孤獨癥譜系障礙的研究進展

祁夢　汪萌芽

【摘 要】本文以《精神疾病診斷與統計手冊》為基礎，對孤獨癥譜系障礙的診斷起源、病因和治療3個方面進行綜述。未來孤獨癥譜系障礙的研究仍任重而道遠，明確孤獨癥譜系障礙的病因，完善診斷康復服務體系刻不容緩。

【關鍵詞】孤獨癥；ASD；譜系障礙

【Abstract】This paper to The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders as the foundation， the origins of diagnosis of autism spectrum disorders， etiology and treatment of three aspects were reviewed. Future autism spectrum disorders research still allow to weigh and the responsibilities， clear the etiology of autism spectrum disorders， good diagnosis rehabilitation service system without delay.

【Key words】Autism； ASD； Spectrum disorder

0 引言

孤獨癥譜系障礙（autism spectrum disorder，ASD）作為一種由遺傳因素和不明環境因素共同作用所導致的病因不明的腦發育異常疾病，已被公認為是一種起病于兒童童年早期的廣泛性神經發育障礙。據統計報道數據顯示，孤獨癥譜系障礙的發病群體多見于男性兒童，男女比例高達4∶1[1]，其軀體癥狀主要表現為社會交往方面的缺陷、語言交流方面的障礙和重復刻板的行為等。據最新的流行病學調查數據結果顯示，全世界孤獨癥譜系障礙的患病率已達到0.6%[2]，并呈現逐年遞增的趨勢。僅2011年，英國孤獨癥兒童的患病率就高達1.6%[3]。

1 ASD的診斷起源

早在1943年，美國的精神科醫生Leo Kenner教授首次提出并確定了“自閉癥”這一概念，“自閉癥”和“孤獨癥”的譯名為Autism，源自于希臘語中“Auter”（自我）一詞。Kenner教授在《Autistic disturbances of affective contact》中首次指出11名兒童是帶著和他人產生先天不足的情感連結而來到世界上的。這11名兒童的主要表現為言語發育遲緩，性格孤立，行動簡單重復，能力缺失，存在同一性的強迫性要求，行為孤獨并難以發展正常的人際交往關系。由此Kenner教授將之命名為“早發性嬰兒孤獨癥（early infantile autism）”。此后，其他國家的學者也相繼對類似的病例進行了研究并報道，使用了如“童年精神分裂癥”、 “共生性精神病”、“童年精神病”及“嬰兒精神病”等多個診斷名稱。1968年，英國發展心理學家Rutter在Kenner描述的基礎上加以總結并修正，提出符合孤獨癥患兒的四項基本特征：（1）起病早；（2）言語損傷；（3）行為怪異；（4）缺乏社交。

1977年，WHO在ICD-9首次引用了“童年期特有的精神病—嬰兒孤獨癥”這一診斷概念。1980 年， DSM-Ⅲ[4]又提出將屬于童年期特有的精神病—嬰兒孤獨癥歸為“廣泛性發育障礙（pervasive developmental disorder）”。由此可以得知，ASD作為發育障礙性疾病首次得到正式認可。1987年，DSM-Ⅲ-R進一步用“孤獨癥”取代“嬰兒孤獨癥”， 在此基礎上提出了16條具體的標準，并將其歸為“未分類的廣泛性發育障礙”（PDD-NOS）。1992年，ICD-10又在此基礎上提出了屬于廣泛性發育障礙類別的“童年孤獨癥（childhood autism）”。該診斷包涵兒童孤獨性障礙、嬰兒孤獨癥、嬰幼兒精神病及 Kenner氏綜合征四個診斷概念。1994年修訂的DSM-Ⅳ[5]及2000年的DSM-Ⅳ-TR[6]則進一步細化廣泛性發育障礙（pervasive developmental disorder）這一診斷定義。并在數量擴充到了5個亞類。2013年，DSM-V[7]取消“廣泛性發育障礙”這一定義，將孤獨癥譜系障礙歸屬于神經發育障礙的范疇，并強調必須發生在早期發育階段。DSM-V把孤獨癥譜系障礙作為單一分類進行概念定義，將對ASD的診斷和治療產生深遠影響。

2 ASD的病因

2.1 生物學因素

國內外學者研究發現，遺傳因素導致ASD產生的重要原因之一。有關研究顯示，在雙生子中，同卵雙胞胎患病率（60%～80%）要比異卵雙胞胎（3%～10%）高出8倍[8]。通過對孤獨癥譜系障礙家族聚集性的研究顯示發現，孤獨癥同胞的患病率（5%～10%）[9]也比正常群體高出許多。由此可知，孤獨癥譜系障礙存在很高的遺傳性。

