趨化因子及其受體與腫瘤血管生成

胡珊珊，錢家鳴

中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院消化內科，北京100730

趨化因子及其受體與腫瘤血管生成

胡珊珊，錢家鳴

中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院消化內科，北京100730

趨化因子;受體;腫瘤血管生成

腫瘤血管生成與腫瘤的生長、侵襲和轉移密切相關［1］，當腫瘤大小超過1～2 mm3時，其繼續生長依賴于血管新生。新生血管生成是不同血管生長形式的統稱，包括毛細胞生成 (capillary angiogenesis，已有毛細血管建立的毛細血管網絡)、動脈生成 (anteriogenesis，已有動脈血管直徑加粗)和毛細血管叢生成(casculogenesis，內皮前體細胞形成毛細血管叢)［2］。

趨化因子 (chemokines)是一類目前已知最大的細胞因子超家族，至今已經發現50余種趨化因子及20余種趨化因子受體［3］。趨化因子通過與受體結合，參與新生血管生成［4］，進一步影響腫瘤生成和轉移［5］，不同結構的趨化因子在血管生成中起不同作用［6］，可以作為腫瘤治療的新靶點［7-8］。本文主要對趨化因子及其受體在腫瘤血管生成中的作用以及在腫瘤治療中的意義作一綜述。

趨化因子及其受體

趨化因子也稱化學趨化性細胞因子［9］，是一類由組織細胞和炎性細胞分泌的小分子生物活性肽，相對分子質量為8000～10 000，根據其末端半胱氨酸保守序列位置不同分為 4類:CXC(α)、CC(β)、C (γ)和CX3C(δ)［10］。趨化因子受體是一類介導趨化因子發揮功能的GTP蛋白偶聯的跨膜受體，通常表達于免疫細胞、內皮細胞和腫瘤細胞等細胞膜上，由330個氨基酸組成，含有7個跨膜區，根據所結合的配體將趨化因子受體分為4類:CXC類受體 (CXCR)、CC類受體 (CCR)、C類受體 (XCR1)和CX3C類受體 (CX3CR)［11］。

趨化因子與受體結合后，通過炎性細胞趨化和免疫激活在炎癥反應中發揮作用［12］。此外，趨化因子及其受體還參與血管生成和抗血管生成［13］，進而影響腫瘤生長和轉移;一方面通過增強腫瘤細胞增殖移行、蛋白水解酶的分泌及誘導血管生成來促進腫瘤發展，另一方面通過激活免疫活性細胞或抑制腫瘤相關血管生成來抑制腫瘤的生長發展［14］。

趨化因子及其受體與腫瘤的關系

趨化因子及其受體參與腫瘤細胞生長、凋亡、遷移、遠端定位和免疫逃避［15］。研究發現，多種腫瘤細胞表達趨化因子受體［8］，與趨化因子結合后激活胞內下游信號通路Ras和細胞外調節蛋白激酶-絲裂原活化蛋白激酶 (extracellular regulated protein kinasemitogen-activated protein kinases，ERK-MAPK)［16］，影響腫瘤生長和凋亡［17］。Teicher等［18］研究發現CXCL12與CXCR4結合后，通過激活CXCR4偶聯的G蛋白，激活磷脂酰肌醇-3激酶 (phosphatidylinositide 3-kinases，PI3-K)、MAPK和轉錄因子核因子-κB(nuclear factorκB，NF-κB)信號通路，進一步促進腫瘤細胞的侵襲轉移;Müller等［19］發現人乳腺癌細胞系和乳腺癌原發灶及轉移灶高表達CXCR4和CCR7，而乳腺癌最常見的轉移部位如淋巴結、肺、肝臟和骨骼高表達其配體CXCL12和CCL21;另外CCL21/CCR7、CXCL13/CXCR5可使腫瘤發生淋巴結轉移［20］，提示趨化因子及其受體與轉移有關，并與遠端器官定位浸潤相關。趨化因子及其受體和腫瘤免疫相關，CCL21通過與CCR7結合，募集調節性T細胞抑制抗腫瘤應答［21］;同時通過分泌羥固醇，刺激周圍組織中成熟樹突狀細胞停止表達CCR7，使其不能前往淋巴結啟動抗腫瘤應答，進而逃避免疫攻擊［22］。

