心房顫動與代謝重構研究進展

陶 源 劉廣忠 李為民

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心房顫動與代謝重構研究進展

陶 源 劉廣忠 李為民

心房顫動(房顫)的病理生理機制與能量代謝密切相關。房顫時心肌組織脂代謝減弱，脂質沉積，而葡萄糖利用度尚未上調，糖原聚集增多，能量代謝失衡。能量代謝失衡促進了心房電重構及結構重構，通過一系列信號通路促進房顫進展，造成惡性循環。該文主要介紹與房顫相關的代謝重構研究進展。

心房顫動；糖代謝；脂代謝；代謝重構

在空腹狀態下，心臟能量的70%來源于脂肪酸β氧化，而葡萄糖氧化產生的能量僅占心臟能量的10%～30%，其余能量來自乳酸、酮體和氨基酸代謝。為保持足夠的三磷酸腺苷(ATP)供應，心臟表現出“雜食性”，根據新陳代謝需要、氧供應和底物的可用性，調整并利用各種可獲得的底物作為能量來源。這種適應性對維持心臟正常功能十分重要[1]。Bilsen等[2]提出了心臟能量代謝重構的概念，包括高能磷酸鹽代謝改變、線粒體功能紊亂和底物利用轉變。

心房顫動(房顫)的病理生理機制與能量代謝密切相關[3-5]。在房顫動物模型及房顫患者的心房組織中可發現心房肌細胞能量代謝失調。能量代謝失調的機制與腺嘌呤核苷酸減少、高能磷酸鹽減少、能量代謝相關的酶活性減低、線粒體氧化調節改變有關[4,6]。房顫時能量代謝失衡促進了心房肌電重構及結構重構，通過一系列信號通路促進房顫進展，造成惡性循環[7]。

1 房顫與脂代謝

1.1 脂質沉積

心肌細胞膜上表達的脂肪酸轉位酶(FAT/CD36)承擔50%以上的脂肪酸攝取[1]。不規則起搏乳鼠心肌細胞可導致細胞內鈣離子濃度增加，鈣調蛋白依賴蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)和腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)表達增加，二者磷酸化激活后調節下游脂代謝通路，使心肌細胞膜表面FAT/CD36表達增加，導致脂肪酸攝取增加，細胞內脂質沉積。在自發性房顫轉基因小鼠中也可觀察到類似的代謝改變。與竇性心律患者相比，房顫患者左房組織中磷酸化CaMKⅡ的表達增高，AMPK活性增強，FAT/CD36膜轉位增加[8]。其機制可能與房顫時負荷增加、單磷酸腺苷(AMP)/ATP及二磷酸腺苷(ADP)/ATP比例增加及舒張期鈣離子水平增加有關[9-10]。AMPK有“能量感受器”的作用，是調節應激相關代謝通路的關鍵酶，在細胞ATP耗竭、AMP含量增加或肌酐/磷酸肌酸比例增高等代謝應激狀態下活化[11]。心肌中AMPK活性較強，在調節脂肪酸β氧化、葡萄糖攝取及糖酵解代謝通路中起重要作用。房顫時AMPK可被AMP、CaMKⅡ或直接鈣離子依賴通路激活[12]，調節下游FAT/CD36表達，影響心肌脂代謝。

過氧化物酶體增殖物激活受體α(PPARα)及過氧化物酶體增殖活化受體共激活因子1α(PGC-1α)是心臟代謝重構的核心調節因子。PGC-1α在生理(運動負荷)或病理(饑餓、糖尿病)情況下表達上調并激活，導致細胞表型顯著變化，線粒體生物合成、脂肪酸β氧化、氧化磷酸化增加；當PGC-1α表達下調時(如胎兒心臟、心肌肥厚、心力衰竭)，脂肪酸β氧化和線粒體生物合成減少[1]。PPARα過表達可導致心肌細胞脂肪酸攝取、β氧化和脂質負荷顯著增加，相關酶表達增加；缺乏PPARα的小鼠表現出心臟脂肪酸氧化率降低而葡萄糖氧化率增高，導致脂代謝積累產生毒性[13]。在房顫兔模型中，心房肌細胞FAT/CD36、PPARα和PGC-1α的mRNA和蛋白表達水平均明顯降低。PPARα/PGC-1α信號通路還可調節肉堿棕櫚酰轉移酶-1(CPT-1)的表達。CPT-1是脂肪酸代謝的限速酶[1]，可催化長鏈脂酰輔酶A轉化為長鏈酯酰肉堿，隨后被轉運至線粒體內。CPT-1在房顫兔模型的心房中表達下調，可能參與脂肪代謝導致的心肌細胞內脂質小滴聚集[14]。

