冠狀動脈側支循環評估及臨床意義

李雪奇 曹 蘅

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冠狀動脈側支循環評估及臨床意義

李雪奇 曹 蘅

冠狀動脈側支循環是先天存在于冠狀動脈之間相互連接形成的血管網絡。精確的側支循環評估需要采用侵入性方法，目前壓力性側支血流指數檢測是金標準。在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者中，功能良好的冠狀動脈側支循環與減小梗死面積、減輕左室功能障礙和減少心血管事件等改善患者生存率的因素獨立相關。

冠狀動脈側支循環; 心肌缺血; 冠狀動脈造影；側支血流指數

冠狀動脈側支循環(coronary collateral circulation， CCC)是冠狀動脈之間交叉連接形成的吻合通道，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)患者也存在CCC[1]。良好的CCC可以保護冠心病患者的心肌功能，降低死亡率[2]。

1 CCC的評估

準確評估CCC需要區分正常前向血流和側支血流。在沒有冠狀動脈狹窄的情況下，除了后天形成的側支血流，通過先天側支血管的血流基本上無法測出；在非閉塞性病變中，無法區分正常前向血流與側支血管血流。因此，(短暫的)冠狀動脈閉塞是必需的。侵入性技術即導管插入術，可評估先天性和重構的側支循環。對CCC緩解心肌缺血的功能可采用不同方式進行評估。心肌血流分布和數量異常是心肌缺血最早的病理生理改變[3]。足夠的側支循環可在缺血反應后期預防應激性異常事件發生[4]。 灌注的輕度減少(臨界值)即可首先導致心臟舒張功能減弱，收縮功能下降，出現心電圖改變，導致心絞痛癥狀。

常用的描述冠狀動脈解剖的成像技術對于側支循環只能進行非常有限的結構評估，大多數的側支血管低于其空間分辨率而不能被檢測到。

1.1 非侵入性評估

近年來，混合成像技術的分辨率和靈敏度不斷提高，使非侵入性診斷成為可能。心肌聲學造影(myocardial contrast echocardiography，MCE)、正電子發射斷層顯像術(positron emission tomography，PET)、單光子發射計算體層攝影(single-photon emission computed tomography，SPECT)、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI) 、心臟電腦斷層掃描(cardiac computed tomography，C-CT)可以評估心肌灌注和室壁運動功能。

在這些非侵入性影像診斷系統中， MRI在血管成像方面的應用最多[5]。與其他影像技術相比，MRI對小血管功能檢測具有更高的敏感度，能夠在不同時間和空間上顯示血管增生情況[6]。

核成像技術如PET和SPECT可使體內注射的放射性同位素的分布可視化和量化。常規臨床實踐中，13Nammonia和15O-water與PET聯合用于心肌灌注的檢測[7]。PET對于心肌血流變化的可視化和量化具有較高的敏感度和適中的特異性[8]。

一些研究促血管生成的臨床試驗采用SPECT、PET或MRI評估心肌灌注情況，以量化刺激性藥物的治療效果，即分子影像學技術[9]。為了實現分子影像，可用放射性配體或者顯影劑標記具有特定親和力的分子。就MRI研究而言，需要較大的納米微粒附著于一個抗體片段或靶分子特異性親和力配體[10]。顯影劑分子的大小直接影響外滲能力 。

計算機斷層掃描冠狀動脈造影(computed tomography angiography，CTA)是診斷冠狀動脈疾病的非侵入性檢查方法。與侵入性方法相比，冠狀動脈CTA具有更好的可視性，精確度達74.5%，且并發癥更少[11]。研究表明，在檢測CCC方面，當Rentrop積分為2或3時，CTA與侵入性冠狀動脈造影具有相同的敏感性和特異性；當Rentrop積分為1時，冠狀動脈造影的敏感性優于CTA[12]。

1.2 侵入性評估

1.2.1 血管造影 血管造影是評估CCC使用最廣泛的侵入性方法，它對較小的側支血管具有良好的成像質量。

定性的血管造影方法包括Rentrop積分法和側支連接分級法(collateral connection grading，CC積分) 。血管造影由于受到分辨率的限制，在評估側支血管時難以檢出吻合血管。此外，血管造影只能評估結構性質，功能評估不精確。

