腎細胞癌相關遺傳性綜合征

陳 健，紀志剛

中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院泌尿外科，北京100730

腎細胞癌相關遺傳性綜合征

陳 健，紀志剛

中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院泌尿外科，北京100730

腎細胞癌;遺傳綜合征

腎細胞癌是泌尿外科常見腫瘤，從遺傳學角度可分為散發性腎細胞癌和遺傳性腎細胞癌，有遺傳基礎的腎細胞癌占所有腎細胞癌的5%［1］。遺傳性腎細胞癌多并發全身其他組織臟器良性病變或惡性腫瘤，故稱為腎細胞癌相關遺傳綜合征，各種腎細胞癌相關遺傳性綜合征均具有不同的突變基因、臨床表現及病理類型。以往對腎細胞癌相關遺傳性綜合征的描述主要基于臨床觀察，如疾病的外在表現和家族遺傳特點;近年來家系研究和分子遺傳學進展為了解腎細胞癌相關遺傳性綜合征的發病機制提供了分子途徑學說，也為散發性腎細胞癌的發生提出了新的見解［2-3］。本文對腎細胞癌相關遺傳性綜合征所涉及的基因突變與臨床特征進行綜述，以期為腎細胞癌早期診斷、治療提供參考。

遺傳性乳頭狀腎細胞癌

遺傳性乳頭狀腎細胞癌 (hereditary papillary renal carcinoma，HPRC)是一種家族性癌癥綜合征。HPRC為常染色體顯性遺傳，外顯率高，但發病年齡不定，兒童或老年起病的HPRC均有報道［4-5］。HPRC主要表現為雙側腎臟受累或多發乳頭狀腎細胞癌，影像學表現血供較差，生長緩慢［6］。

遺傳連鎖分析發現HPRC基因 (MET原癌基因)位于7號染色體長臂［7］。MET基因編碼一種細胞膜結合的肝細胞生長因子受體 (hepatocyte growth factor，HGF)，該受體胞內結構具有酪氨酸激酶結構域。HPRC患者MET基因突變，使該受體與肝細胞生長因子結合后，其胞內酪氨酸激酶結構域呈持續激活狀態，進而啟動下游磷酸化信號轉導及細胞分裂調控［7］。

HPRC患者乳頭狀腎細胞癌多為雙腎受累且多病灶，因此保留腎單位手術，如腎部分切除術是首選，可在維持腎功能的同時最大限度地降低遠處轉移的風險［7］。腫瘤直徑小于3 cm的患者可密切隨訪;對已出現遠處轉移或不能手術切除的患者，針對MET途徑的藥物正在研發中。一個雙相Ⅱ期多中心研究中期分析顯示，MET血管內皮生長因子受體 2抑制劑GSK1363089已使3例HPRC患者腫瘤縮?。?］。

遺傳性平滑肌瘤病和腎細胞癌綜合征

遺傳性平滑肌瘤病和腎細胞癌綜合征 (hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer，HLRCC)的受累家庭成員表現為皮膚或子宮平滑肌瘤，并發2型乳頭狀腎細胞癌。該綜合征也稱多發性皮膚和子宮平滑肌瘤病綜合征 (multiple cutaneous and uterine leiomyomatosis syndrome，MCULS)或Reed綜合征 (Reed's syndrome)。

家系研究發現HLRCC與延胡索酸酶 (fumarate hydratase，FH)基因突變相關。FH基因位于1號染色體長臂［9］，其參與線粒體三羧酸循環。FH基因突變與HLRCC的發生機制尚不完全清楚，但與該酶缺乏所致三羧酸循環障礙有關。丙酮酸不能進行三羧酸循環，線粒體內氧化磷酸化及供能受影響，因此細胞能量來源依賴于無氧糖酵解，造成細胞假性缺氧。而腫瘤發生與假性缺氧有關［10］。

有研究顯示，抗氧化反應元件調控基因，醛酮還原酶家族1成員B10(ado-keto reductase family 1 member B10，AKR1B10)，在FH基因敲除或無FH基因細胞系中表達上調［11］。還有研究發現，FH基因失活突變導致產生活性氧自由基，并穩定缺氧誘導因子1α (hypoxia-inducing-factor，HIF)，均有利于形成假性缺氧［12］。

HLRCC為常染色體顯性遺傳，FH基因被認為是抑癌基因，若該基因出現種系突變，如錯義突變、無義突變、插入突變、缺失突變或剪切突變，均可能將HLRCC遺傳至子代［13］。