房顫兔模型早期心房肌細胞的ATP水平有降低趨勢，但變化不明顯，油紅O染色顯示左房組織中存在脂質小滴沉積。在房顫早期，心功能尚未下降，雖然脂肪酸氧化減少，但心臟依然能提供足量的ATP，代謝底物仍依賴脂肪酸。脂肪酸氧化可產生較多的ATP，但與葡萄糖氧化相比，會消耗更多的氧，心臟產生能量的效率相對較低[14]，為了彌補高代謝狀態及節省耗氧量，房顫早期脂肪酸氧化可能減少。

1.2 三酰甘油及脂肪分化相關蛋白(ADRP)增加

ADRP是細胞質脂質沉積的敏感指標。Lenski等[8]研究發現，ADRP在房顫患者的左房表達增加，而在不規則起搏的心肌細胞模型中ADRP表達無明顯變化。因此推測房顫患者ADRP的表達增加是脂質沉積的結果。研究發現，新發房顫患者血清三酰甘油及糖化終產物水平增加；低密度脂蛋白(LDL)顆粒更小，過氧化物水平更高且對氧化反應的敏感性增高；高密度脂蛋白(HDL)相關對氧磷酶的抗氧化能力下降，載脂蛋白A-Ⅰ(apoA-Ⅰ)表達減少[15]。

研究顯示，血漿游離脂肪酸(FFA)可通過蛋白載體調節通路或被動擴散進入心肌細胞。脂代謝紊亂導致血漿FFA水平增高，使心肌耗氧量增加并造成心臟脂毒性[16]。循環中FFA水平增高對心臟脂肪酸攝取率和β氧化率有重要影響?？焖僮蠓科鸩耐媚Ｐ脱獫{FFA水平增高，而組織FFA水平明顯降低。當脂肪酸供應超過心肌細胞氧化能力時，脂肪酸被轉化為三酰甘油、磷脂等可造成脂毒性的脂質成分[8]。

2 房顫與糖代謝

2.1 糖原沉積

房顫時心房肌細胞不規則收縮，能量需求增加。在正常情況下心臟更依賴脂肪酸代謝，但在需要大量供能的情況下，若心臟沒有能力上調葡萄糖代謝，就會導致能量失衡、收縮功能失調等病理狀態。Lenski等[8]研究發現，乳鼠心肌細胞葡萄糖攝取減少，在自發性房顫的轉基因小鼠模型中也可觀察到類似現象。與竇性心律者相比，房顫患者左房心肌組織中糖原含量增加。Liu等[14]發現，快速左房起搏兔模型的左房組織中糖原聚集明顯，在心功能未見明顯改變的情況下，上述代謝改變已經出現。

2.2 糖代謝重構相關機制

心肌細胞攝取葡萄糖主要由葡萄糖轉運體(GLUT)-1和GLUT-4介導。研究表明，GLUT-1調節心臟葡萄糖基礎攝入，在細胞膜上表達相對穩定，GLUT-4則是心肌細胞葡萄糖攝入的調節組件[8]。在心臟能量需求增加時，心肌收縮導致GLUT-4轉運至肌纖維膜，促進心肌細胞葡萄糖攝取。細胞膜上的突觸相關蛋白-23(SNAP-23)對于GLUT-4胞質膜移位是必需的[17]。不規則起搏細胞的GLUT-1表達水平無變化，而細胞膜上SNAP-23表達下降，GLUT-4由細胞質向細胞膜移位減少。與竇性心律者相比，房顫患者的左房組織中GLUT-4表達水平增加，而GLUT-4膜移位減少，與不規律起搏心肌細胞變化一致，提示GLUT-4在總表達量和膜轉運之間比例失調。

3 代謝相關的房顫藥物治療

3.1 提供代謝底物或調整底物利用

給予房顫引起的慢性心力衰竭患者冠狀動脈內注射代謝底物丙酮酸，可增加心輸出量，減少肺毛細血管楔壓。D-核糖可通過磷酸戊糖代謝途徑進入胞漿。給予心力衰竭患者D-核糖，可改善臨床癥狀。在三羧酸循環中，延胡索酸水化酶催化延胡索酸轉化為草酰乙酸。延胡索酸可強力激活氧化還原敏感性轉錄因子核呼吸因子2，同時上調抗氧化酶的基因表達，從而起到保護心肌細胞的作用[18]。