Rentrop積分分級規則如下。0 級：不能觀察到任何側支循環通道的充盈；1 級：可見側支循環充盈病變血管的分支,但不能充盈心外膜下血管段；2 級：側支循環充盈部分心外膜下血管段；3 級：側支循環充盈整個心外膜下血管段。然而，Rentop積分亦有局限性：無法充分評估側支血管的保護作用，特別是新生的側支血管。對慢性完全性閉塞(chronic total occlusion，CTO)，Rentrop分級缺乏進一步的分層，側支血管基本都是Rentrop 3級。

CC積分用于評估CTO病變，其在非閉塞性狹窄病變中的適用性尚未確定。通過供血動脈和閉塞動脈之間有無連續連接評估側支循環。CC0：供血動脈和病變動脈之間無連續連接；CC1：持續的絲狀連接；CC2：連續的小分支樣連接。關于CC積分的臨床相關性，在非陳舊性Q波心肌梗死患者中，CC2級側支循環對局部室壁運動的保護作用最好。此外，CC積分與通過侵入性檢查確定的側支血流動力學參數密切相關。

除了造影評分之外，半定量的側支循環排空法依賴于球囊閉塞后的造影劑排空時間，其與側支循環功能有良好的相關性，并且可以精確評估側支循環的形成是否良好[13]。

1.2.2 功能評估 CCC由于檢測方法和研究樣本量的限制，其功能一直存在爭議。2012年的一項關于側支循環預后作用的meta分析納入6 529名參與者，結果發現冠心病患者的CCC具有保護作用，高度側支循環化的患者與低側支循環化的患者相比，死亡率下降36%[14]。在穩定性冠心病患者中，高度側支循環化可使死亡率降低>30%[15]。

與上述血管造影積分不同,功能評估是用連續的量表量化評估側支循環。在CTO病變中，除了非侵入性影像技術，僅在定量MCE操作時造成的短暫的冠狀動脈閉塞期間可以檢測到直接的心肌灌注[16]。

側支循環功能的侵入性定量評估依賴于對遠端冠狀動脈壓力或血流速度信號的檢測，且需要一種特殊的冠狀動脈導絲，在其頭端裝備一個壓力和(或)多普勒感應器，放置于相關冠狀動脈的遠端。治療性冠狀動脈血管成形術或診斷性低壓力球囊擴張期間正常前向血流短暫閉塞的短期和長期安全性已被證實[17]。造影指引導管測量的主動脈壓力、閉塞冠狀動脈遠端壓力(Poccl)以及中心靜脈壓(CVP)共同代入壓力方程，即可得出壓力性側支血流指數(collateral flow index，CFI)[18]。類似的，將閉塞冠狀動脈的遠端血流流速與正常前向血流恢復時的靜息流速比較，可得出速度性CFI。然而，多普勒信號易形成室壁運動偽影，常常無法采集到最佳信號。

與灌注影像和定量的MCE評估一樣，壓力性CFI在球囊擴張期間與心肌灌注密切相關。由于CFI的局限性，當超出左室充盈壓時，Poccl僅用跨壁壓來測量而不再用側支血管驅動壓，其適用于急性心肌梗死，但不適用于穩定性冠心病[19]。目前，壓力性CFI是側支評估的金標準。

在冠狀動脈(球囊)閉塞期間，若冠狀動脈內心電圖心肌缺血的表現不明顯，則提示存在良好的側支循環。壓力性CFI≥0.217可作為存在充分側支循環的臨界值[20]。側支循環血流供應如果超過正常前向血流的22%則足以防止靜息狀態下心肌缺血，在急性心肌梗死血運重建前的患者SPECT中證實了上述結論[21]。

