糖尿病與冠狀動脈微血管性心絞痛

沈 迎 張瑞巖 丁風華 沈衛峰

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·綜述·

糖尿病與冠狀動脈微血管性心絞痛

沈 迎 張瑞巖 丁風華 沈衛峰

臨床上，冠狀動脈微血管性心絞痛(coronary microvascular angina, CMVA)十分常見，但其發生機制尚未完全清楚，有效的治療方法還在探索中。糖尿病患者除了常存在嚴重(多支)和彌漫性心外膜冠狀動脈病變外，冠狀動脈微血管功能異常(coronary microvascular dysfunction, CMVD)也相當常見， 后者參與糖尿病心肌病和CMVA的發生和發展。因此, 進一步深入開展糖尿病CMVD和CMVA的研究, 對這些患者的診治和預后評估具有重要的臨床價值。

冠狀動脈粥樣硬化性心臟??； 微循環;糖尿病;心絞痛

在臨床心臟病學領域中，長期以來人們對心外膜冠狀動脈(冠脈)粥樣硬化和血栓形成(atherothrombosis) 引起管腔明顯狹窄或阻塞，而導致各種臨床冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)類型已有了廣泛和深入的研究。近半個世紀以來，對冠脈痙攣引起動力性(dynamic)狹窄的發生機制和臨床意義也有了足夠的認識。 然而, 僅在最近20年來才開始關注冠脈微血管功能異常(coronary microvascular dysfunction, CMVD)以及由此引起的冠脈微血管性心絞痛(coronary microvascular angina, CMVA)[1-2]。糖尿病患者常有嚴重(多支)和彌漫性冠脈病變，冠脈微血管病變和功能異常也相當常見， 后者參與糖尿病心肌病和CMVA發生和發展[3-6]。因此, 進一步深入開展糖尿病CMVD和CMVA的研究對這些患者的診治和預后評估有重要的臨床價值[7-8]。

1 定義和分型

CMVA是指有心絞痛癥狀伴心肌缺血心電圖表現，但冠脈造影正?；驘o明顯狹窄(阻塞)性病變，且除外冠脈痙攣。1967年Likoff首先報道這一特殊的類型，1973年Kemp將其稱為X綜合征，1985年Cannon等建議將其稱為CMVA。2015年美國心臟病學會/美國心臟協會(ACC/AHA)穩定性冠心病診治指南指出，CMVA屬于穩定性冠心病的范疇[9]，患者通常有典型心絞痛且負荷試驗陽性(ST段壓低和心肌缺血表現)，但冠脈造影或冠脈CT造影(CTA)正常。CMVA也見于肥厚型梗阻性心肌病或主動脈狹窄(繼發性冠脈微血管病變)、高血壓、糖尿病和其他血管疾病[9-10]。在經皮冠脈介入治療后仍然存在心絞痛的患者中，20%可能與CMVA有關[10]。

Camici等[11]根據不同臨床情況, 將CMVD分為4種類型。Ⅰ型：無心肌疾病和冠脈狹窄(阻塞)CMVD，該型多發生于存在心血管危險因素(如高齡、高血壓、糖尿病、高脂血癥、胰島素抵抗等)和CMVA患者，主要為內皮功能和平滑肌細胞功能異常以及血管重構所致；Ⅱ型：心肌疾病引起的CMVD，多發生于肥厚型或擴張型心肌病、淀粉樣變性、心肌炎、主動脈瓣狹窄患者，主要為血管重構、平滑肌細胞異常、血管壁外壓迫以及管腔阻塞所致；Ⅲ型：冠脈阻塞合并CMVD，見于穩定型心絞痛或急性冠脈綜合征患者，主要與內皮和平滑肌細胞功能異常和血管腔阻塞有關；Ⅳ型：醫源性CMVD，多見于經皮冠脈介入治療或冠脈旁路移植術后患者，與血管腔阻塞和自主神經功能異常有關。