HLRCC主要臨床表現是子宮平滑肌瘤，且癥狀多較嚴重需手術治療;平滑肌瘤肉瘤變罕見;皮膚平滑肌瘤亦較常見，主要發生于軀干和四肢，癥狀多較嚴重;并發腎臟腫瘤患者占HLRCC的20%～30%。腎細胞癌常呈高侵襲性，即使腎臟原發病灶較小且局限，也可出現淋巴結轉移或遠處轉移。一項HLRCC臨床觀察研究顯示，并發腎細胞癌患者確診時50%已出現遠處轉移［13］。

診斷考慮HLRCC的患者應行突變基因檢查及全身影像學檢查，確診并發腎臟腫瘤后應盡早手術干預。局限性腫瘤行根治性切除術，包括淋巴結清掃［14］。

Birt-Hogg-Dube綜合征

Birt-Hogg-Dube(BHD)綜合征是一種常染色體顯性遺傳性綜合征，患者出現雙腎多發腎細胞癌，同時可并發多種皮膚腫瘤及肺內病灶［15］。

BHD綜合征由卵泡素 (follculin，FLCN)基因(也稱BHD基因)突變引起，該基因位于17號染色體短臂，受累家系中90%的患者存在此突變基因［16］。BHD患者DNA測序結果顯示，存在FLCN基因種系突變，而腫瘤組織中則存在FLCN基因野生型拷貝的體細胞突變，表明FLCN基因突變是功能喪失突變，而FLCN基因是抑癌基因［17］。FLCN基因產物可能通過哺乳動物雷帕霉素靶蛋白 (mammalian target of rapamycin，mTOR)通路參與能量代謝，調節蛋白質合成并影響細胞生長和增殖。卵泡素作用蛋白1(folliculininteracting protein 1，FNIP1)作用于5'腺苷酸 (adenosine 5'-monophosphate，5'-AMP)激活蛋白激酶 (5'-AMP activated protein kinase，AMPK)，負向調節mTOR通路的作用，抑制細胞生長及增殖［18］。

BHD綜合征患者腎細胞癌外顯率約為30%。在一項包含124例BDH綜合征患者的研究中，50歲以上腎細胞癌患者的外顯率約為27%，但不同家庭腫瘤的外顯率不一［19］。BDH綜合征腎細胞癌病理類型變化較大，混合嫌色細胞癌和嗜酸細胞癌是特征性表現，也可并發其他病理類型［19］。皮損表現為纖維毛囊瘤、毛囊良性錯構瘤，多分布于鼻面部呈白色丘疹，這常為BDH綜合征最早期的表現［13］。約80%患者肺部CT呈現多發肺囊性病變，25%患者出現自發性氣胸［19］。

BDH綜合征腎細胞癌多累及雙側腎臟，多發病灶，但腫瘤生長緩慢，直徑小于3 cm的腫瘤可密切觀察;如行手術治療，應切除所有可見腫瘤［20］，保留腎單位腎臟腫瘤切除術是首選治療方法［21］。目前，已構建了BDH綜合征動物模型，以供評估治療方法。據文獻報道，mTOR抑制劑雷帕霉素可使該模型腎臟腫瘤體積縮?。?2］。

遺傳性副神經節瘤和嗜鉻細胞瘤

遺傳性副神經節瘤和嗜鉻細胞瘤是常染色體顯性遺傳病，表現為頭頸部、胸部、腹部、盆腔和/或膀胱發生副神經節瘤，常見于30余歲青年人。侵襲性腎細胞癌亦可見于這一疾病，其發生與編碼三羧酸循環的基因種系突變有關，包括琥珀酸脫氫酶 (succinate dehydrogenase，SDH)亞基［23］。

SDH由4個亞基組成 (SDHA、SDHB、SDHC和SDHD)，是線粒體復合體Ⅱ的組成部分。SDH是抑癌基因［24-25］，且每一個亞基基因突變都與腎細胞癌相關，但以SDHB更為顯著［26］。SDH相關腎細胞癌發病年齡較早［26］，確診年齡24～73歲，其組織學類型多種多樣，透明細胞癌或嫌色細胞癌最常見［27］。SDH缺乏也與常染色體顯性遺傳副神經節瘤相關，腫瘤常位于頭頸部，亦可見于胸、腹、盆腔及膀胱。對于每一例早發腎細胞癌 (發病年齡＜45歲)、腫瘤雙側或多發以及存在嗜鉻細胞瘤或副神經節瘤或腎細胞癌家族史的患者，都建議進行SDH基因檢測。