趨化因子及其受體與腫瘤血管生成

在腫瘤生長和轉移過程中，腫瘤血管生成起重要作用;趨化因子與血管內皮細胞上相應受體結合，通過內皮細胞的信號傳導通路影響新生血管生成，而血管內皮細胞的狀態直接影響血管生成，因此趨化因子對腫瘤血管生成的機制主要通過血管內皮細胞起作用［23］。趨化因子主要通過以下機制影響腫瘤血管生成。

調節內皮細胞增殖

研究發現分離的內皮祖細胞表達CXCR4和CXCL4，MTT法檢測出不同濃度CXCL4能誘導內皮祖細胞的增殖［24］。Romagnani等［25］研究發現人正常和病理組織的微血管內皮細胞均表達CXCR3，用H-TdR摻入法檢測CXC10能在一定濃度范圍內通過影響細胞周期抑制細胞生成。Kim等［26］用鐵絲誘導CCR2基因敲除小鼠股動脈損傷，結果發現CCR2－/－的小鼠損傷的股動脈內膜面積比CCR2+/+小鼠偏小，且內皮/中層比值偏低，提示CCR2缺失對內皮細胞增生有抑制作用。

影響內皮細胞遷移

趨化因子如 CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL7通過與CXCR2結合促進血管內皮細胞的遷移，進而促進新生血管生成［27］。CXCL8通過激活Rac1/RhoA-p38MAPK信號通路介導細胞遷移;通過結合CXCR2促使細胞收縮、細胞間縫隙增大，從而提高細胞基底膜的通透性，促進血管生成，同時通過結合CXCR1/CXCR2進一步激活小G蛋白α亞基和β、γ亞基分離，分離后的β、γ亞基可以激活Ras信號通路引起下游靶蛋白磷酸化，進而介導細胞遷移［28］。

誘導內皮細胞凋亡

Singh等［5］研究發現，CXCL8干預CXCR1及CXCR2基因敲除的內皮細胞24 h后，凋亡細胞數目明顯增多，提示CXCR1和CXCR2可以抑制內皮細胞的凋亡。

與血管內皮生長因子相互作用

除直接作用于血管內皮細胞，趨化因子還可以通過與血管內皮生長因子 (vascular endothelial growth factor，VEGF)相互作用，誘導血管內皮細胞增殖，進而促進血管生成［29］。Ping等［30］研究發現膠質瘤中CXCL12通過PI3K/AKT途徑促進VEGF表達上調，用CXCR4拮抗劑 AMD3100或敲除 CXCR4基因后，VEGF表達減少，且對裸鼠荷瘤模型中腫瘤生成和血管生成有抑制作用。CXCL4對 VEGF起抑制作用，Jouan等［31］研究發現，CXCL4抑制 VEGF與其受體VEGFR結合，進而抑制VEGF的促血管內皮增殖和促血管生成作用。

腫瘤血管生成相關趨化因子及其受體

谷氨酸-亮氨酸-精氨酸陽性 (glutamic acid-leucine-arginine positive，ELR+)的CXC類趨化因子具有促腫瘤血管生成的作用，如CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL7和CXCL8，通過與CXCR2的結合發揮作用。ELR－的CXC類趨化因子以及能被干擾素誘導產生的CXC類趨化因子具有抗腫瘤血管生成作用，如CXCL4、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL14，通過與CXCR3的結合發揮作用［10］。CXCL12是ELR－的CXC類趨化因子，但研究發現該因子具有促腫瘤血管生成作用，通過與CXCR4和CXCR7結合發揮作用［32］。