2 糖尿病CMVD發生機制

CMVA的發生機制非常復雜，包括冠脈微血管(直徑<200 μm)結構和功能異常、內皮功能障礙、血流儲備能力降低、自主神經調節異常、雌激素和疼痛感知異常等。這些異常在糖尿病患者中更加明顯。高血糖通過超氧化物歧化酶(SOD)和其他抗氧化酶的作用，經間接糖化終末產物(AGE)與其受體(RAGE)相互作用，以及Polyol途徑(改變細胞的氧化應激狀態，導致超氧陰離子產生增加)損傷冠脈微血管。 此外， 糖尿病被認為是一種慢性、亞臨床炎癥，某些炎癥因子如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)會影響細胞間胰島素信號，促進胰島素抵抗，降低胰島素介導的冠脈微血管內皮功能。過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPAR-γ)激活時，胰島素抵抗介導的內皮功能異?？杀换謴?。同樣，糖尿病通過TNF-α和白細胞介素(IL)-6等作用，增加細胞氧化應激。AGE/RAGE相互作用以及高血糖能激活二酰甘油-蛋白激酶C(DAG-PKC)通路，促進心肌細胞纖維化、細胞凋亡，最終導致糖尿病心肌病[3-4]。研究發現，心臟代謝性改變包括肥胖、高脂血癥、2型糖尿病、高血壓，常伴有動脈粥樣硬化和微血管功能異常。這些患者除存在胰島素抵抗和高胰島素血癥外，某些脂肪因子(adipokine)和細胞因子(cytokine)可使一氧化氮(NO)介導的血管擴張能力降低；內皮細胞和平滑肌細胞依賴性血管調節機制改變；血管運動異常伴交感活性增強。尤其當糖尿病合并高血壓時，常存在心肌肥大，對代謝需求的心血管適應性減低[12]。Nahser等[13]研究發現，糖尿病患者冠脈最大擴張能力降低，當心肌需氧量增加時，冠脈血流調節功能異常，這有助于解釋糖尿病伴正常冠脈造影患者心絞痛發作和心血管不良事件發生。

3 CMVA診斷

對存在心絞痛癥狀和心肌缺血心電圖表現但冠脈造影正?；颊?，應作無創或有創評估，以明確CMVA。CMVA多見于女性(尤其是絕經期女性)，主要表現為發作性胸骨后疼痛，多數與心肌耗氧量增加(如勞累、情緒激動等)有關，但休息時也可發作。胸痛常持續較長時間(30 min)，且含服硝酸甘油效果不佳，胸痛反復發作。由于CMVA患者體格檢查多無異常， 近年來對冠脈微血管功能的評估進行了大量研究[1，2，6-7]。心電圖運動試驗呈現心肌缺血，且對硝酸甘油反應差。24 h動態心電圖檢查發現，部分CMVA患者胸痛時心電圖有非特異性ST-T改變。 運動或多巴酚丁胺負荷超聲心動圖檢查，可以明確心絞痛和ST段改變是否與室壁節段運動異常相關。經胸多普勒超聲測定靜息及靜脈注射腺苷后舒張期左前降支血流, 無創性評估冠脈血流儲備(CFR)。正常時CFR>3; 當CFR<2時，患者常有心絞痛，有助于診斷CMVA。核素心肌顯像發現，某些患者心肌灌注異常，但缺損范圍與運動耐量無關。近年來，有機構應用磁共振顯像(MRI)、正電子發射斷層掃描(PET)測定心肌血流(MBF)儲備，但這些檢查的分辨力尚需進一步提高[14]。

當冠脈造影正常時，在導管室內即可冠脈內注射腺苷或罌粟堿，并用多普勒導絲測定血流頻譜改變以估測CFR。也可冠脈內注射乙酰膽堿，如心外膜冠脈無痙攣， 但患者出現心絞痛癥狀及心電圖缺血性ST-T改變，則可診斷CMVA。在行乙酰膽堿激發試驗時，應逐漸增加用量，即左冠脈 20、50、100 μg， 右冠脈20、50 μg ，每次注射5 mL, 20 s內注射完， 間隔5 min， 結束1 min后造影; 觀察心絞痛癥狀和心電圖心肌缺血改變。 術中需準備硝酸甘油。如同時應用壓力導絲測定冠脈頂端壓力(P)以及冠脈內注射鹽水后溫度變化的時間(T) ，則可以計算微血管阻力指數(IMR)= P×T。這些指標在臨床評估CMVA中的價值和局限性還需進一步研究[15]。