結節性硬化癥

結節性硬化癥 (tuberous sclerosis complex，TSC)是一種常染色體顯性遺傳疾病，由9號染色體TSC1基因突變，或是16號染色體 TSC2基因突變所致。TSC1基因產物為錯構瘤蛋白 (hamartin)，TSC2基因產物為結節蛋白 (tuberin)。TSC腎臟表現為雙腎多發血管平滑肌脂肪瘤或腎細胞癌。TSC2基因突變TSC比TSC1基因突變TSC更為嚴重，表現為TSC2突變型腎血管平滑肌脂肪瘤更為嚴重，且復雜型腎囊腫，腎細胞癌的發生風險更高［28］。

正常個體錯構瘤蛋白和結節蛋白可抑制mTOR介導的細胞信號轉導，抑制細胞生長及增殖。TSC患者TSC1或TSC2基因突變導致錯構瘤蛋白和結節蛋白結構及功能缺陷，mTOR途徑不能被抑制，進而使腫瘤生成［29］。

TSC患者腎細胞癌最常見的病理類型為腎透明細胞癌，也可能由復雜囊腫囊壁細胞惡變形成［30］。TSC腎細胞癌并發率尚未明確。一項包含167例TSC患者的研究顯示，96例有腎臟病變，4例并發腎細胞癌，6例腎臟病變在影像學上不能區分是腎細胞癌或是乏脂肪性脂肪腎血管平滑肌脂肪瘤［30］。

TSC并發腎細胞癌多為雙腎受累，多發病灶，發病年齡小，兒童多見［31-33］。腎細胞癌診斷應基于腎臟病變體積逐漸變大，且影像學檢查未見明顯的脂肪組織。如影像學檢查無法鑒別，可行腫物穿刺活檢。由于TSC腎細胞癌多為雙側病變，手術建議行保留腎單位手術或射頻消融［34］。

Von Hippel-Lindau病

Von Hippel-Lindau(VHL)病是一種常染色體顯性遺傳綜合征，表現為多種良性及惡性腫瘤，包括腎透明細胞癌。VHL病的發病率約為1/3.6萬［35］。除了腎細胞癌外還可出現中樞神經系統血管母細胞瘤、視網膜血管母細胞瘤、嗜鉻細胞瘤、中耳內淋巴囊腫瘤、胰腺漿液性囊腺瘤和神經內分泌腫瘤、附睪和闊韌帶乳頭狀囊腺瘤等［35］。

VHL病的致病基因為 VHL(3p25)，產物為pVHL，是一種抑癌蛋白。與其他抑癌基因突變致病機制相同，已證實VHL病發生通過“雙重打擊”機制實現。VHL病患者每一個體細胞都攜帶一個VHL等位基因種系突變，若在另一個正常等位基因發生體細胞突變或缺失或啟動子過度甲基化，則會導致腫瘤發生。而在散發腎細胞癌患者中，2個等位基因均發生體細胞突變更為多見。pVHL與elongin B、elongin C、cullin 2等蛋白形成穩定的復合體，稱VBC復合體。VBC復合體的作用主要是介導多種蛋白在蛋白酶體降解，從而控制其在細胞內的水平［36］，其中pVHL發揮著靶分子E3泛素連接酶的作用，通過共價連接泛素而協助其在蛋白酶體內的降解。此外，pVHL還包括維持初級纖毛、調節細胞因子、控制微管功能、保證細胞外基質完整性并調節細胞周期的作用。然而，由于尚未構建出理想的VHL病動物模型，因而純合VHL基因敲除小鼠并未產生腎細胞癌或血管母細胞瘤［37］。其失敗原因可能與物種特異性有關，也可能在人體組織內還存在其他尚未明確的致病因素。

20歲以前，VHL病患者診斷腎細胞癌少見，但此后腎細胞癌發生率逐漸升高。VHL病腎細胞癌平均發病年齡為44歲，而60歲以后69%的VHL病患者并發腎細胞癌［37］。

腫瘤多為雙腎多發病灶，因此手術治療建議采用保留腎單位的腎腫瘤切除手術［38］。系統治療方案對VHL并發腎細胞癌患者有重要意義，隨著分子靶向治療的發展，舒尼替尼可縮小腎癌病灶體積，減少手術次數［38］。

