteomalacia，TIO)由能夠分泌FGF-23的間葉組織腫瘤所致，起病年齡多在40歲左右，病程長，男女比例相當，以骨痛及骨軟化為主要表現，多不存在蛋白尿等腎小球損害，確診依賴奧曲肽顯像檢查及正電子發射斷層顯像 (positron emission tomography，PET)檢查，敏感度及特異性均較高，可達90%以上。該患者存在腎小球性蛋白尿，奧曲肽顯像檢查及PET檢查均無陽性發現，TIO診斷無明確證據。(2)非FGF-23介導:包括甲狀旁腺功能亢進、利尿劑使用相關、范可尼綜合征及特殊藥物使用相關疾病。本患者無特殊藥物或利尿劑使用，尿磷酸鹽陽性，間斷尿糖及尿氨基酸陽性，考慮存在范可尼綜合征，且獲得性范可尼綜合征可能性大。獲得性因素包括間質性腎炎、淀粉樣變、MM及特殊藥物等，本院資料以間質性腎炎、干燥綜合征、腎病綜合征為著，未明確病因者亦不少見。范可尼綜合征所致低血磷性骨軟化癥以骨病為表現者很少見，目前國外報道不過10例，本院近30年也僅報道4例，患者發病年齡為23～46歲，以骨痛為主要表現，4例患者中3例血磷降低、堿性磷酸酶升高。結合本患者尿M蛋白 (+)，考慮M蛋白相關范可尼綜合征、MGUS可能性大。

目前存在的問題: (1)低血磷性骨軟化癥的病因:考慮M蛋白相關范可尼綜合征所致，國外有相關報道，目前尚無淀粉樣變所致低血磷性骨軟化癥的相關報道。TIO尚不能除外，可完善血FGF-23檢測，復查奧曲肽顯像檢查及PET檢查。(2)骨病治療:以補充磷制劑及活性維生素D為主，經補磷治療后該患者血磷升高，甲狀旁腺素升高，骨密度較前改善。然而患者血磷升高不排除與早期腎功能不全相關，且甲狀旁腺素升高，需適當減少中性磷酸制劑的使用，而增加活性維生素D使用，治療目標為血磷達到正常低限，甲狀旁腺素升高幅度減低。

心內科田莊醫師

浸潤性心肌病以淀粉樣變為主，尤其輕鏈型淀粉樣變多見，主要表現為心臟舒張功能受限。淀粉樣變心肌受累臨床多表現為心力衰竭，以右心衰竭為著。超聲心動圖多表現為室間隔增厚、雙房增大，可見斑點狀回聲，心室肥厚，尤其是右室壁增厚，瓣膜增厚;血流動力學示二尖瓣血流表現為二尖瓣舒張早期存在E峰，心房收縮存在A峰，E/A＞2;超聲多普勒示左室心肌舒張速度減低。心電圖多表現為T波倒置，導聯低電壓，部分患者可表現為下壁或前壁病理性Q波、快速或緩慢性心律失常，房室或束支傳導阻滯，部分患者心電圖表現大致正常。血液標志物多無特異性改變，有些患者BNP及cTnI升高，輕鏈型淀粉樣變患者BNP升高更為明顯。病理學檢查結果是輕鏈型淀粉樣變診斷的金標準，表現為細胞間及心內膜下存在粉染物質，剛果紅染色 (+);若剛果紅染色(－)而臨床表現極為支持淀粉樣變，可通過電鏡進一步明確，電鏡下心肌間質內可見細小的淀粉樣物質大小沉積，質譜法可明確沉積物質性質?；颊叱曅膭訄D見室間隔明顯增厚，其內呈斑點狀回聲，左右室肥厚，雙房增大;超聲多普勒示左室心肌舒張速度明顯減低;心電圖示雙束支傳導阻滯;cTnI輕度升高，BNP升高;心肌活檢病理示細胞間及心內膜下少許均質粉染結構，剛果紅染色、高錳酸鉀剛果紅染色均(+);以上證據均支持心臟淀粉樣變。淀粉樣心肌病變治療方法有限，僅利尿劑可用，以緩解右心衰竭癥狀;若出現嚴重心力衰竭，必要時可采用起搏器等針對性治療?；颊叱４嬖隗w位性低血壓，心輸出量減低，血管緊張素轉化酶抑制劑 (angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)、鈣離子拮抗劑、β受體阻滯劑均會增加患者暈厥的可能;地高辛因易與心肌淀粉樣物質結合，可引起惡性心律失常故禁用。針對原發病的治療極為關鍵，早期診斷、早期發現很重要。