CMVA除需與冠脈明顯狹窄所引起的典型缺血性心臟病鑒別外，還需排除非冠脈病變引起的胸痛，包括心源性疾病(如急性心包炎、主動脈夾層、胸主動脈瘤、主動脈瓣狹窄、重度肺動脈高壓、肺動脈瓣狹窄伴右室高壓)和非心源性疾病(如反流性食管炎、食管裂孔疝、食管痙攣、肺栓塞、自發性氣胸、膽道疾病、神經肌肉及骨骼的原因、焦慮引起功能性或精神性胸痛等)。

4 CMVA治療

近年來，CMVA的治療有了較大的進展[9-10]。首先要消除患者的疑慮，迅速緩解癥狀。β受體阻滯劑和鈣離子拮抗劑可減少胸部不適的發作，但總體療效不如用于冠心病勞累性心絞痛時顯著，提示降低心肌需氧量不是有效措施。僅半數患者應用硝酸酯有益，舌下含服硝酸酯不能提高運動耐量，某些患者的運動耐量反而可能降低。黃嘌呤衍生物(xanthine)可抑制腺苷引起的小動脈擴張,拮抗平滑肌細胞上血管A2受體,有利于血流向心肌再分布；還可拮抗缺血引起的心臟疼痛神經纖維刺激，發揮止痛作用[16]。尼可地爾(nicorandil) 為ATP敏感鉀通道增強劑,可改善穩定性冠心病患者PCI后微循環阻力指數[17]，提高運動耐量，但不改善ST段壓低程度。法西地爾 (fasudil)為 Rho激酶抑制劑，可預防乙酰膽堿引起的心肌缺血。雷諾嗪(ranolazine) 抑制缺血心肌細胞晚期鈉電流，改善心肌松弛性和舒張期血流灌注，減輕心絞痛程度及運動誘發的心肌缺血[18]。新近的研究顯示，與安慰劑比較，雷諾嗪50～100 mg, 每日2次，使用2周，左心室心肌血流儲備改善，且這些有益作用在基礎CFR降低的患者更加明顯[19]?？挂钟魟┍奏?imipramine，50 mg/d)可有效地減少胸痛發作[16]。有研究顯示，絕經后女性應用激素替代療法可增加冠脈血流量，改善內皮依賴冠脈擴張，減少胸痛發作。丹參多酚酸鹽Ⅳ期臨床試驗包括2 076例患者，與基線時相比，治療2周后每周心絞痛發作次數和Ⅲ/Ⅳ級心絞痛發作減少，心電圖缺血改善58.2%，減量或停用硝酸甘油增加81.2%,提示中藥治療對CMVA有一定的作用。

5 結語

以往認為, 盡管許多CMVA患者有胸痛，需要藥物治療，但其長期生存率明顯高于冠脈明顯狹窄者[20]。然而，Jespersen等[8]發現, 穩定型心絞痛但冠脈造影正?；驈浡圆∽円鹦募∪毖颊叩念A后不佳。無冠脈病變但無創性評估發現CFR<2的患者3年內發生主要心血管事件和全因死亡較微血管功能正常者增高2倍。

CMVA的預防十分重要，由于患者對胸痛常產生焦慮、恐懼，因此耐心向患者解釋病情，有助于緩解癥狀。改善生活方式、控制危險因素、適度的體力活動也是預防CMVA的有效措施。血管緊張素轉換酶抑制劑和他汀類藥物能有效改善血管內皮功能。我們以往的研究證明，糖尿病患者長期血糖控制是防止血管損傷的重要基礎，有效的戒煙、控制高血壓和高血脂，將有助于防止微血管功能損傷的發展。CMVA的精準防治是當前心血管領域的研究熱點[21]。

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(收稿：2016-07-01 修回：2016-07-15)

(本文編輯：丁媛媛)

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200025 上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院心臟科

沈衛峰，Email: rjshenweifeng@126.com

10.3969/j.issn.1673-6583.2016.05.001