結論

早期識別腎細胞癌相關遺傳性綜合征的臨床特征是明確診斷的重要步驟。依據患者及家族成員的遺傳風險因素，選擇適合的治療策略，對于最大程度地降低疾病相關的死亡率十分重要。但也應謹慎地應用這些遺傳信息，避免帶來不必要的焦慮和家庭問題。以現有的研究成果，基因篩查結果解讀仍然存在諸多疑點，因此應邀請專業遺傳咨詢師，以預先對患者相關事宜進行全面評估。

［1］Zbar B，Glenn G，Merino M，et al．Familial renal carcinoma:clinical evaluation，clinical subtypes and risk of renal carcinoma development［J］．J Urol，2007，177:461-465．

［2］Hwang JJ，Uchio EM，Linehan WM，et al．Hereditary kidney cancer［J］．Urol Clin North Am，2003，30:831-842．

［3］Courtney KD，Choueiri TK．Optimizing recent advances in metastatic renal cell carcinoma［J］．Curr Oncol Rep，2009，11:218-226．

［4］Dharmawardana PG，Giubellino A，Bottaro DP．Hereditary papillary renal carcinoma type I［J］．Curr Mol Med，2004，4:855-868．

［5］Schmidt LS，Nickerson ML，Angeloni D，et al．Early onset hereditary papillary renal carcinoma:germline missense mutations in the tyrosine kinase domain of the met proto-oncogene［J］．J Urol，2004，172:1256-1261．

［6］Herts BR，Coll DM，Novick AC，et al．Enhancement characteristics of papillary renal neoplasms revealed on triphasic helical CT of the kidneys［J］．AJR Am J Roentgenol，2002，178:367-372．

［7］Herring JC，Enquist EG，Chernoff A，et al．Parenchymal sparing surgery in patients with hereditary renal cell carcinoma:10-year experience［J］．J Urol，2001，165:777-781．

［8］Srinivasan R，Choueiri T，Vaishampayan U，et al．A phaseⅡstudy of the dual MET/VEGFR2 inhibitor XL880 in patients(pts)with papillary renal carcinoma(PRC)(abstract)［J］．J Clin Oncol，2008，26s:5103-5109．

［9］Alam NA，Bevan S，Churchman M，et al．Localization of a gene(MCUL1)for multiple cutaneous leiomyomata and uterine fibroids to chromosome 1q42.3-q43［J］．Am J Hum Genet，2001，68:1264-1269．

［10］Pollard P，Wortham N，Barclay E，et al．Evidence of increased microvessel density and activation of the hypoxia pathway in tumours from the hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer syndrome［J］．J Pathol，2005，205:41-49．

［11］Ooi A，Wong JC，Petillo D，et al．An antioxidant response phenotype shared between hereditary and sporadic type 2 papillary renal cell carcinoma［J］．Cancer Cell，2011，20: 511-523．

［12］Sudarshan S，Sourbier C，Kong HS，et al．Fumaratehydratase deficiency in renal cancer induces glycolytic addiction and hypoxia-inducible transcription factor 1alpha stabilization by glucose-dependent generation of reactive oxygen species［J］．Mol Cell Biol，2009，29:4080-4090．

［13］Grubb RL 3rd，Franks ME，Toro J，et al．Hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer:a syndrome associated with an aggressive form of inherited renal cancer［J］．J Urol，2007，177:2079-2080．

［14］Sudarshan S，Pinto PA，Neckers L，et al．Mechanisms of disease:hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer—a distinct form of hereditary kidney cancer［J］．Nat Clin Pract Urol，2007，4:104-110．

［15］Menko FH，van Steensel MA，Giraud S，et al．Birt-Hogg-Dubé syndrome:diagnosis and management［J］．Lancet Oncol，2009，10:1199-1206．

［16］Schmidt LS，Nickerson ML，Warren MB，et al．Germline BHD-mutation spectrum and phenotype analysis of a large cohort of families with Birt-Hogg-Dubé syndrome［J］．Am J Hum Genet，2005，76:1023-1033．

［17］Vocke CD，Yang Y，Pavlovich CP，et al．High frequency of somatic frameshift BHD gene mutations in Birt-Hogg-Dubé-associated renal tumors［J］．J Natl Cancer Inst，2005，97: 931-935．

［18］Baba M，Hong SB，Sharma N，et al．Folliculin encoded by the BHD gene interacts with a binding protein，FNIP1，and AMPK，and is involved in AMPK and mTOR signaling［J］．Proc Natl Acad Sci USA，2006，103:15552-15557．