細胞遺傳學研究發現，幾乎每條染色體上都有和孤獨癥譜系障礙有關的基因片段，如CDKL、CHD85、FOXP1、MBD5、ZNF507、TCF4、ZNF804A、PDE1OA、GRIN2B以及ANK3基因等，數量多達100多個[10]。此外，通過對小鼠模型的試驗結果顯示，7q31—32易感基因座1上的CADPS2基因的缺失可能是造成孤獨癥譜系障礙小鼠模型的易感性發生的原因之一[11]。同時還有研究數據顯示，SLA25A12基因的多態性與孤獨癥患兒也存在一定的關聯性。催產素受體（OXTR）基因在中樞神經系統的調控中與社會認知功能有著密切的關系，它具有提高積極評估的準確性，減少對于負性社交信息的選擇性注意分配以及增強對社交情感信息的記憶等功能[12]。2008年，Weiss等在全基因組拷貝數變異（CNV）的研究中，發現染色體16pl1.2區間約500 kb的新發拷貝數缺失和重復也與孤獨癥譜系障礙的易感性有關。這些基因在神經生物學中發揮的作用可能就是引起孤獨癥譜系障礙的發病原因之一[13]。

2.2 母體孕期因素

大量資料研究顯示，母體孕期藥物感染、重金屬中毒等都與ASD的患病有關[14]。利物浦和曼徹斯特發育小組[15]對于母體孕期如果長期接觸丙戊酸鈉藥物所生育的約600名患兒進行長期的隨訪發現，孕期暴露于丙戊酸鈉的母體生育的兒童患孤獨癥的概率是正常人的七倍。此外，母親孕期疾病史；助產技術；新生兒低體重早產；抗分娩藥物；新生兒因為缺氧、黃疸等外界因素也可能引發孤獨癥譜系障礙疾病的產生。母體孕期缺乏葉酸和維生素D等或者長期處于高壓緊張的狀態也可能與ASD有關。另外，母體自身長期暴露在二手煙環境或者孕期吸煙也可引起胎兒在發育過程中腦部缺氧，從而引起大腦發育障礙[16]。

2.3 其他因素

關于孤獨癥譜系障礙患兒的病因研究至今尚未清楚。有學者通過大量研究表示，因社會心理因素及其父母教養方式不當等也會引起幼兒孤獨癥譜系障礙的產生。馬居飛等[17]對79例孤獨癥譜系障礙兒童父母性格特征和家庭環境的病例對照研究發現，孤獨癥譜系障礙患兒的父母性格以及其家庭環境與其孤獨癥譜系障礙的發病有著一定的關系。父母的家庭教養方式由于收到父母親的性格及其受教育程度等影響，在親子互動和撫養過程中，因為父母親的情感淡漠、對兒童的教育方式方法不得當或者居住環境惡劣等原因，導致兒童對外界的環境產生恐慌畏懼的心理，甚至產生退縮或者敵對的情緒，從而導致ASD的產生。此外，還有研究顯示，孤獨癥譜系障礙患兒機體存在過敏現象以及不良的胃腸道功能紊亂癥狀[18]，這可能與患兒機體自身某些金屬元素如鐵、鈣等代謝功能障礙等有關。

3 ASD的治療

3.1 藥物治療

3.1.1 利培酮

利培酮（risperidone，商品名為維思通）為苯丙異惡唑類衍生物，屬于選擇性單胺能拮抗劑，與5-羥色胺2A受體（5-HT2A）和多巴胺D2受體有著較高的親和力，能與α1-腎上腺素受體結合，但不能與膽堿能受體結合。是繼氯氮平之后開發出的第一個非典型抗精神病藥。1997年在中國上市后主要用于精神分裂癥的治療，療效穩定，安全性高[19]。2006年利培酮被美國食品及藥品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準應用于5-16歲孤獨癥患兒的攻擊、自傷行為以及易怒情緒等癥狀，也是第一個被用于治療孤獨癥譜系障礙患兒的新型抗精神病性藥物[20]。