神經科錢敏醫師

患者以遠端肢體 (雙足)感覺異常起病，進展緩慢，運動受累輕。查體腱反射減低，雙足音叉振動覺減退，肌電圖示雙側正中神經潛伏期延長，雙下肢運動軸索改變，周圍神經病變診斷成立。其臨床表現與肌電圖不匹配原因，主要考慮傳導速度檢測均為大纖維，當病變主要累及小纖維時，肌電圖檢測不敏感，周圍神經病初始肌電圖無明顯異常，后期隨病情發展，肌電圖逐漸出現異常;雙下肢運動軸索改變主要考慮與腰椎病變神經根的受累相關，可繼續追問腰椎管部病變相關病史?；颊進蛋白 (+)，排除其他可能導致周圍神經病的病因后，考慮M蛋白相關周圍神經病可能性大?；颊呒‰妶D示雙下肢運動軸索異常，臨床運動受累輕，關于診療可隨訪觀察，定期復查肌電圖。

血液內科陳苗醫師

患者老年男性，骨痛起病，起病時影像學表現為全身骨質疏松，未見骨髓瘤相關溶骨性改變，隨病情進展，患者出現低血磷性骨軟化癥和范可尼綜合征相關表現，以及以κ輕鏈為主的M蛋白 (+)，考慮可用M蛋白相關范可尼綜合征導致低血磷性骨軟化癥解釋病情全貌。M蛋白相關范可尼綜合征為漿細胞病的少見類型，多由κ輕鏈導致。正常情況下，κ輕鏈于近端腎小管處重吸收，若κ輕鏈于近端腎小管處形成結晶沉著，會引起近端腎小管功能障礙，引起范可尼綜合征相關臨床表現，此種情況可獨立存在，也可繼發于其他病癥，尤其是MM。MM為一種惡性漿細胞增殖性疾病，以漿細胞增殖及腫瘤負荷為主要表現，該患者M蛋白 (+)，然而多次骨髓涂片及活檢均未發現形態及數量異常的漿細胞，全身骨痛起病時影像學僅見骨質疏松，未見溶骨性破壞，且不伴貧血、腎功能損害、高鈣血癥，其臨床表現及檢查均不支持MM。綜上，考慮M蛋白相關范可尼綜合征、MGUS可能性大。MGUS患者M蛋白 (+)，不引起臟器功能損害，然而該患者免疫球蛋白IgG、IgM減低，且存在中等量小球源性為主的尿蛋白，為不典型之處?；颊咂鸩r無舌體肥大、明顯周圍神經病變、腎病綜合征等典型淀粉樣變臨床表現，超聲心動圖未見心臟明顯異常，但隨訪過程中病情進行性加重，腎功能出現異常、尿蛋白增多，超聲心動圖見較典型淀粉樣變表現，心肌活檢病理證實存在心肌淀粉樣變。輕鏈型系統性淀粉樣變診斷可解釋患者M蛋白 (+)、周圍神經病變及心臟受累，其發病機制為輕鏈纖維樣沉積形成β-片層結構，而M蛋白相關范可尼綜合征其κ輕鏈在近端腎小管的沉積為結晶體樣沉積方式，此兩種發病機制截然不同。故M蛋白是否能夠解釋范可尼綜合征及低血磷性骨軟化癥，仍有待電鏡結果回報。若電鏡結果示近端腎小管處存在κ輕鏈結晶體樣沉積，則證實M蛋白在不同器官以不同方式沉積而致病，該情況在既往文獻中未見報道。另外，淀粉樣變是否在腎臟存在其他的沉積方式，亦可通過電鏡觀察證實?；颊吣壳靶募〉矸蹣幼冊\斷明確，治療考慮以硼替佐米(萬珂)或沙利度胺、環磷酰胺、地塞米松為核心的化療方案，希望可以達到血液學緩解，進而改善心功能。

血液內科李劍醫師

系統性淀粉樣變是指淀粉樣物質沉積于一個或多個重要器官，如心、肝、腎臟者，全身治療可改善病情;而淀粉樣變物質局限于上氣道、泌尿系器官、皮膚者，為局灶性淀粉樣變，全身性治療效果差，多采用局部對癥治療。系統性淀粉樣變的發病機制目前并不完全清楚，然而目前較明確的觀點是淀粉樣變并非僅為致病蛋白沉積的結果，其致病需伴侶蛋白的共同作用。在淀粉樣變受累的組織內，需至少找到致病蛋白及伴侶蛋白沉積，方可明確診斷。目前已知的4種伴侶蛋白是血清淀粉樣蛋白 P(serum amyloid P，SAP)、載體蛋白E、載體蛋白A1、載體蛋白A4。對于剛果紅染色 (－)，而臨床高度疑診淀粉樣變的患者，是否可通過質譜分析確認組織內有無致病蛋白及伴侶蛋白沉積，以提供淀粉樣變的證據，是目前血液內科的研究方向之一。通過與心內科及病理科合作，血液內科目前已對13例已確診心肌淀粉樣變的標本行質譜分析，以9例正常心肌作為對照，其中全部標本存在致病蛋白、載體蛋白A4、SAP，7份標本中存在致病蛋白及以上4種伴侶蛋白，質譜分析與臨床表現及目前臨床診斷手段具有很強的一致性，即淀粉樣變的確診質譜分析需至少存在致病蛋白及2種伴侶蛋白，這與目前國際上的相關研究一致。目前，質譜分析仍需更多樣本及組織分型研究得以證實。該患者心肌活檢質譜分析存在κ輕鏈及4種伴侶蛋白陽性，這與患者目前確診心肌淀粉樣變相一致。