3.2 激活丙酮酸脫氫酶

在大鼠心力衰竭模型中，二氯乙酸鹽通過減少氧化應激，激活磷酸戊糖途徑，促進葡萄糖氧化分解，增加心搏量和射血分數，改善心臟功能[19]。

3.3 CPT-1抑制劑

羥苯甘氨酸是一種不可逆的CPT-1抑制劑，有抗心肌缺血的作用，可延緩快速起搏致心力衰竭犬模型的病情進展。但羥苯甘氨酸可引起動物模型心肌肥厚，若長時間高劑量給予該藥物，可導致腎臟、肝臟和心肌細胞脂質沉積[18]。依托莫司是一種口服降糖藥，也是不可逆的CPT-1抑制劑。研究顯示，依托莫司可改善左室射血分數和運動血流動力學，但有部分患者出現肝臟轉氨酶明顯升高[18]。

3.4 部分脂肪酸β氧化抑制劑

在大鼠離體心臟中，曲美他嗪可抑制β氧化酶長鏈3-酮脂酰輔酶A硫解酶，減少脂肪酸攝取，增加丙酮酸脫氫酶激活介導的葡萄糖氧化。在心力衰竭兔模型中，曲美他嗪可使線粒體復合體Ⅱ的電子漏(活性氧生成位點)減少，復合體Ⅰ的活性增加，從而使心力衰竭時線粒體的氧化還原反應及線粒體膜電位恢復平衡[20]。對擴張型心肌病患者的正電子發射斷層掃描顯示，曲美他嗪對心臟從血液攝取脂肪酸基本無明顯影響，但可減少心肌細胞內儲存的脂肪酸的利用[21]。薈萃分析結果顯示，曲美他嗪可改善心力衰竭患者的心功能分級及左室射血分數，降低患者因心力衰竭再入院率[22-23]。

3.5 改善氧化呼吸鏈功能

在氧化呼吸鏈中，輔酶Q10作為載體，可將電子由復合體Ⅰ轉移至復合體Ⅲ。除了在能量轉運方面發揮作用，輔酶Q10同時有抗氧化的作用。在心力衰竭時，血漿和心肌組織輔酶Q10水平降低。在針對420例紐約心功能分級為Ⅲ級和Ⅳ級的患者的安慰劑對照研究顯示，輔酶Q10可降低2年主要心血管事件的發生率，還可改善心功能分級，降低心力衰竭再住院率及心源性死亡率[24]。

4 結語

房顫時心肌細胞能量代謝失調。在房顫初期心功能未見明顯異常的情況下，代謝重構方面的改變已經出現，發生心肌細胞脂質沉積及葡萄糖攝取減少，心肌組織對葡萄糖的利用減少。在房顫能量代謝失調早期進行阻斷和糾正，可抑制脂肪酸代謝、增加糖類氧化，從而減少ATP生成的耗氧量，提高代謝效率，可能成為房顫治療的新靶點[25]。

[1] Lopaschuk GD, Ussher JR, Folmes CD, et al. Myocardial fatty acid metabolism in health and disease[J]. Physiol Rev, 2010, 90(1):207-258.

[2] van Bilsen M, Smeets PJ, Gilde AJ, et al. Metabolic remodelling of the failing heart: the cardiac burn-out syndrome? [J]. Cardiovasc Res, 2004, 61(2):218-226.

[3] Nguyen TN, Hilmer SN, Cumming RG. Review of epidemiology and management of atrial fibrillation in developing countries[J]. Int J Cardiol, 2013, 167(6):2412-2420.

[4] Tu T, Zhou S, Liu Z, et al. Quantitative proteomics of changes in energy metabolism-related proteins in atrial tissue from valvular disease patients with permanent atrial fibrillation[J]. Circ J, 2014, 78(4):993-1001.

[5] 徐敏軍，張 鋒，孫寶貴. 心房顫動的遠程監測進展[J].國際心血管病雜志, 2013,40(6): 354-355.

[6] Sun DM, Yuan X, Wei H, et al. Impaired myocardium energetics associated with the risk for new-onset atrial fibrillation after isolated coronary artery bypass graft surgery[J]. Coron Artery Dis, 2014, 25(3):224-229.

[7] Barth AS, Tomaselli GF. Cardiac metabolism and arrhythmias[J]. Circ Arrhythm Electrophysiol, 2009, 2(3):327-335.