2 CCC的臨床意義

2.1 冠狀動脈竊血

冠狀動脈閉塞時，遠端微血管阻力減少，以保持靜息心肌血流量不變。因此，在阻塞性冠狀動脈疾病中，微循環阻力的不均勻分布是冠狀動脈竊血形成的基礎。受累區域的血流儲備隨冠狀動脈狹窄程度加重而減少，在需求增加的關鍵時刻血流儲備耗盡，結果由正常前向和側支血管供應阻塞區域的血流增加到最大程度。在這種情況下，因為微血管阻力無法進一步減少，側支血流成為完全性壓力依賴。非缺血區微血管阻力的任何下降，都會降低驅動側支血流的壓力梯度。當側支血管流入量和側支血管網的血流量減少超出充血的臨界水平時，就會加重心肌缺血，結果充血時心肌區域的冠狀動脈血流量低于靜息水平，從而導致冠狀動脈竊血[22]。

實驗和臨床研究已經證明，冠狀動脈竊血是由非缺血區冠狀動脈狹窄和發育良好的側支血管促成的。冠狀動脈竊血在非阻塞性冠心病患者和CTO患者中的發生率分別是10%～20%和1/3～1/2。

2.2 經皮冠狀動脈介入術后側支血流的衰退和支架內再狹窄風險

經皮冠狀動脈介入治療(PCI)清除了狹窄冠狀動脈前向血流的阻力，通過側支血管網驅動有效側支血流的壓力梯度也同時減少。臨床研究表明，血流重建后，隨著時間的推移，側支血管功能逐漸退化[23]。此外，與非閉塞病變相比，閉塞病變血流重建后引起更明顯的側支循環功能減退[24]。非閉塞性病變，在第2個球囊擴張時(支架置入后立即施行)可發現側支循環充盈，而CTO患者則出現急性的側支循環萎陷[25]。在血流重建后數月內，無再閉塞患者的側支循環功能會進一步減退，尤其在隨后的6個月，僅4%的部分或完全閉塞患者存在充分的側支循環[26]，然而，在平均5個月后，有18%CTO患者存在充分的側支循環[25]。此外，10%的CTO患者在PCI后出現再閉塞；在隨訪中這些患者的側支循環功能與基線值相同。先前的研究發現[27]，發育良好的側支循環功能與再狹窄或者再閉塞具有相關性，特別是CTO患者PCI術后大量的側支血管競爭恢復的前向血流，導致類似動脈粥樣硬化過程的支架內再狹窄 。一項meta分析確定了側支循環對于支架內再狹窄的影響：良好的側支循環可以預測再狹窄，相關風險增加40%(95% Cl：1.09～1.80，P=0.009)[14]。

2.3 CCC的保護作用

側支循環既是冠心病嚴重性的標志，也是未來心血管事件的預測因子[28]。冠心病的嚴重程度干擾了CCC與缺血性心臟病患者不良預后之間的正相關性，因此，針對側支循環預后作用的研究須校正其對于研究結果的影響。冠心病長期生存率的主要決定因素是左室射血分數，而左室射血分數的保留與CCC有關。

急性心肌缺血的結局主要取決于心肌梗死的程度，心肌梗死程度隨著冠狀動脈閉塞時間和梗死面積的增加而增加，隨側支供應范圍的增加而減少。因此，在急性冠狀動脈綜合征中，良好的側支循環可使患者獲益。急性心肌梗死血流再灌注后左心室功能的恢復主要取決于側支循環供應的程度，且擁有充分側支循環的患者對再灌注時間的依賴更少[29]。此外，在急性心肌梗死患者中，不良側支循環與預示較高死亡率的心源性休克的早期發生相關[30]。關于致心律失常性心肌缺血的臨床研究表明，側支循環對于缺血誘發的長QT綜合征具有保護作用，而實驗室研究顯示側支循環可降低急性冠狀動脈閉塞時心室顫動的易感性[31]。

慢性缺血時,冬眠心肌和頓抑心肌可使左室功能進一步下降 。CTO病變時，完全正常的心室功能并不少見，這證明了CCC的保護作用[32]。此外，不論是急性還是慢性冠狀動脈閉塞期間，局部的左心室功能都與側支血流量直接相關。研究表明，CCC的保護作用主要在于減少梗死后心室擴張和室壁瘤形成[33]。