CXCL8與CXCR2

CXCL8是Ras信號通路啟動血管生成的轉錄關鍵點［33］，CXCL8和CXCR2相互作用促進局部微環境的血管內皮細胞遷移和增殖。CXCL8可通過促進VEGF的表達，進而促腫瘤血管生成［33］;也可直接作用于血管內皮細胞進而促血管生成，在HIF-1α基因缺失的結腸癌細胞中CXCL8仍然具有促血管生成作用，提示CXCL8可不依賴VEGF而直接介導腫瘤血管生成［34］。

Matsuo等［35］研究顯示胰腺癌移植瘤模型中 CXCL8的表達水平與腫瘤生成和轉移高度相關，予外源性CXCL8可促進血管生成。同時發現胰腺癌細胞系中CXCL1和CXCL8的表達水平顯著高于正常胰腺導管上皮細胞系，共培養胰腺癌細胞系和人臍靜脈內皮細胞，發現臍靜脈內皮細胞的增殖、侵襲和小管形成效應顯著增強，且可以被CXCR2單克隆抗體中和［36］。說明CXCL8通過與CXCR2結合促進血管內皮增生及腫瘤血管新生，是促腫瘤血管生成因子。

CXCL12與CXCR4、CXCR7

CXCL12又稱前B細胞刺激因子、基質細胞衍生因子 (stromal cell-derived factor 1，SDF-1)，最早在P6系小鼠骨髓基質細胞分泌的細胞因子中發現，是ELR－的CXC類趨化因子，通過與其受體結合發揮抑制腫瘤生成、轉移和血管生成的作用［37］;CXCR4屬于高度保守的7次跨膜G蛋白偶聯受體，CXCL12與CXCR4結合后激活其偶聯的 G蛋白，并激活PI3K/AKT通路進而增強內皮細胞釋放VEGF［38］，而VEGF和HIF-1α均可上調CXCR4在內皮細胞的表達［39］，在腫瘤血管生成、腫瘤侵襲轉移中發揮重要作用;CXCR7是CXCL12的另一個受體，CXCR7也是G蛋白偶聯受體，在血管生成和腫瘤發生發展中起重要作用［40］。

Gil等［41］研究發現，乳腺癌模型小鼠中給予CXCR4拮抗劑治療后，皮下轉移率和無瘤生存期延長，同時腫瘤組織中 CXCL12和 VEGF表達下降;Miao等［42］研究發現97%的人乳腺癌內皮細胞中CXCR7表達為強陽性，而正常乳腺組織血管內皮細胞中幾乎檢測不到。提示CXCL12通過與CXCR4/CXCR7結合抑制腫瘤血管生成和腫瘤侵襲轉移，是促腫瘤血管生成因子。

CXCL4、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCR3

CXCL4、CXCL9、CXCL10、CXCL11是ELR－的CXC型趨化因子，通過與CXCR3的結合抑制內皮細胞增殖和腫瘤血管生成［43］。CXCR3有3種不同的變異體:CXCR3-A、CXCR3-B和CXCR3-alt，其中CXCR3-B主要分布于血管內皮細胞上，與血管生成相關。

研究發現CXCL4、CXCL9、CXCL10及CXCL11與CXCR3結合后抑制血管內皮增殖，并通過激活一系列信號分子誘導其凋亡，抑制腫瘤血管生成;Billottet等［44］發現在CXCR3部分或全部缺失條件下，黑色素瘤中CXCR3介導CXCL10參與抑制血管生成過程。Van Raemdonck等［45］研究發現，CXCL4和 CXCL4L1激活p38、MAPK和Src激酶，進而使ERK蛋白發生磷酸化，微血管內皮細胞受到抑制，且通過抑制CXCL8和VEGF進一步抑制腫瘤血管生成。說明CXCR3是抗腫瘤血管生成的趨化因子受體，而CXCL4、CXCL9、CXCL10、CXCL11是 CXCR3的配體。