［19］Pavlovich CP，Walther MM，Eyler RA，et al．Renal tumors in the Birt-Hogg-Dubé syndrome［J］．Am J Surg Pathol，2002，26:1542-1552．

［20］Houweling AC，Gijezen LM，Jonker MA，et al．Renal cancer and pneumothorax risk in Birt-Hogg-Dubé syndrome;an analysis of 115 FLCN mutation carriers from 35 BHD families［J］．Br J Cancer，2011，105:1912-1919．

［21］Pavlovich CP，Grubb RL 3rd，Hurley K，et al．Evaluation and management of renal tumors in the Birt-Hogg-Dubé syndrome［J］．J Urol，2005，173:1482-1486．

［22］Barrisford GW，Singer EA，Rosner IL，et al．Familial renal cancer:molecular genetics and surgical management［J］．Int J Surg Oncol，2011，2011:658767．

［23］Baba M，Furihata M，Hong SB，et al．Kidney-targeted Birt-Hogg-Dube gene inactivation in a mouse model:Erk1/2 and Akt-mTOR activation，cell hyperproliferation，and polycystic kidneys［J］．J Natl Cancer Inst，2008，100:140-154．

［24］Neumann HP，Bausch B，McWhinney SR，et al．Germ-line mutations in nonsyndromic pheochromocytoma［J］．N Engl J Med，2002，346:1459-1466．

［25］Benn DE，Gimenez-Roqueplo AP，Reilly JR，et al．Clinical presentation and penetrance of pheochromocytoma/paraganglioma syndromes［J］．J Clin Endocrinol Metab，2006，91: 827-836．

［26］Young WF Jr，Abboud AL．Editorial:paraganglioma—all in the family［J］．J Clin Endocrinol Metab，2006，91: 790-792．

［27］Ricketts CJ，Shuch B，Vocke CD，et al．Succinate dehydrogenase kidney cancer:an aggressive example of the Warburg effect in cancer［J］．J Urol，2012，188:2063-2071．

［28］Ricketts C，Woodward ER，Killick P，et al．Germline SDHB mutations and familial renal cell carcinoma［J］．J Natl Cancer Inst，2008，100:1260-1262．

［29］Dabora SL，Jozwiak S，Franz DN，et al．Mutational analysis in a cohort of 224 tuberous sclerosis patients indicates increased severity of TSC2，compared with TSC1，disease in multiple organs［J］．Am J Hum Genet，2001，68:64-80．

［30］El-Hashemite N，Zhang H，Henske EP，et al．Mutation in TSC2 and activation of mammalian target of rapamycinsignalling pathway in renal angiomyolipoma［J］．Lancet，2003，361:1348-1349．

［31］Rakowski SK，Winterkorn EB，Paul E，et al．Renal manifestations of tuberous sclerosis complex:Incidence，prognosis，and predictive factors［J］． Kidney Int， 2006， 70: 1777-1782．

［32］Selle B，Furtw ngler R，Graf N，et al．Population-basedstudy of renal cell carcinoma in children in Germany，1980-2005:more frequently localized tumors and underlying disorders compared with adult counterparts［J］．Cancer，2006，107:2906-2614．

［33］Kubo M，Iwashita K，Oyachi N，et al．Two different types of infantile renal cell carcinomas associated with tuberous sclerosis［J］．J Pediatr Surg，2011，46:E37-E41．

［34］Paul E，Thiele EA，Shailam R，et al．Case records of the Massachusetts General Hospital．Case 26-2011．A 7-year-old boy with a complex cyst in the kidney［J］．N Engl J Med，2011，365:743-751．

［35］Lonser RR，Glenn GM，Walther M，et al．von Hippel-Lindau disease［J］．Lancet，2003，361:2059-2067．

［36］Barry RE，Krek W．The von Hippel-Lindautumour suppressor:a multi-faceted inhibitor of tumourigenesis［J］．Trends Mol Med，2004，10:466-472．

［37］Lonser RR，Glenn GM，Walther M，et al．von Hippel-Lindau disease［J］．Lancet，2003，361:2059-2067．

［38］Jonasch E，McCutcheon IE，Waguespack SG，et al．Pilot trial of sunitinib therapy in patients with von Hippel-Lindau disease［J］．Ann Oncol，2011，22:2661-2666．

紀志剛 電話:010-69152520，E-mail:jzg1129@medmail．com．cn

R737.11

A

1674-9081(2016)02-0136-05

10.3969/j.issn.1674-9081.2016.02.012

2014-04-30)