關于CCC對死亡率影響的大多數研究都依賴于血管造影的評估方法。一項納入12個血管造影研究的meta分析，研究對象由約6 500例穩定性冠心病或亞急性、急性心肌梗死患者組成。結果顯示，與側支循環不良組相比，側支循環良好組的死亡率降低36%[34]。另一項納入慢性穩定性冠心病且定量評估側支循環功能的前瞻性群組隨訪研究[平均隨訪期(7.3±4.3)年]也證明，功能良好的CCC可降低全因死亡率，尤其是心血管死亡率和主要不良心血管事件(MACE)顯著減少[28]。功能良好的CCC是全因死亡率的獨立預測因子。

總之，發育良好的CCC有助于減少冠心病患者的心肌梗死面積，改善左心室功能不全和死亡率。對不適宜血運重建的冠心病患者，通過治療而改善側支循環是有效的。

[1] Faber JE, Chilian WM, Deindl E, et al. A brief etymology of the collateral circulation[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2014,34(9):1854-1859.

[2] Ladwiniec A, Hoye A. The haemodynamic effects of collateral donation to a chronic total occlusion: Implications for patient management[J]. Int J Cardiol, 2015,198:159-166.

[3] Stoller M, Seiler C. Pathophysiology of coronary collaterals[J]. Curr Cardiol Rev, 2014,10(1):38-56.

[4] Zollner FG, Daab M, Sourbron SP, et al. An open source software for analysis of dynamic contrast enhanced magnetic resonance images: UMMPerfusion revisited[J]. BMC Med Imaging, 2016,16:7.

[5] Oostendorp M, Post MJ, Backes WH. Vessel growth and function: depiction with contrast-enhanced MR imaging[J]. Radiology, 2009,251(2):317-335.

[6] Haeck JC, Bol K, de Ridder CM, et al. Imaging heterogeneity of peptide delivery and binding in solid tumors using SPECT imaging and MRI[J]. EJNMMI Res, 2016,6(1):3.

[7] Schindler TH, Schelbert HR, Quercioli A, et al. Cardiac PET imaging for the detection and monitoring of coronary artery disease and microvascular health[J]. JACC Cardiovasc Imaging, 2010,3(6):623-640.

[8] von Scholten BJ, Hasbak P, Christensen TE, et al. Cardiac (82)Rb PET/CT for fast and non-invasive assessment of microvascular function and structure in asymptomatic patients with type 2 diabetes[J]. Diabetologia, 2016,59(2):371-378.

[9] Grundmann S, Piek JJ, Pasterkamp G, et al. Arteriogenesis: basic mechanisms and therapeutic stimulation[J]. Eur J Clin Invest, 2007,37(10):755-766.

[10] Wykrzykowska JJ, Henry TD, Lesser JR, et al. Imaging myocardial angiogenesis[J]. Nat Rev Cardiol, 2009,6(10):648-658.

[11] Sugaya T, Oyama-Manabe N, Yamaguchi T, et al. Visualization of collateral channels with coronary computed tomography angiography for the retrograde approach in percutaneous coronary intervention for chronic total occlusion[J]. J Cardiovasc Comput Tomogr, 2016,10(2):128-134.

[12] Kajiya T, Yamashita M, Otsuji H, et al. Assessment of coronary collateral artery by CT angiography in patients with ST-elevation acute myocardial infarction[J]. Int J Cardiol, 2014,176(3):1359-1361.

[13] Seiler C. Assessment and impact of the human coronary collateral circulation on myocardial ischemia and outcome.[J]. Circ Cardiovasc Interv, 2013,6(6):719-728.

[14] Meier P, Hemingway H, Lansky AJ, et al. The impact of the coronary collateral circulation on mortality: a meta-analysis[J]. Eur Heart J, 2012,33(5):614-621.

[15] Zimarino M, D'Andreamatteo M, Waksman R, et al. The dynamics of the coronary collateral circulation[J]. Nat Rev Cardiol, 2014,11(4):191-197.

[16] Kaul S. Assessment of Myocardial Collateral Blood Flow with Contrast Echocardiography[J]. Korean Circ J, 2015,45(5):351-356.

[17] Gloekler S, Traupe T, Meier P, et al. Safety of diagnostic balloon occlusion in normal coronary arteries[J]. Am J Cardiol, 2010,105(12):1716-1722.