陳德昌[21]通過對1例用維思通治療孤獨癥患兒的臨床療效進行研究；郭蘭婷[22]也通過對8例4～10歲孤獨癥患兒進行開放式的治療研究；郭海燕等[23]對50例5～14歲孤獨癥患兒進行了利培酮口服液治療的療效分析研究；以及焦云等[24]對11例孤獨癥患兒使用利培酮治療進行了研究；謝琴等[25]對32例4～12歲的孤獨癥患兒進行了為期12周利培酮治療的療效及安全性進行了研究。通過以上國內的研究治療結果可以證明利培酮在治療孤獨癥的過程中起效快、療效好，其中，對治療孤獨癥譜系障礙患兒否攻擊和自傷行為、部分精神病性癥狀以及睡眠障礙的效果較好，起到顯著的改善作用，并對患兒的易怒、多動以及注意力不集中等癥狀也有部分效果。孤獨癥譜系障礙患兒在服用利培酮后個別可能會產生輕微的藥物副作用，包括藥物使用初期出現的不良反應，部分孤獨癥譜系障礙患兒會出現少量體質量變化及尿潴留癥狀，但隨著藥物使用劑量穩定后，副作用均可逐漸消失。

3.1.2 阿立哌唑

阿立哌唑作為第三代非典型性抗精神病性藥物，是多巴胺D2受體和5-HT1A受體的部分激動劑以及5-HT2A受體的拮抗劑，具有獨特的受體結合特性，于2009年被美國FDA批準主要應用于治療6～17歲孤獨癥譜系障礙患兒的易怒癥狀。2007年，舒暢等[26]對26名孤獨癥患兒使用阿立哌唑主要治療其攻擊行為的研究；2013年，謝琴等[27]對35例孤獨癥患兒使用阿立哌唑治療的療效及其安全性進行臨床研究。通過以上研究發現，孤獨癥譜系障礙患兒在用藥兩周后出現改善情況，四周后改善結果與之前相比有明顯改善，尤其對治療孤獨癥譜系障礙患兒的沖動、攻擊行為等有著良好的改善作用，且患兒在服藥后產生的副作用較少，少部分患兒會出現嗜睡、嘔吐等不適反應，但隨著用藥穩定后均以緩解，這可能與患兒的個體差異有關。

3.1.3 布美他尼

布美他尼作為臨床上廣泛使用髓袢利尿藥物，目前主要被用于如心源性水腫、腎性水腫、肝硬化腹水等水腫性疾病。近年來也有研究表明，通過布美他尼的治療，可以有效的降低孤獨癥大鼠模型血清GABA（γ-氨基丁酸）及其5—HT的水平，對孤獨癥的相關癥狀有著明顯的改善作用[28]。Lemonnier等[29]對5例孤獨癥患兒通過為期三個月的口服布美他尼的方法治療研究發現，治療后ASD患兒的主要指標均出現了改善的跡象，而且患兒的年齡越小服用布美他尼后的效果越明顯。隨后，國內的研究[30]也進一步證實了布美他尼可改善孤獨癥患兒的相關癥狀，并且沒有出現明顯的副作用。

3.1.4 維生素 D 治療

維生素在人體生長和發育的過程中起到了至關重要的關鍵作用。作為人和動物體內維持機體正常的生理功能所必需的微量有機物質，維生素D的主要依賴于機體自身合成，而從食物中的獲得的量較少[31]。有研究顯示，維生素D除了能夠起到機體自身鈣磷等微量元素的代謝調節作用，還對促進兒童腦部發育起到了極為重要的影響[32]。維生素D能夠對機體的免疫調節機制[33]起到關鍵作用。國內外多項研究結果顯示，孤獨癥譜系障礙患兒體內的普遍存在維生素D 缺乏[34]。Fernell等[35]研究表明，瑞典的孤獨癥患兒存在著機體維生素D的大量缺乏。Grant 等[36]對美國 6～17 歲孤獨癥的患病率與太陽紫外線照射量的生態研究顯示，暴露于太陽紫外線下照射量越大的兒童，其孤獨癥的患病機率越低。

最近學者通過丙戊酸鈉（VPA）孤獨癥大鼠模型的研究發現，大鼠模型體內存在著維生素D缺乏的現象[37]。母體的維生素D的缺乏所導致的胎兒在發育的過程中影響了其正常發育早期腦的正常發育，出現了免疫異常、神經遞質以及繼發性的遺傳學異常等機制，從而引發孤獨癥譜系障礙的產生。最新研究表明[38]，通過補充維生素D可以對孤獨癥譜系障礙的核心癥狀起到一定的改善作用。