該患者目前需要解決2個問題:(1)系統性淀粉樣變是否可診斷?患者存在多系統受累表現，心臟淀粉樣變明確，肝臟可疑受累 (肝大、堿性磷酸酶升高、谷氨酰轉肽酶升高)、腎可疑受累，考慮系統性淀粉樣變診斷較為明確。 (2)是否存在范可尼綜合征?完全性范可尼綜合征以低尿酸血癥、腎小管酸中毒、低磷血癥、尿糖及尿氨基酸陽性為主要表現，患者存在低磷血癥，僅尿糖及尿氨基酸偶爾陽性，故僅能診斷不完全性范可尼綜合征。

關于疾病診斷思路:(1)兩元論:不除外患者存在TIO，即存在實體或血液系統腫瘤引起的低血磷性骨軟化癥，同時并發系統性淀粉樣變，這需要繼續篩查腫瘤因素;(2)一元論:M蛋白為患者目前所有疾病表現的源頭，可能存在由FGF-23介導的低血磷性骨軟化癥，繼續完善相關檢查。復查除外腫瘤因素后，可針對M蛋白試治療，并針對系統性淀粉樣變進行化療，達到血液學緩解，觀察療效。

自由討論

病理科肖大春醫師:患者病理所見可明確兩點，心臟存在淀粉樣變受累表現，量較少，以心內膜下沉積為主，且心肌存在明顯退行性變，結合質譜分析，其心臟淀粉樣變診斷明確。既往骨髓活檢病理明確無MM表現。

腎內科陳麗萌醫師:患者系統性淀粉樣變是否存在仍存疑點，目前國內外系統性淀粉樣變病例80%～90%為λ輕鏈沉積，該患者為κ輕鏈;且系統性淀粉樣變腎臟受累多為腎病綜合征，腎臟可見典型淀粉樣物質沉積，故系統性淀粉樣變診斷缺乏證據。κ輕鏈沉積的腎臟受累者，國內 κ輕鏈染色陽性率僅為50%，故該患者免疫熒光陰性也不能排除κ輕鏈沉積的可能，電鏡結果對診斷具有重要意義。治療方面，支持血液內科采取化療手段治療，對腎功能及尿蛋白逆轉有幫助。

血液內科莊俊玲醫師:目前對于該患者仍存2點疑問，需在后期隨訪中進一步觀察以探尋答案。第一，其臨床表現是否可全部由系統性淀粉樣變解釋?患者M蛋白血癥病史較久，其骨病主要表現為骨礦化障礙、低磷骨軟化，原發性淀粉樣變中以骨病為臨床表現者很少。該患者腎臟病變同樣難以用系統性淀粉樣變解釋。第二，如何看待患者不完全范可尼綜合征?血液內科2015年在Leuk Lymphoma(IF=2.605)發表文章，總結10例患者的臨床資料，其中8例范可尼綜合征，2例低血磷性骨軟化癥，所有患者均存在低血磷性骨軟化癥，8例范可尼綜合征患者中2例繼發于骨髓瘤，另外6例無明確病因。在這些患者的隨訪過程中發現，非惡性腫瘤繼發范可尼綜合征對抗漿細胞病治療反應較差，然而磷酸鹽及其他所缺營養物質的替代治療可使患者骨痛得到明顯緩解，生活質量明顯改善。提示抗漿細胞病化療手段對該患者范可尼綜合征治療效果可能欠佳，替代及補磷治療意義更為顯著，然而若腎功能出現進一步損害，仍可嘗試化療治療。

普通內科曾學軍醫師:隨著免疫電泳及質譜分析工作的展開，M蛋白血癥及相關系統受累的診斷及治療也取得相應的進展。目前該患者癥狀尚不嚴重，病程也相對偏慢，在后期隨訪過程中仍可對其臨床表現及相關檢查行進一步分析討論。

轉歸

患者自2015年4月起規律血液內科門診就診，并加用化療，具體方案為:沙利度胺100 mg/d口服(約1個月后因便秘嚴重減量為75 mg/d)，環磷酰胺500 mg每周1次口服，地塞米松20 mg每周1次口服。治療后患者一般狀況可，骨痛基本同前。2015年6月11日復查血生化:堿性磷酸酶355 U/L，肌酐117 μmol/L，血鈣2.43 mmol/L，血磷0.77 mmol/L;尿免疫固定電泳示F-κ(－);血游離輕鏈定量示F-κ 0.894 g/L，F-λ 0.135 g/L，κ/λ 6.6。

最終診斷:單克隆免疫球蛋白沉積癥，MGRS，心肌淀粉樣變，雙束支傳導阻滯，嚴重骨質疏松，肝臟血管瘤不除外，高脂血癥，高血壓病 (2級，高危)。

陳 罡 電話:010-69155656，E-mail:chengang@pumch.cn

R593.2

A

1674-9081(2016)02-0141-06

10.3969/j.issn.1674-9081.2016.02.013

2015-09-20)