[18] Traupe T, Gloekler S, de Marchi SF, et al. Assessment of the human coronary collateral circulation[J]. Circulation, 2010,122(12):1210-1220.

[19] de Marchi SF, Oswald P, Windecker S, et al. Reciprocal relationship between left ventricular filling pressure and the recruitable human coronary collateral circulation[J]. Eur Heart J, 2005,26(6):558-566.

[20] de Marchi SF, Streuli S, Haefeli P, et al. Determinants of prognostically relevant intracoronary electrocardiogram ST-segment shift during coronary balloon occlusion[J]. Am J Cardiol, 2012,110(9):1234-1239.

[21] Christian TF, Berger PB, O'Connor MK, et al. Threshold values for preserved viability with a noninvasive measurement of collateral blood flow during acute myocardial infarction treated by direct coronary angioplasty[J]. Circulation, 1999,100(24):2392-2395.

[22] Werner GS. The role of coronary collaterals in chronic total occlusions[J]. Curr Cardiol Rev, 2014,10(1):57-64.

[23] Stoller M, Seiler C. Salient features of the coronary collateral circulation and its clinical relevance[J]. Swiss Med Wkly, 2015,145:w14154.

[24] Ichijo M, Iwasawa E, Numasawa Y, et al. Significance of development and reversion of collaterals on MRI in early neurologic improvement and long-term functional outcome after intravenous thrombolysis for ischemic stroke[J]. AJNR Am J Neuroradiol, 2015,36(10):1839-1845.

[25] Werner GS, Emig U, Mutschke O, et al. Regression of collateral function after recanalization of chronic total coronary occlusions: a serial assessment by intracoronary pressure and Doppler recordings[J]. Circulation, 2003,108(23):2877-2882.

[26] Perera D, Kanaganayagam GS, Saha M, et al. Coronary collaterals remain recruitable after percutaneous intervention[J]. Circulation, 2007,115(15):2015-2021.

[27] Jensen LO, Thayssen P, Lassen JF, et al. Recruitable collateral blood flow index predicts coronary instent restenosis after percutaneous coronary intervention[J]. Eur Heart J, 2007,28(15):1820-1826.

[28] Seiler C, Engler R, Berner L, et al. Prognostic relevance of coronary collateral function: confounded or causal relationship? [J]. Heart, 2013,99(19):1408-1414.

[29] Lee CW, Park SW, Cho GY, et al. Pressure-derived fractional collateral blood flow: a primary determinant of left ventricular recovery after reperfused acute myocardial infarction[J]. J Am Coll Cardiol, 2000,35(4):949-955.

[30] Waldecker B, Waas W, Haberbosch W, et al. Prevalence and significance of coronary collateral circulation in patients with acute myocardial infarct[J]. Z Kardiol, 2002,91(3):243-248.

[31] Meier P, Gloekler S, de Marchi SF, et al. An indicator of sudden cardiac death during brief coronary occlusion: electrocardiogram QT time and the role of collaterals[J]. Eur Heart J, 2010,31(10):1197-1204.

[32] Werner GS, Ferrari M, Betge S, et al. Collateral function in chronic total coronary occlusions is related to regional myocardial function and duration of occlusion[J]. Circulation, 2001,104(23):2784-2790.[33] Habib GB, Heibig J, Forman SA, et al. Influence of coronary collateral vessels on myocardial infarct size in humans. Results of phase I thrombolysis in myocardial infarction (TIMI) trial. The TIMI Investigators[J]. Circulation, 1991,83(3):739-746.

[34] Meier P, Hemingway H, Lansky AJ, et al. The impact of the coronary collateral circulation on mortality: a meta-analysis[J]. Eur Heart J, 2012,33(5):614-621.

(收稿：2016-03-14 修回：2016-05-12)

(本文編輯：丁媛媛)

安徽高校省級自然科學研究項目(重點)(KJ2011A263)

241000 蕪湖，皖南醫學院研究生院

曹 蘅，Email: yjscaoheng@163.com

10.3969/j.issn.1673-6583.2016.05.002