其他相關趨化因子和受體

CC型趨化因子CCL2、CCL4、CCL11和CCL16與CCR1/CCR2結合后，促進巨噬細胞分泌促血管生成因子，或直接誘導腫瘤血管生成［46］。Sperveslage等［22］發現CCL21在胰腺癌組織中高表達，且與微血管密度 (microvessel density，MVD)呈正相關，提示CCL21/CCR7與腫瘤血管生成相關。Zheng等［47］研究發現CX3CR1在結腸癌組織和腫瘤相關巨噬細胞中高水平表達，與預后呈負相關，且通過作用于VEGF促進血管生成。提示多種趨化因子參與腫瘤血管生成，通過與相應受體結合發揮作用。

腫瘤血管生成相關趨化因子及其受體與腫瘤治療

目前已經有大量臨床前期研究基于趨化因子及其受體在腫瘤血管生成中的作用［6］，根據其在體內表達的復雜性和多樣性進行多靶點治療，包括阻斷促腫瘤血管生成的趨化因子產生，誘導抗腫瘤血管生成的趨化因子產生，或通過阻斷趨化因子受體而抑制趨化因子誘導的下游信號通路的傳導。

CXCL8/CXCR2生物軸與腫瘤血管生成密切相關，故應用CXCR2的拮抗劑可能抑制腫瘤血管生成和腫瘤生長轉移，動物實驗證實了這一想法。Singh等［48］研究發現CXCR2的拮抗劑SCH-679833和SCH-527123可抑制黑色素瘤細胞增殖，并抑制裸鼠荷瘤組織中MVD和腫瘤生長。Varney等［49］對結腸癌荷瘤裸鼠應用CXCR2拮抗劑SCH-527123和SCH-479833，結果發現二者通過抑制腫瘤血管生成和促進細胞凋亡，進一步抑制結腸癌的肝轉移。

CXCL12/CXCR4生物軸與腫瘤血管生成亦密切相關，阻斷CXCL12/CXCR4生物軸可以通過抑制VEGF或直接抑制腫瘤血管生成。CXCR4的小分子拮抗劑ALX40-4C、AMD3100和 BKT140等已用于腫瘤治療［50］。Gil等［41］研究發現，CXCR4-A-mFc拮抗劑OVV-CXCR4-A-mFc可以抑制乳腺癌荷瘤裸鼠VEGF的表達，且使組織中MVD減少，提示該抗體通過下調VEGF的表達抑制微血管生成，并抑制腫瘤增殖。Wong等［51］研究發現，CXCR4拮抗劑CTCE-9980抑制前列腺癌細胞的侵襲能力，荷瘤裸鼠模型藥物治療組中腫瘤組織MVD值顯著低于對照組。

CXCL9、CXCL10、CXCL11/CXCR3是抗腫瘤血管生成因子，因此通過上調CXCL9、CXCL10、CXCL11的表達，或應用CXCR3激動劑，可以達到抑制腫瘤血管生成的作用［44］。Gorbachev等［52］在肉瘤細胞和黑色素細胞中轉染CXCL9基因重組的逆轉錄病毒，結果發現，CXCL9通過CXCR3介導的腫瘤特異性T細胞和樹突狀細胞發揮抑制腫瘤血管生成的作用。

其他腫瘤血管生成相關趨化因子及其受體如CCL21/ CCR7［53］、CCL2、CCL4、CCL1和CCR1/CCR2［54］均可以作為抗腫瘤血管生成治療的靶點。

結語

隨著分子生物學、分子免疫學及相關技術的發展，趨化因子及其受體家族在腫瘤血管生成、腫瘤生長轉移中的作用及其相關機制逐漸被發現，因此針對這些分子的靶向治療為進一步抑制腫瘤血管生成及腫瘤治療提供策略和手段。

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錢家鳴 電話:010-69155019，E-mail:qianjiaming1957@126．com

R730.3

A

1674-9081(2016)02-0123-05

10.3969/j.issn.1674-9081.2016.02.009

2014-06-26)