[8] Lenski M, Schleider G, Kohlhaas M, et al. Arrhythmia causes lipid accumulation and reduced glucose uptake[J]. Basic Res Cardiol, 2015,110(4):40.

[9] De Souza AI, Cardin S, Wait R, et al. Proteomic and metabolomic analysis of atrial profibrillatory remodelling in congestive heart failure[J]. J Mol Cell Cardiol, 2010, 49(5): 851-863.

[10] Neef S, Dybkova N, Sossalla S, et al. CaMKII-dependent diastolic SR Ca2+leak and elevated diastolic Ca2+levels in right atrial myocardium of patients with atrial fibrillation[J]. Circ Res, 2010, 106(6):1134-1144.

[11] Arad M, Seidman CE, Seidman JG. AMP-activated protein kinase in the heart: role during health and disease[J]. Circ Res, 2007, 100(4):474-488.

[12] Raney MA, Turcotte LP. Evidence for the involvement of CaMKII and AMPK in Ca2+-dependent signaling pathways regulating FA uptake and oxidation in contracting rodent muscle[J]. J Appl Physiol, 2008, 104(5):1366-1373.

[13] Madrazo JA, Kelly DP. The PPAR trio: regulators of myocardial energy metabolism in health and disease[J]. J Mol Cell Cardiol, 2008, 44(6):968-975.

[14] Liu Y, Geng J, Liu Y, et al. β3-adrenoceptor mediates metabolic protein remodeling in a rabbit model of tachypacing-induced atrial fibrillation[J]. Cell Physiol Biochem， 2013, 32(6) : 1631-1642.

[15] Kim SM, Kim JM, Shin DG, et al. Relation of atrial fibrillation (AF) and change of lipoproteins:Male patients with AF exhibited severe pro-inflammatory and pro-atherogenic properties in lipoproteins[J]. Clin Biochem, 2014, 47(10-11):869- 875.

[16] Stanley WC, Recchia FA, Lopaschuk GD. Myocardial substrate metabolism in the normal and failing heart[J]. Physiol Rev, 2005, 85(3):1093-1129.

[17] Rezaei Farimani A, Saidijam M, Goodarzi MT, et al. Effect of resveratrol supplementation on the SNARE proteins expression in adipose tissue of stroptozotocin-nicotinamide induced type 2 diabetic rats[J]. Iran J Med Sci, 2015, 40(3):248-255.

[18] Singh S, Schwarz K, Horowitz J, et al. Cardiac energetic impairment in heart disease and the potential role of metabolic modulators: a review for clinicians[J]. Circ Cardiovasc Genet, 2014, 7(5):720-728.

[19] Kato T, Niizuma S, Inuzuka Y, et al. Analysis of metabolic remodeling in compensated left ventricular hypertrophy and heart failure[J]. Circ Heart Fail, 2010, 3(3):420-430.

[20] Dedkova EN, Seidlmaayer LK, Blatter LA. Mitochondria-mediated cardioprotection by trimetazidine in rabbit heart failure[J]. J Mol Cell Cardiol, 2013, 59:41-54.

[21] Tuunanen H, Engblom E, Naum A, et al. Trimetazidine, a metabolic modulator, has cardiac and extracardiac benefits in idiopathic dilated cardiomyopathy[J]. Circulation,2008,118(12):1250-1258.

[22] Zhang L, Lu Y, Jiang H, et al. Additional use of trimetazidine in patients with chronic heart failure: a meta-analysis[J]. J Am Coll Cardiol, 2012, 59(10):913-922.

[23] Gao D, Ning N, Niu X, et al. Trimetazidine: a meta-analysis of randomised controlled trials in heart failure[J]. Heart, 2011, 97(4):278-286.

[24] Mortensen SA, Rosenfeldt F, Kumar A, et al. The effect of coenzyme Q10 on morbidity and mortality in chronic heart failure. results from the Q-Symbio study[J]. JACC Heart Fail, 2014, 2(6):641-649.

[25] 陳 晨，金惠根.慢性心力衰竭治療進展[J].國際心血管病雜志，2015,42(4):231-234.

(收稿：2016-01-22 修回 ：2016-06-07)

(本文編輯：丁媛媛)

國家自然科學基金(81270252)

150001 哈爾濱醫科大學附屬第一醫院心內科

李為民，Email：liweimin_2009@163.com

10.3969/j.issn.1673-6583.2016.05.003