3.1.5 中醫中藥治療

中醫認為孤獨癥譜系障礙的臨床癥狀表現較為復雜，傳統的中醫醫學認為孤獨癥譜系障礙的病位主要位于大腦，并且與患兒的肝腎功能有關系，治療時一般使用天麻、白芍、水牛角、酸棗仁、五味子、甘草等藥物配合現代西醫康復治療手段，對改善癥狀大有好處。此外中藥配合針灸療法，通過針灸如百會、內關、風池等穴位，對患兒腦部血液供應，提高社會認知，改善行為障礙起到了一定的作用。如嚴愉芬[39]等通過中藥加味溫膽湯配合行為矯正治療對25例孤獨癥患兒的行為障礙起到了較好的改善作用。周青蕊等[40]通過頭針治療與綜合教育康復對孤獨癥患兒的療效觀察發現，頭針治療能夠輔助綜合教育康復起到提高治療效果，改善孤獨癥譜系障礙患兒的典型癥狀，改善其社會適應能力等作用。

3.1.6 其他方面的治療

此外，促進大腦功能發育的益智類藥物，抗抑郁藥物，硫酸鎂，葉酸，維生素B6等對改善孤獨癥患兒的認知、行為和學習記憶有著一定的作用。田慧玲[41]對孤獨癥譜系障礙患兒使用吡拉西坦腦蛋白水解物（康腦靈片）治療后發現，其在語言表達方面有所改善。

3.2 高壓氧治療

高壓氧治療（hyperbaric oxygen therapy，HBOT）在孤獨癥患兒的治療，在近幾年也是學者研究的熱點。高壓氧治療是指將患者置于高于1個大氣壓，并且含氧量達到100% 的高壓氧艙中，通過提高血氧分壓、抑制氧化應激等機制進行治療的一種方法。Rossignol等[42]對18例孤獨癥患兒進行高壓氧治療研究發現，通過社會反應量表（SRS）及孤獨癥療效評估表（ATEC）進行癥狀評估，其語言表達能力、社交功能和認知意識能起到了改善的作用，且治療的耐受性好，沒有明顯的副作用。馮雪英等[43]通過常壓高氧對丙戊酸鈉誘導的孤獨癥大鼠模型學習記憶及海馬CA1區NF-KB陽性神經元表達的影響研究結果發現，高壓氧的干預可以有效降低孤獨癥大鼠模型的海馬CA1區NF-KB陽性神經元的表達水平，并且可以改善孤獨癥大鼠的學習記憶能力，提示高壓氧的治療可能對孤獨癥譜系障礙患兒早期的改善起到了重要的作用。2015年，劉仕成等[44]通過高壓氧對孤獨癥大鼠模型行為及外周血IL-1β、IL-6和IL-10水平的影響研究發現，高壓氧的治療可以起到改善孤獨癥大鼠模型的生長發育狀況以及社會行為的重要作用。

3.3 行為治療

此外，還可以通過感知覺訓練、言語鍛煉、社交訓練、教育訓練、海豚接觸等在藥物的作用下，起到了輔助治療的作用。錢樂瓊等[45]通過對孤獨癥譜系障礙兒童的早期干預方法研究發現，行為干預如應用行為分析（applied behavior analysis，ABA）、社會交往干預如地板時光療法（floor time）和人際交往發展干預方案（Relationship Development Intervention，RDI）、感知覺干預如感覺統合訓練（Sensory Integration Therapy，SIT）和聽覺統合訓練（Auditory Integration Training，AIT）、認知干預和綜合干預者六中干預方法，能夠對孤獨癥患兒的典型癥狀起到一定的作用。靳彥琴等[46]通過對120例30個月齡前后的孤獨癥患兒治療效果分析顯示，患兒通過規范的行為治療后康復效果較好。并且患兒的年齡越小，恢復程度越快越快。

通過一系列有效的行為治療，可以起到緩解孤獨癥譜系障礙的核心癥狀，提高患兒的認知、語言表達能力和理解能力，促使孤獨癥譜系障礙患兒能夠盡快融入社會，促進其社交能力和語言等各項機能的改善。與此同時，在行為治療的過程中根據孤獨癥患兒的自身特點進行相關的心理干預是非常必要的。有針對性的心理干預可以對孤獨癥患兒的康復、生活自理能力以及社會適應學習能力在孤獨癥患兒的康復過程中起到了舉足輕重的作用。

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[責任編輯：楊玉潔]